의약품상세정보

얼리다정(아팔루타마이드)

얼리다정(아팔루타마이드)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 얼리다정(아팔루타마이드)
성상 연두색 ~ 회녹색의 장방형 필름 코팅정제
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2020-12-30
품목기준코드 202009334
표준코드 8806469025200, 8806469025217

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

유효성분 : 아팔루타마이드

총량 : 1정(721 밀리그램) 중-  |  성분명 : 아팔루타마이드  |  분량 : 60  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 스테아르산마그네슘,콜로이드성이산화규소,오파드라이Ⅱ85F210036녹색,크로스카멜로오스나트륨,규산화미결정셀룰로오스,미결정셀룰로오스,히프로멜로오스아세테이트숙시네이트

효능효과

호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC) 환자의 치료에 안드로겐 차단요법(ADT)과 병용

용법용량

이 약의 권장량은 1일 1회 240mg (60mg 정제 4정)으로 경구 투여한다. 정제는 물과 함께 모두 삼켜야 한다. 이 약은 식사 여부와 관계없이 투여할 수 있다.

환자가 grade 3이상의 독성 또는 참을 수 없는 부작용을 경험하는 경우, 증상이 grade 1 이하 또는 원래의 상태로 개선될 때까지 투여를 중지한다. 필요한 경우, 동일 용량 또는 감소된 용량 (180mg 또는 120mg)으로 다시 시작한다.

만약 환자가 이 약의 복용을 놓쳤을 경우 가능한 빨리 해당일에 복용하고, 다음날부터는 원래의 일정에 따라 복용한다. 환자가 복용을 놓쳤을 시, 이를 보충하기 위해 약을 추가로 복용해서는 안 된다.

1. 신장애 환자

이 약에 대한 특정 신장애 연구는 수행되지 않았다. 거세저항성 전립선암(CRPC)과 건강한 피험자의 임상연구 데이터를 이용한 인구 약동학 분석에 기초하여 이전에 경증 내지 중등도의 신장애를 가진 피험자 (eGFR이 30~89 mL/min/1.73m2 사이)는 정상 신장 기능을 가진 피험자(eGFR이 90mL/min/1.73m2 이상)와 비교하였을 때 전신 노출에 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 경증 내지 중등도의 신장애가 있는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 또는 말기 신장 질환(eGFR≤ 29 mL/min/1.73m2)을 가진 환자에 대한 자료는 없다.

2. 간장애 환자

특정 간장애 연구는 경증 및 중등도의 간 장애 (각각 Child-Pugh 등급 A 또는 B)을 가진 환자와 정상 간 기능을 가진 건강한 환자에서 아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드의 전신 노출을 비교했다. 아팔루타마이드와 N-데스메틸 아팔루타마이드의 전신 노출은 경증 혹은 중등도의 간 장애 환자와 정상의 간 기능을 가진 환자와 비교하였을 때 비슷하였다. 경증 또는 중등도의 간 장애를 가진 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애를 가진 환자 (Child-Pugh 등급 C)에 대한 자료는 없다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 발작

이 약 투여 중 발작이 발생한 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 두 개의 무작위 연구, ARN-509-003와 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 5명의 환자(0.4%), 위약을 투여한 2명의 환자(0.2%)가 발작을 경험하였다. 이 연구 들에서 발작 이력이 있거나 발작의 예후 인자를 가진 환자는 제외하였다. 145명의 환자가 등록되었던 다른 두 연구에서는 발작이 발생되지 않았다. 발작을 경험한 환자에게 이 약을 다시 투여한 임상경험은 없었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 임신한 여성 또는 가임기 여성

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

3. 약물이상반응

호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응

무작위 배정 임상 연구에서 이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 것으로 보고된 이상반응 중, 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 관절염, 피로, 발진, 고혈압, 안면의 홍조였다. 표 1에서는 56021927PCR3002 (mHSPC)임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.

이상사례는 발현 부위 및 다음과 같은 빈도로 분류하여 열거하였다:

매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.

표1: 56021927PCR3002 (mHSPC)의 약물 이상반응

기관 분류

아팔루타마이드

N=524

위약

N=527

약물이상반응

빈도

모든 등급

%

3-4등급

%

모든 등급

%

3-4등급

%

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로2

매우 자주

19.7

1.5

16.7

1.1

근골격 및 결합 조직

관절통2

매우 자주

17.4

0.4

14.8

0.9

근육 연축

자주

3.1

0

1.9

0

피부 및 피하 조직

발진1

매우 자주

27.9

6.3

8.9

0.8

소양증

매우 자주

10.7

0.2

4.6

0.2

신경계

미각 이상

자주

3.2

0

0.6

0

허혈성 뇌혈관 장애6

자주

1.5

0.6

1.5

0.2

발작

때때로

0.6

0.2

0.4

0

대사 및 영양

고콜레스테롤 혈증

자주

4.6

0.4

0.8

0

고중성지방 혈증

자주

3.4

0.6

1.3

0.4

심장 장애

허혈성 심장병3

자주

4.4

2.3⁴

1.5

0.6⁴

혈관 장애

안면의 홍조

매우 자주

22.7

0

16.3

0

고혈압

매우 자주

17.7

8.4

15.6

9.1

위장관계

설사

자주

9.4

0.2

6.1

0.2

내분비계

갑상선 저하증5

자주

6.5

0

1.1

0

1발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다.

2이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.

3허혈성 심장병 : 협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, 급성 심근 경색, 관상 동맥 폐색, 관상 동맥 협착, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 경화, 심장 스트레스 시험 이상, 트로포닌 증가, 심근 허혈을 포함한다.

⁴3-5등급을 포함한다.

5갑상선 저하증 : 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑상선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.

6허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다.

비전이성 거세 저항성 전립선 암(nmCRPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응

이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 무작위 임상 연구에서 보고된 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 피로, 피부 발진, 체중 감소, 관절염, 낙상이었다. 표 2에서는 ARN-509-003임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.

이상사례는 발현 부위 및 다음과 같이 빈도로 분류하여 열거하였다:

매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다

표2 : ARN-509-003(nmCRPC)의 약물이상반응

기관 분류

아팔루타마이드

N=803

위약

N=398

약물이상반응

빈도

모든 등급 %

3-4등급 %

모든 등급 %

3-4등급 %

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로4

매우 자주

30.4

0.9

21.1

0.3

근골격 및 결합 조직

관절통4

매우 자주

15.9

0

7.5

0

피부 및 피하 조직

피부 발진1

매우 자주

24.7

5.2

6

0.3

소양증4

자주

6.2

0.2

1.5

0

신경계

허혈성 뇌혈관 장애5

자주

4.0

1.6

1.0

0.8

발작

때때로

0.2

0

0

0

대사 및 영양

고콜레스테롤 혈증

자주

6.1

0

1.5

0

고중성지방 혈증

자주

3.5

0.6

0.8

0.3

손상, 중독 및 시술 합병증

낙상4

매우 자주

15.6

1.7

9.0

0.8

골절2

매우 자주

11.7

2.7

6.5

0.8

임상 검사

체중 감소4

매우 자주

16.1

1.1

6.3

0.3

내분비 장애

갑상선 저하증3

자주

8.1

0

2.0

0

1 발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다

2 골절 : 늑골 골절, 요추 골절, 척추압박 골절, 척추 골절, 발 골절, 골반 골절, 상완골 골절, 흉추 골절, 상지 골절, 천골 골절, 손 골절, 치골 골절, 비구 골절, 발목 골절, 압박 골절, 늑연골 골절, 안면골 골절, 하지 골절, 골다공증성 골절, 손목 골절, 박리 골절, 비골 골절, 미골 골절, 골반 골절, 요골 골절, 흉골 골절, 피로 골절, 외상성 골절, 경추 골절, 대퇴골경 골절, 경골 골절을 포함한다.

3 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑산선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.

4 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.

5 허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다. 이상 반응 추가는 이 약 32.9개월, 위약 11.5개월의 중앙 노출 값의 최종 분석 데이터를 기반으로 했다.

⓵ 피부 발진

피부 발진은 이 약의 치료 중 중간값 83일에서 발생하였으며 환자의 78%에서 발진 발생후 중간값 78일 이내에 해소되었다. 발진은 일반적으로 경구 항히스타민제, 국소 코르티코스테로이드제로 관리되었으며 환자의 19%는 전신 코르티코스테로이드제를 투여받았다. 피부 발진이 나타난 환자 중 28%는 약물을 일시적으로 중지하였으며 14%는 용량감소를 하였다. 약물을 일시적 중지한 환자 중 59%는 이 약을 다시 투여하였을 때 발진이 재발하였다. 피부 발진을 경험한 환자의 약 7%는 피부 발진으로 치료를 중단하였다.

⓶ 갑상선 저하증

2개의 무작위배정, 위약 대조군 연구를 병합한 자료에서, 4개월마다 측정한 갑상선 자극 호르몬(TSH) 평가 시 갑상선 저하증은 이 약을 투여한 환자의 8%, 위약을 투여한 환자의 2%에서 보고되었다. Garde 3, 4의 이상사례는 보고되지 않았다. 이 약을 투여한 군에서 갑상선 대체 요법을 이미 받은 환자의 30%에서 갑상선 저하증이 발생하였고 위약 투여군에서는 환자의 3%에서 발생하였다. 갑상선 대체요법을 받지 않은 환자에서는 이약으로 치료받은 환자의 7%와 위약으로 치료받은 환자의 2%에서 갑상선 저하증이 발생되었다. 임상적으로 징후가 있을 때, 갑상선 대체 요법을 시작하거나 투여량을 조절해야 한다

⓷ 임상검사치에 대한 영향

ARN-509-003 시험에서 이 약을 투여한 환자의 6.1%, 위약을 투여한 환자의 1.5%에서 고콜레스테롤혈증이 관찰되었다. 이 약을 투여한 환자의 3.5%, 위약을 투여한 0.8% 환자에서 고중성지방혈증이 관찰되었다.

⓸ 시판 후 데이터

임상 연구 중에 보고되고 위에 열거된 이상 반응 외에, 시판 후 경험 중에 다음과 같은 이상 반응이 보고되었다 (표3). 이러한 반응은 크기가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출에 대한 인과관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다. 표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다.

매우 흔하게 ≥ 1/10 (≥10%)

흔하게 ≥ 1/100, < 1/10 (≥1% 그리고 < 10%)

흔하지 않게 ≥ 1/1000, < 1/100 (≥ 0.1% 그리고 < 1%)

드물게 ≥ 1/10000, < 1/1000 (≥0.01 그리고 < 0.1%)

매우 드물게 < 1/10000, 고립된 보고서 포함 (< 0.01%)

알려지지 않음 사용 가능한 데이터로 추정 불가

표 3: 이 약의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응

기관 분류

이상 반응

자발보고율로부터 추정한 빈도

이 약을사용한 임상 연구에서 추정된 빈도

대사 및 영양 장애

식욕 감소

흔하지 않게

매우 흔하게

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

간질성 폐 질환 a

알려지지 않음

알려지지 않음

피부 및 피하 조직 장애

스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사 용해 a

드물게

알려지지 않음

a 이 이상 반응은 임상 연구에서는 밝혀지지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 추락 및 골절

- 치료 지침에 따라 골절 위험이 있는 환자를 모니터링 및 관리해야 하며 적절한 골 표적 치료제의 사용을 고려한다. 비전이성 거세 저항성 전립선암을 가진 환자에 대한 무작위 연구 ARN-509-003에서 이 약을 투여한 환자의 11.7%, 위약을 투여한 환자의 6.5%에서 골절이 보고되었다. 두 개의 군에서 환자 중 절반은 골절이 발생하기 7일 전에 추락을 경험하였다. 이 약을 투여한 환자의 15.6%, 위약을 투여한 환자의 9.0%가 추락을 보고하였다. 대상 환자의 추락 및 골절 위험을 평가해야 한다. 호르몬 반응성 전이성 전립선암을 가진 환자의 무작위 연구인 56021927PCR3002에서 비병리학적인 골절은 이 약을 투여한 환자의 6%, 위약을 투여한 환자의 5%에서 발생하였다.

2) 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애

- 이 약을 투여한 환자들에게서 사망에 이르는 사건을 포함한 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애의 징후 및 증상을 모니터링한다. 고혈압, 당뇨, 이상 지질 혈증과 같은 위험 요인의 관리를 최적화한다.

무작위 연구 ARN-509-003에서, 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 3%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. 무작위 연구 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 2%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 6명의 환자(0.5%), 위약을 투여한 2명 (0.2%)의 환자가 허혈성 심장병으로 사망하였다.

ARN-509-003 연구에서 이 약과 위약의 노출 중앙값이 각각 32.9개월, 11.5개월이었는데 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 1%에서 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 56021927PCR3002 연구에서 허혈성 뇌혈관 장애는 이 약 투여군 (1.5%) 그리고 위 약 투여군 (1.5%)에서 비슷한 비율의 환자가 발생했다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 2명의 환자 (0.2%)와 위약을 투여한 0명의 환자가 허혈성 뇌혈관 장애로 사망하였다.

5. 상호작용

1) CYP2C8을 억제하는 약물

약물-약물 상호작용 연구에서 젬피브로질 (강력한 CYP2C8 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 21% 감소했고, AUC는 68% 증가하였다. 시뮬레이션에 따르면 젬피브로질은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 32%, 44% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP2C8의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.

2) CYP3A4를 억제하는 약물

약물-약물 상호작용 연구에서 이트라코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 22% 감소했고, AUC는 유사하였다. 시뮬레이션에 따르면 케토코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 38%, 51% 증가시킬 것으로 예상된다. 활성 성분의 경우 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 23%, 28% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP3A4의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.

3) 이 약이 약물의 대사효소에 미치는 영향

사람에게서 이 약은 CYP3A4와 CYP2C19의 강력한 유도제이며 CYP2C9의 약한 유도제이다. CYP3A4, CYP2C19 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물과 함께 이 약을 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. 가능한 경우 이러한 약물을 대체하거나, 계속 복용할 경우 유효성의 상실 여부를 평가한다. 이 약 투여 중 와파린을 함께 투여하는 경우 국제 정상화 비율(INR)을 모니터링한다. UGT의 기질인 약물과 함께 이 약을 사용하는 경우 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. UGT의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우 주의하여야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.

4) 아팔루타마이드가 약물 수용체에 미치는 영향

이 약을 P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우에는 주의를 기울어야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

이 약은 임신한 여성 또는 가임기 여성에게 사용되어서는 안 된다. 이 약의 작용기전상 임신 중 이 약의 사용은 태아에게 손상을 일으킬 수 있다. 임신 중 이 약의 사용에 관한 자료는 없다.

2) 피임

이 약은 태아 발달에 해로울 수 있다. 이 약 투여 중인 환자가 가임 여성과 성관계를 하는 경우 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안은 다른 효과적인 피임법과 함께 콘돔을 사용해야 한다.

3) 모유 수유

아팔루타마이드 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지, 모유를 먹인 유아에게 미치는 영향 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

4) 생식능

동물 연구에 근거하여, 이 약은 생식 잠재력을 가진 남성의 생식력을 손상시킬 수 있다.

7. 소아에 대한 투여

이 약을 소아에게 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

임상시험에서 이 약을 투여 받은 1327명의 전체 피험자 중 19%가 65세 미만이었고 41%가 65세 이상 74세 미만, 40%가 75세 이상이었다. 안전성, 유효성에서 전반적으로 고령자와 성인에서의 차이가 관찰되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

아팔루타마이드의 과량투여에 대한 알려진 특정 해독제는 없다.

치료

이 약을 과량투여 할 경우, 이 약의 사용을 중지하고, 임상 독성이 감소 또는 해결될 때까지 일반적인 보조 요법을 수행한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손에 닿지 않게 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

아팔루타마이드는 경구로 투여되며 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인에 직접 결합하는 선택적 안드로겐 수용체 저해제이다. 아팔루타마이드는 전임상 연구에서 안드로겐 수용체의 핵 전위를 저해 및 DNA결합을 억제하고, 안드로겐 수용체 매개 전사를 방해 및 안드로겐 수용체 작용제 활성을 결여시킨다. 전립선 암 마우스 모델에서, 아팔루타마이드의 투여는 종양세포 증식을 감소시키고 세포사멸을 증가시켜 항종양 활성을 유도한다. 주요 대사 산물인 N-데스메틸아팔루타마이드는 in vitro조건에서 아팔루타마이드의 1/3의 활성을 나타냈다.

(2) 약력학적 효과

QT/QTc 간격과 심전도에 미치는 영향

45명의 거세저항성 전립선암 환자에서 공개라벨, 비대조, 다기관, 단일군의 QT 전담 연구에서 아팔루타마이드 240 mg을 1일 1회 투여 시 QTc 간격에 미치는 영향을 평가하였다. 기저치에서 최대 평균 QTcF 변화는 12.4ms (양측 90% 상위 CI: 16.0 ms)였다. 노출-QT분석 시, 아팔루타마이드 및 활성 대사 산물은 QTcF를 농도 의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다.

2) 약동학적 특성

이 약을 1일 1회 반복 투여 후, 아팔루타마이드의 노출(Cmax 및 AUC)은 30~480mg의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가하였다. 240mg을 1일 1회 투여 시, 4주 후에 아팔루타마이드는 항정 상태에 도달하였고, 평균 축적 비율은 단일 용량 대비 약 5배였다. 항정 상태에서, 아팔루타마이드의 평균 Cmax 및 AUC 값(CV %)은 각각 6 ㎍/mL (28 %) 및 100 ㎍.h/mL (32 %)였다. 아팔루타마이드 혈장 농도의 일일 변동폭은 최고-최저비가 평균 1.63으로 낮았다. 반복 투여 시, 아팔루타마이드 자체 대사의 유도로 인한 것으로 예상되는 겉보기 청소율(CL/F)의 증가가 관찰되었다.

항정 상태에서 주요 활성 대사 산물인 N-데스메틸아팔루타마이드의 평균 Cmax 와 AUC 값(CV%) 은 각각 5.9 ㎍/mL (18 %) 및 124 ㎍.h/mL(19%) 이었다. 항정 상태에서 N-데스메틸아팔루타마이드 최고-최저비는 1.27으로 평탄한 농도-시간 프로파일을 특징으로 한다. 반복 용량 투여 후 N- 데스메틸아팔루타마이드에 대한 대사 산물/모체 약물의 평균 AUC 비율(CV %)은 약 1.3 (21 %)이었다. 전신 노출, 상대 효능 및 약동학적 특성에 기초하여, N-데스메틸아팔루타마이드는 아팔루타마이드의 임상 활성에 기여했을 가능성이 있다.

(1) 흡수

이 약의 경구 투여 후, 이 약의 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)의 중앙값은 2시간이었다 (범위 1-5시간). 평균 절대 경구 생체 이용률은 약 100%이며, 이는 경구 투여 후 아팔루타마이드가 완전히 흡수됨을 나타낸다.

공복 상태 및 고지방 식사를 한 건강한 피험자에게 아팔루타마이드 투여는 Cmax 및 AUC의 임상적으로 유의한 변화를 나타내진 않았다. 음식과 함께 복용 시 tmax에 도달하는 평균 시간은 약 2시간 지연되었다.

(2) 분포

아팔루타마이드의 항정 상태에서의 평균 겉보기 분포 용적은 약 276L이다. 아팔루타마이드의 분포 용적은 총 체수분의 용적보다 크며, 이는 광범위한 혈관밖 분포를 나타낸다.

아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드는 각각 혈장 단백질에 96% 및 95%로 결합되며, 농도 의존성없이 주로 혈청 알부민에 결합한다.

(3) 대사

14C로 표지된 아팔루타마이드 240mg의 단회 경구 투여 시, 아팔루타마이드, 활성 대사 산물인 N-데스메틸 아팔루타마이드 및 비활성 카르복실산 대사산물이 혈장 단백질 내 14C-방사능의 대부분을 차지하였고 각각 전체 14C-AUC의 45%, 44%, 3%를 차지하였다.

대사는 아팔루타마이드의 주된 배설 경로이다. 주로 CYP2C8와 CYP3A4에 의해 대사되어 N-데스메틸아팔루타마이드를 형성한다. 아팔루타마이드 및 N-데스메틸아팔루타마이드는 카르복실에스터라제에 의해 추가로 대사되어 비활성 카르복실산 대사 산물을 형성한다. CYP2C9 및 CYP3A4에 의한 아팔루타마이드의 대사는 각각 단회 투여 시 58%, 13%이나, 항정 상태에서는 40%, 37%로 변화한다.

(4) 배설

아팔루타마이드는 소변을 통해 주로 대사 산물의 형태로 배설된다. 방사성 표지된 이 약을 단일 경구 투여 시, 투여 후 70일째까지 방사능의 89%가 회수되었다. 그 중 65%는 소변에서 회수되고(투여량의 1.2%는 불변 상태의 아팔루타마이드, 2.7%는 N-데스메틸아팔루타마이드), 24%는 대변에서 회수된다. (투여량의 1.5%는 불변 상태의 아팔루타마이드, 2%는 N-데스메틸아팔루타마이드).

단회 경구 투여받은 환자에서 투여 후 아팔루타마이드의 청소율(CL/F)은 1.3 L/h이고, 항정 상태에서는 2.0 L/h로 증가한다. 대상자에서 아팔루타마이드의 평균 유효 반감기는 항정 상태에서 약 3일이다.

3) 임상시험

이 약의 유효성은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자 대상으로 한 1개의 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 임상 3상 연구(56021927PCR3002)를 통해 입증되었다.

■ 56021927PCR3002연구: 호르몬 반응성 전이성 전립선암

무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다국가 다기관 56021927PCR3002연구에서 총 1052명의 환자들이 이 약 240mg을 1일 1회 경구 투여하는 이 약 투여군 (N=525)과 위약을 1일 1회 투여하는 대조군 (N=527)에 1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 56021927PCR3002연구의 모든 환자는 GnRH 유사체 치료를 받거나 이전에 양측 고환 절제술을 받았다. 대상자들을 진단시 Gleason 점수, 도세탁셀 치료 여부 및 전세계 지역에 따라 계층화 하였다. 암의 용적이 크거나 작은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 대상자들이 모두 이 연구에 참여하였다.

대상자들의 인구학적 특성 및 기저 질환 특성은 이 약 투여군 간 유사하였다. 연령의 중앙값은 68세 (범위 43~94세)이었고 대상자의 23%는 75세 이상이었다. 인종 분포는 코카시안 68%, 아시안 22% 및 흑인 2%였다. 대상자의 63%가 암의 용적이 큰 상태였고(hi-volume disease) 27%는 암의 용적이 작은 상태였다(low-volume disease). 대상자의 16%는 이 전에 수술 혹은 전립선 방사선 요법을 하였거나 둘 다 하였다. 대상자의 대부분은 Gleason점수가 7이상(92%)이었다. 68%의 대상자는 비전이 단계에서 1세대 항안드로겐요법의 치료 경험이 있었다. 위약 투여군 중 1명을 제외하고는 임상시험 시작 단계에서 ECOG 활동도 점수가 0또는 1이었다. 연구 치료를 중단한 대상자 (위약 투여군 271명, 이약 투여군 170명) 중, 중단의 가장 흔한 사유는 질병의 진행이었다. 이 약 투여군(54%)에 비해 위약 투여군(73%) 에서 더 많은 비율로 후속 항암치료를 받았다.

연구의 주요한 유효성 결과지표는 전체생존기간(OS, Overall Survival) 및 방사선상 무진행 생존기간(rPFS, radiographic progression-free survival)이었다. 이 연구의 유효성 결과는 아래 표4, 그림 1, 그림 2에 요약되어 있다.

표 4: 유효성 결과 요약 – Intent-to-treat 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (56021927PCR3002)

평가지표

이 약

N=525

위약

N=527

전체생존기간

 

 

사망 (%)

83 (16%)

117 (22%)

중앙값, 개월 (95% CI)

NE (NE, NE)

NE (NE, NE)

위험비 (95% CI)a

0.671 (0.507, 0.890)

 

p-valueb

0.0053

 

방사선상 무진행 생존기간

 

 

질병 진행 또는 사망 (%)

134 (26%)

231 (44%)

중앙값, 개월 (95% CI)

NE (NE, NE)

22.08 (18.46, 32.92)

위험비 (95% CI)a

0.484 (0.391, 0.600)

 

p-valueb

<.0001

 

a 위험 비는 계층화된 비례위험모형에서 도출된다. 위험비 <1 은 적극적인 치료를 선호한다.

b p-value는 진단 시의 Gleason 점수로 층화된 로그 순위법에서 도출된다. (≤7 vs. >7), 지역 (NA/EU vs 기타 국가) 및 이전의 도세탁셀 사용 (유vs 무)

NE=해당하지 않음

위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 OS및 rPFS가 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 암 용적의 대/소, 이전의 도세탁셀 사용의 유/무, 나이 (65세 미만, 65세 이상 또는 75세 이상), PSA 기저치가 평균 이상 (예/아니오) 그리고 뼈 병변의 수 (10개 이하 혹은 초과)등 대상자 하위 그룹 들에서 일관된 개선이 관찰되었다.

그림 1: OS에 대한 카플란-마이어 곡선; Intent-to-treat 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (56021927PCR3002)

  그림입니다.원본 그림의 이름: image1.png원본 그림의 크기: 가로 558pixel, 세로 481pixel프로그램 이름 : Microsoft Office

그림 2: rPFS에 대한 카플란-마이어 곡선; Intent-to-treat 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (56021927PCR3002)

그림입니다.

원본 그림의 이름: image2.png

원본 그림의 크기: 가로 558pixel, 세로 481pixel

프로그램 이름 : Microsoft Office

이 약 투여는 통계적으로 세포 독성 화학요법의 개시를 상당히 지연시켰으며 (HR = 0.391, CI = 0.274, 0.558; p < 0.0001), 위약 투여군 대비 이 약 투여군에서 위험이 61% 감소되었다.

FACT-P에 의해 측정된 기능적 결과는 이 약 투여군과 위약 투여군의 차이가 없었다. 이 약 투여군에서 기준선으로부터 유의한 FACT-P의 총 점수 변화는 없었으며 (25사이클, LS 평균 0.50) 위약과 비교하여 차이가 없었다. (p=0.24).

4) 비임상시험 정보

(1) 발암성 및 돌연변이 유발성

아팔루타마이드는 일일 최대 30mg/kg용량 (AUC0-24hr 120 µg∙hr/mL)으로 투여했을 때 수컷 형질전환 (Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 한 6개월 간의 연구에서 발암성은 없었고 여기서 관찰된 노출량은 임상 권장용량인 240 mg/kg에서의 임상 노출량 (AUC)의 1.2배였다. 수컷 랫드를 대상으로 한 24개월 발암성 연구 결과는 아직 나오지 않았다. 아팔루타마이드는 박테리아 복귀 돌연변이 (Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았고, 체외 염색체 이상검사, 랫드에서 체내 소핵 시험 또는 comet assay에서 유전 독성이 없었다.

(2) 생식 독성학

아팔루타마이드의 약리 활성과 일관성 있었던 반복투여 독성시험 결과에 따르면, 아팔루타마이드를 투여로 인해 남성 생식능력의 장애가 나타날 수 있다. 수컷 랫드 (최대 26주)와 개 (최대 39주)의 반복투여 독성시험에서, 일일 25mg/kg 이상 투여 받은 랫드 (AUC 기준 인체 노출의 1.4배) 그리고 일일 2.5mg/kg 이상 투여 받은 개(AUC 기준 인체 노출의 0.9배)에서 위축, 무정액증/정액 저하증, 생식기계의 퇴행 및/또는 과다형성 또는 비대가 관찰되었다.

수컷 랫드를 대상으로 한 생식 연구에서는 정자 농도와 운동성, 교합 및 출산율 (투여되지 않은 암컷과 짝을 이루는 경우)의 감소와 함께 2차 성선 및 외피의 중량 감소가 일일 25mg/kg (AUC 기준 인체 노출과 동일) 이상으로 4주간 투여했을 때 관찰되었다. 수컷 랫드에 대한 영향은 마지막 아팔루타마이드 투여 후 8주 후에 되돌릴 수 있었다.

랫드를 대상으로 한 발달 독성 연구에서, 아팔루타마이드는 태아 생존 및 임신에 영향을 미쳤다. 아팔루타마이드는 태아에서의 골격 변이, 항문-생식기 간 거리 감소, 뇌하수체 형태이상(더 둥근 형태)이 관찰되었다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 기밀용기, 실온(1 ~ 30 ℃) 보관
사용기간 제조일로부터 24개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2020-12-30 - 2026-12-28]
RMP대상
RMP대상
포장정보 120정 (24정 * 5PTP/박스)
보험약가

변경이력

변경이력 - 순번, 변경일자, 변경항목
순번 변경일자 변경항목
순번1 변경일자2021-09-16 변경항목사용상의 주의사항
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