1) 발작

이 약 투여 중 발작이 발생한 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 두 개의 무작위 연구, ARN-509-003와 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 5명의 환자(0.4%), 위약을 투여한 2명의 환자(0.2%)가 발작을 경험하였다. 이 연구 들에서 발작 이력이 있거나 발작의 예후 인자를 가진 환자는 제외하였다. 145명의 환자가 등록되었던 다른 두 연구에서는 발작이 발생되지 않았다. 발작을 경험한 환자에게 이 약을 다시 투여한 임상경험은 없었다.

1) 임신한 여성 또는 가임기 여성

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응

무작위 배정 임상 연구에서 이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 것으로 보고된 이상반응 중, 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 관절염, 피로, 발진, 고혈압, 안면의 홍조였다. 표 1에서는 56021927PCR3002 (mHSPC)임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.

이상사례는 발현 부위 및 다음과 같은 빈도로 분류하여 열거하였다:

매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.

표1: 56021927PCR3002 (mHSPC)의 약물 이상반응

¹ 발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다.

² 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.

³ 허혈성 심장병 : 협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, 급성 심근 경색, 관상 동맥 폐색, 관상 동맥 협착, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 경화, 심장 스트레스 시험 이상, 트로포닌 증가, 심근 허혈을 포함한다.

⁴ 3-5등급을 포함한다.

⁵ 갑상선 저하증 : 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑상선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.

⁶ 허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다.

치료기간 중앙값 39개월인 최종 연구 분석에서 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다.

비전이성 거세 저항성 전립선 암(nmCRPC)의 치료 임상연구에서의 약물 이상반응

이 약으로 투여한 군에서 더 흔하게 (2% 이상) 발생한 무작위 임상 연구에서 보고된 가장 흔한 부작용은(15% 이상) 피로, 피부 발진, 체중 감소, 관절염, 낙상이었다. 표 2에서는 ARN-509-003임상 연구에서 위약과 비교했을 때 이 약을 투여한 군에서 빈도에서 2% 이상 절대적으로 증가하였거나 특별 관심 사례인 약물이상반응을 나타낸다.

이상사례는 발현 부위 및 다음과 같이 빈도로 분류하여 열거하였다:

매우 자주 (10% 이상); 자주 (1% ~ 10% 미만); 때때로 (0.1% ~ 1% 미만); 드물게(0.01% ~ 0.1 % 미만). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상사례가 제시된다.

표2 : ARN-509-003(nmCRPC)의 약물이상반응

¹ 발진 : 발진, 반상 구진 발진, 전신 발진, 두드러기, 소양성 발진, 반상 발진, 결막염, 다형성 홍반, 구진 발진, 피부 탈락, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구내염, 약물 발진, 입 궤양 형성, 농포성 발진, 수포, 구진, 유사 천포창, 피부 미란, 피부염, 그리고 소수포성 발진을 포함한다

² 골절 : 늑골 골절, 요추 골절, 척추압박 골절, 척추 골절, 발 골절, 골반 골절, 상완골 골절, 흉추 골절, 상지 골절, 천골 골절, 손 골절, 치골 골절, 비구 골절, 발목 골절, 압박 골절, 늑연골 골절, 안면골 골절, 하지 골절, 골다공증성 골절, 손목 골절, 박리 골절, 비골 골절, 미골 골절, 골반 골절, 요골 골절, 흉골 골절, 피로 골절, 외상성 골절, 경추 골절, 대퇴골경 골절, 경골 골절을 포함한다.

³ 갑상선 저하증, 갑상선 자극 호르몬 증가, 티록신 감소, 자가 면역성 갑산선염, 유리 티록신 감소, 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.

⁴ 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 가장 심각한 이상사례는 3등급이다.

⁵ 허혈성 뇌혈관 장애 : 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 뇌혈관 장애, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 경화, 경동맥 협착, 반신 불완전 마비, 열공성 경색, 열공성 뇌졸중, 혈전성 뇌경색, 혈관성 뇌 병증, 소뇌 경색, 뇌 경색, 그리고 뇌허혈을 포함한다. 이상 반응 추가는 이 약 32.9개월, 위약 11.5개월의 중앙 노출 값의 최종 분석 데이터를 기반으로 했다.

⓵ 피부 발진

피부 발진은 이 약의 치료 중 중간값 83일에서 발생하였으며 환자의 78%에서 발진 발생후 중간값 78일 이내에 해소되었다. 발진은 일반적으로 경구 항히스타민제, 국소 코르티코스테로이드제로 관리되었으며 환자의 19%는 전신 코르티코스테로이드제를 투여받았다. 피부 발진이 나타난 환자 중 28%는 약물을 일시적으로 중지하였으며 14%는 용량감소를 하였다. 약물을 일시적 중지한 환자 중 59%는 이 약을 다시 투여하였을 때 발진이 재발하였다. 피부 발진을 경험한 환자의 약 7%는 피부 발진으로 치료를 중단하였다.

⓶ 갑상선 저하증

2개의 무작위배정, 위약 대조군 연구를 병합한 자료에서, 4개월마다 측정한 갑상선 자극 호르몬(TSH) 평가 시 갑상선 저하증은 이 약을 투여한 환자의 8%, 위약을 투여한 환자의 2%에서 보고되었다. Grade 3, 4의 이상사례는 보고되지 않았다. 이 약을 투여한 군에서 갑상선 대체 요법을 이미 받은 환자의 30%에서 갑상선 저하증이 발생하였고 위약 투여군에서는 환자의 3%에서 발생하였다. 갑상선 대체요법을 받지 않은 환자에서는 이약으로 치료받은 환자의 7%와 위약으로 치료받은 환자의 2%에서 갑상선 저하증이 발생되었다. 임상적으로 징후가 있을 때, 갑상선 대체 요법을 시작하거나 투여량을 조절해야 한다.

⓷ 시판 후 데이터

임상 연구 중에 보고되고 위에 열거된 이상 반응 외에, 시판 후 경험 중에 다음과 같은 이상 반응이 보고되었다 (표3). 이러한 반응은 크기가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출에 대한 인과관계를 확립하는 것이 가능하지는 않다. 표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다.

매우 흔하게 ≥ 1/10 (≥10%)

흔하게 ≥ 1/100, < 1/10 (≥1% 그리고 < 10%)

흔하지 않게 ≥ 1/1000, < 1/100 (≥ 0.1% 그리고 < 1%)

드물게 ≥ 1/10000, < 1/1000 (≥0.01 그리고 < 0.1%)

매우 드물게 < 1/10000, 고립된 보고서 포함 (< 0.01%)

알려지지 않음 사용 가능한 데이터로 추정 불가

^a 이 이상 반응은 임상 연구에서는 확인되지 않았고 빈도 또한 알려지지 않았다. 빈도는 “3의 법칙(Rule of 3)”에 의해 계산되었다. (3/X; X=4,483, 임상시험의 총 표본 크기)

^b 일반적 주의 항목 참조

^c 시판 후 자발보고율은 치료 인년(person-years)으로 추정한 노출을 기반으로 하였다.

^d 임상시험 56021927PCR3002 및 ARN-509-003의 통합 분석군에서 보고된 빈도

1) 추락 및 골절

- 치료 지침에 따라 골절 위험이 있는 환자를 모니터링 및 관리해야 하며 적절한 골 표적 치료제의 사용을 고려한다. 비전이성 거세 저항성 전립선암을 가진 환자에 대한 무작위 연구 ARN-509-003에서 이 약을 투여한 환자의 11.7%, 위약을 투여한 환자의 6.5%에서 골절이 보고되었다. 두 개의 군에서 환자 중 절반은 골절이 발생하기 7일 전에 추락을 경험하였다. 이 약을 투여한 환자의 15.6%, 위약을 투여한 환자의 9.0%가 추락을 보고하였다. 대상 환자의 추락 및 골절 위험을 평가해야 한다. 호르몬 반응성 전이성 전립선암을 가진 환자의 무작위 연구인 56021927PCR3002에서 비병리학적인 골절은 이 약을 투여한 환자의 6%, 위약을 투여한 환자의 5%에서 발생하였다.

2) 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애

- 이 약을 투여한 환자들에게서 사망에 이르는 사건을 포함한 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 허혈성 심장병과 허혈성 뇌혈관 장애의 징후 및 증상을 모니터링한다. 고혈압, 당뇨, 이상 지질 혈증과 같은 위험 요인의 관리를 최적화한다.

무작위 연구 ARN-509-003에서, 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 3%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. 무작위 연구 56021927PCR3002에서 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 2%에서 허혈성 심장병이 발생하였다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 6명의 환자(0.5%), 위약을 투여한 2명 (0.2%)의 환자가 허혈성 심장병으로 사망하였다.

ARN-509-003 연구에서 이 약과 위약의 노출 중앙값이 각각 32.9개월, 11.5개월이었는데 이 약을 투여한 환자의 4% 그리고 위약을 투여한 환자의 1%에서 허혈성 뇌혈관 장애가 발생하였다. 56021927PCR3002 연구에서 허혈성 뇌혈관 장애는 이 약 투여군 (1.5%) 그리고 위 약 투여군 (1.5%)에서 비슷한 비율의 환자가 발생했다. ARN-509-003과 56021927PCR3002 연구에서, 이 약을 투여한 2명의 환자 (0.2%)와 위약을 투여한 0명의 환자가 허혈성 뇌혈관 장애로 사망하였다.

3) 중증 피부 이상 반응

이 약을 포함한 안드로겐 수용체 억제제에서 생명을 위협하거나 사망에 이르게 할 수 있는 중증 피부 이상 반응(호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응[DRESS], 스티븐스-존슨 증후군/독성 표피 괴사 용해[SJS/TEN]를 포함)이 시판 후 사례로 보고되었다. 중증 피부 이상 반응은 임상시험 ARN-509-003 및56021927PCR3002에서 보고되지 않았다. 중증 피부 이상 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 환자는 즉시 이 약을 중단한다.

4) 간질성 폐 질환

이 약을 치료받은 환자에서 치명적인 경우를 포함한 시판 후 간질성 폐 질환 사례가 관찰되었다. 폐증상의 급성 발병 및/또는 설명할 수 없는 악화의 경우, 이러한 증상에 대한 추가 조사가 이루어질 때까지 이 약을 보류해야 한다. 간질성 폐 질환으로 진단되면 이 약의 투여를 중단하고, 필요한 경우 적절한 치료를 한다. (3. 약물이상반응 - 시판 후 데이터 참조).

1) CYP2C8을 억제하는 약물

약물-약물 상호작용 연구에서 젬피브로질 (강력한 CYP2C8 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 21% 감소했고, AUC는 68% 증가하였다. 시뮬레이션에 따르면 젬피브로질은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 32%, 44% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP2C8의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.

2) CYP3A4를 억제하는 약물

약물-약물 상호작용 연구에서 이트라코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)과 이 약 240mg을 같이 단 회 투여한 경우 아팔루타미드의 Cmax는 22% 감소했고, AUC는 유사하였다. 시뮬레이션에 따르면 케토코나졸 (강력한 CYP3A4 억제제)은 아팔루타마이드의 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 38%, 51% 증가시킬 것으로 예상된다. 활성 성분의 경우 정상 상태 Cmax와 AUC를 각각 23%, 28% 증가시킬 것으로 예상된다. 초기 용량 조절은 필요하지 않으나 내약성에 기반하여 이 약의 용량을 줄이는 것을 고려한다. CYP3A4의 경도 또는 중등도 억제제는 이 약의 전신 노출에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.

3) 이 약이 약물의 대사효소에 미치는 영향

사람에게서 이 약은 CYP3A4와 CYP2C19의 강력한 유도제이며 CYP2C9의 약한 유도제이다. CYP3A4, CYP2C19 또는 CYP2C9에 의해 주로 대사되는 약물과 함께 이 약을 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. 가능한 경우 이러한 약물을 대체하거나, 계속 복용할 경우 유효성의 상실 여부를 평가한다. 이 약 투여 중 와파린을 함께 투여하는 경우 국제 정상화 비율(INR)을 모니터링한다. UGT의 기질인 약물과 함께 이 약을 사용하는 경우 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. UGT의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우 주의하여야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.

4) 아팔루타마이드가 약물 수용체에 미치는 영향

이 약을 P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 함께 사용하면 이러한 약물에 대한 노출이 낮아질 수 있다. P-gp, BCRP, OATP1B1의 기질인 약물과 이 약을 함께 투여해야 하는 경우에는 주의를 기울어야 하며 유효성의 상실 여부를 평가한다.

1) 임신

이 약은 임신한 여성 또는 가임기 여성에게 사용되어서는 안 된다. 이 약의 작용기전상 임신 중 이 약의 사용은 태아에게 손상을 일으킬 수 있다. 임신 중 이 약의 사용에 관한 자료는 없다.

2) 피임

이 약은 태아 발달에 해로울 수 있다. 이 약 투여 중인 환자가 가임 여성과 성관계를 하는 경우 치료 기간 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안은 다른 효과적인 피임법과 함께 콘돔을 사용해야 한다.

3) 모유 수유

아팔루타마이드 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지, 모유를 먹인 유아에게 미치는 영향 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

4) 생식능

동물 연구에 근거하여, 이 약은 생식 잠재력을 가진 남성의 생식력을 손상시킬 수 있다.

이 약을 소아에게 투여하지 않는다.

임상시험에서 이 약을 투여 받은 1327명의 전체 시험대상자 중 19%가 65세 미만이었고 41%가 65세 이상 74세 미만, 40%가 75세 이상이었다. 안전성, 유효성에서 전반적으로 고령자와 성인에서의 차이가 관찰되지 않았다.

아팔루타마이드의 과량투여에 대한 알려진 특정 해독제는 없다.

치료

이 약을 과량투여 할 경우, 이 약의 사용을 중지하고, 임상 독성이 감소 또는 해결될 때까지 일반적인 보조 요법을 수행한다.

1) 어린이의 손에 닿지 않게 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

(1) 작용기전

아팔루타마이드는 경구로 투여되며 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인에 직접 결합하는 선택적 안드로겐 수용체 저해제이다. 아팔루타마이드는 전임상 연구에서 안드로겐 수용체의 핵 전위를 저해 및 DNA결합을 억제하고, 안드로겐 수용체 매개 전사를 방해 및 안드로겐 수용체 작용제 활성을 결여시킨다. 전립선 암 마우스 모델에서, 아팔루타마이드의 투여는 종양세포 증식을 감소시키고 세포사멸을 증가시켜 항종양 활성을 유도한다. 주요 대사 산물인 N-데스메틸아팔루타마이드는 in vitro조건에서 아팔루타마이드의 1/3의 활성을 나타냈다.

(2) 약력학적 효과

QT/QTc 간격과 심전도에 미치는 영향

45명의 거세저항성 전립선암 환자에서 공개라벨, 비대조, 다기관, 단일군의 QT 전담 연구에서 아팔루타마이드 240 mg을 1일 1회 투여 시 QTc 간격에 미치는 영향을 평가하였다. 기저치에서 최대 평균 QTcF 변화는 12.4ms (양측 90% 상위 CI: 16.0 ms)였다. 노출-QT분석 시, 아팔루타마이드 및 활성 대사 산물은 QTcF를 농도 의존적으로 증가시키는 것으로 나타났다.

이 약을 1일 1회 반복 투여 후, 아팔루타마이드의 노출(Cmax 및 AUC)은 30~480mg의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가하였다. 240mg을 1일 1회 투여 시, 4주 후에 아팔루타마이드는 항정 상태에 도달하였고, 평균 축적 비율은 단일 용량 대비 약 5배였다. 항정 상태에서, 아팔루타마이드의 평균 Cmax 및 AUC 값(CV %)은 각각 6 ㎍/mL (28 %) 및 100 ㎍.h/mL (32 %)였다. 아팔루타마이드 혈장 농도의 일일 변동폭은 최고-최저비가 평균 1.63으로 낮았다. 반복 투여 시, 아팔루타마이드 자체 대사의 유도로 인한 것으로 예상되는 겉보기 청소율(CL/F)의 증가가 관찰되었다.

항정 상태에서 주요 활성 대사 산물인 N-데스메틸아팔루타마이드의 평균 Cmax 와 AUC 값(CV%) 은 각각 5.9 ㎍/mL (18 %) 및 124 ㎍.h/mL(19%) 이었다. 항정 상태에서 N-데스메틸아팔루타마이드 최고-최저비는 1.27으로 평탄한 농도-시간 프로파일을 특징으로 한다. 반복 용량 투여 후 N- 데스메틸아팔루타마이드에 대한 대사 산물/모체 약물의 평균 AUC 비율(CV %)은 약 1.3 (21 %)이었다. 전신 노출, 상대 효능 및 약동학적 특성에 기초하여, N-데스메틸아팔루타마이드는 아팔루타마이드의 임상 활성에 기여했을 가능성이 있다.

(1) 흡수

이 약의 경구 투여 후, 이 약의 최고 혈중 농도 도달 시간(t_max)의 중앙값은 2시간이었다 (범위 1-5시간). 평균 절대 경구 생체 이용률은 약 100%이며, 이는 경구 투여 후 아팔루타마이드가 완전히 흡수됨을 나타낸다.

공복 상태 및 고지방 식사를 한 건강한 시험대상자에게 아팔루타마이드 투여는 Cmax 및 AUC의 임상적으로 유의한 변화를 나타내진 않았다. 음식과 함께 복용 시 t_max에 도달하는 평균 시간은 약 2시간 지연되었다.

(2) 분포

아팔루타마이드의 항정 상태에서의 평균 겉보기 분포 용적은 약 276L이다. 아팔루타마이드의 분포 용적은 총 체수분의 용적보다 크며, 이는 광범위한 혈관밖 분포를 나타낸다.

아팔루타마이드 및 N-데스메틸 아팔루타마이드는 각각 혈장 단백질에 96% 및 95%로 결합되며, 농도 의존성없이 주로 혈청 알부민에 결합한다.

(3) 대사

¹⁴C로 표지된 아팔루타마이드 240mg의 단회 경구 투여 시, 아팔루타마이드, 활성 대사 산물인 N-데스메틸 아팔루타마이드 및 비활성 카르복실산 대사산물이 혈장 단백질 내 ¹⁴C-방사능의 대부분을 차지하였고 각각 전체 ¹⁴C-AUC의 45%, 44%, 3%를 차지하였다.

대사는 아팔루타마이드의 주된 배설 경로이다. 주로 CYP2C8와 CYP3A4에 의해 대사되어 N-데스메틸아팔루타마이드를 형성한다. 아팔루타마이드 및 N-데스메틸아팔루타마이드는 카르복실에스터라제에 의해 추가로 대사되어 비활성 카르복실산 대사 산물을 형성한다. CYP2C9 및 CYP3A4에 의한 아팔루타마이드의 대사는 각각 단회 투여 시 58%, 13%이나, 항정 상태에서는 40%, 37%로 변화한다.

(4) 배설

아팔루타마이드는 소변을 통해 주로 대사 산물의 형태로 배설된다. 방사성 표지된 이 약을 단일 경구 투여 시, 투여 후 70일째까지 방사능의 89%가 회수되었다. 그 중 65%는 소변에서 회수되고(투여량의 1.2%는 불변 상태의 아팔루타마이드, 2.7%는 N-데스메틸아팔루타마이드), 24%는 대변에서 회수된다. (투여량의 1.5%는 불변 상태의 아팔루타마이드, 2%는 N-데스메틸아팔루타마이드).

단회 경구 투여받은 환자에서 투여 후 아팔루타마이드의 청소율(CL/F)은 1.3 L/h이고, 항정 상태에서는 2.0 L/h로 증가한다. 대상자에서 아팔루타마이드의 평균 유효 반감기는 항정 상태에서 약 3일이다.

이 약의 유효성은 다음 두 건의 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 3상 임상시험을 통해 입증되었다.

■ 56021927PCR3002연구: 호르몬 반응성 전이성 전립선암

무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다국가 다기관 56021927PCR3002연구에서 총 1052명의 환자들이 이 약 240mg을 1일 1회 경구 투여하는 이 약 투여군 (N=525)과 위약을 1일 1회 투여하는 대조군 (N=527)에 1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 56021927PCR3002연구의 모든 환자는 GnRH 유사체 치료를 받거나 이전에 양측 고환 절제술을 받았다. 대상자들을 진단시 Gleason 점수, 도세탁셀 치료 여부 및 전세계 지역에 따라 계층화 하였다. 암의 용적이 크거나 작은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 대상자들이 모두 이 연구에 참여하였다.

대상자들의 인구학적 특성 및 기저 질환 특성은 이 약 투여군 간 유사하였다. 연령의 중앙값은 68세 (범위 43~94세)이었고 대상자의 23%는 75세 이상이었다. 인종 분포는 코카시안 68%, 아시안 22% 및 흑인 2%였다. 대상자의 63%가 암의 용적이 큰 상태였고(high-volume disease) 37%는 암의 용적이 작은 상태였다(low-volume disease). 대상자의 16%는 이 전에 수술 혹은 전립선 방사선 요법을 하였거나 둘 다 하였다. 대상자의 대부분은 Gleason점수가 7이상(92%)이었다. 68%의 대상자는 비전이 단계에서 1세대 항안드로겐요법의 치료 경험이 있었다. 위약 투여군 중 1명을 제외하고는 임상시험 시작 단계에서 ECOG 활동도 점수가 0또는 1이었다. 연구 치료를 중단한 대상자 (위약 투여군 271명, 이약 투여군 170명) 중, 중단의 가장 흔한 사유는 질병의 진행이었다. 이 약 투여군(54%)에 비해 위약 투여군(73%) 에서 더 많은 비율로 후속 항암치료를 받았다.

연구의 주요한 유효성 결과지표는 전체생존기간(OS, Overall Survival) 및 방사선상 무진행 생존기간(rPFS, radiographic progression-free survival)이었다. 405건의 사망이 관찰된, 중앙값 44개월의 추적 관찰이 이루어진 최종 연구 분석 시점에 최신의 전체생존기간(OS) 분석이 수행되었다. 이 업데이트된 분석의 결과는 사전에 계획된 중간 분석 결과와 일관되었다. 이 연구의 유효성 결과는 아래 표4, 그림 1, 그림 2에 요약되어 있다.

1차 분석에서 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 OS및 rPFS가 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 업데이트된 OS 분석 시 위약에서 이 약으로의 교차 투여를 보정하기 위해 IPCW 로그 순위 테스트를 사용한, 사전에 계획된 민감도 분석이 수행되었다. 위약군 시험대상자의 39%가 이 약을 투여받기 위해 교차되어 중앙값 15개월의 아팔루타마이드 치료를 받았음에도 불구하고 OS 개선이 입증되었다.

rPFS의 일관된 개선이 다음 하위 그룹에서 관찰되었다: 암 용적(대/소), 국소 질환에 대한 이전 치료 여부(유/무), 이전의 도세탁셀 사용 여부(유/무), 진단 시 Gleason 점수 (≤7 vs. >7).

OS의 일관된 개선이 다음 하위 그룹에서 관찰되었다: 암 용적(대/소), 국소 질환에 대한 이전 치료 여부(유/무), 진단 시 Gleason 점수 (≤7 vs. >7).

그림 1: 업데이트된 OS에 대한 카플란-마이어 곡선; Intent-to-treat 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (56021927PCR3002)

그림 2: rPFS에 대한 카플란-마이어 곡선; Intent-to-treat 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (56021927PCR3002)

이 약 투여는 통계적으로 세포 독성 화학요법의 개시를 상당히 지연시켰으며 (HR = 0.391, 95% CI = 0.274, 0.558; p < 0.0001), 위약 투여군 대비 이 약 투여군에서 위험이 61% 감소되었다.

안드로겐 차단요법(ADT)에 이 약 추가 시 기준선으로부터 FACT-P 총점 변화로 측정한 전반적인 건강 관련 삶의 질에 유의미한 해로운 영향은 없었다. ADT에 이 약을 추가해도 피로감 또는 부작용으로 인한 환자의 성가심에 대한 FACT-P항목 수준 점수가 악화되지 않았다.

■ ARN-509-003: 비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC)

총 1207명의 비전이성 거세저항성 전립선암 시험대상자가 다기관, 이중눈가림 임상 시험(ARN-509-003)에서 안드로겐 차단요법(ADT) (화학적 거세 또는 수술적 거세)과 이 약 240 mg 1일 1회 경구 병용 투여군 또는 안드로겐 차단 요법(ADT)과 위약 병용 투여군에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 등록된 시험대상자는 전립선특이항원(PSA) 배가시간(PSADT)이 10개월 이하였다. 외과적으로 거세되지 않은 모든 시험대상자는 시험 내내 안드로겐 차단 요법(ADT)을 지속적으로 받았다. 시험대상자의 73%는 이전에 1세대 항안드로겐제를 투여 받았으며, 시험대상자의 69%는 비칼루타마이드, 10%는 플루타마이드를 투여받았다. 전신 코르티코스테로이드는 시험 시작 당시 허용되지 않았다. PSA 결과는 눈가림 처리되었고 치료 중단을 위해 사용되지 않았다. 두 투여군 중 하나에 무작위 배정된 시험대상자는 눈가림 중앙 영상 검토(BICR)에서 정의한 질병 진행, 새로운 치료의 시작, 허용할 수 없는 독성 또는 철회가 있을 때까지 치료를 계속했다. 질병이 진행되어 원격 전이가 발생한 경우 시험대상자는 시험 치료를 중단한 후 1차 후속 치료의 옵션으로 자이티가정을 제공받았다.

환자의 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이루었다. 연령 중앙값은 74세(범위 48-97)였고 시험대상자의 26%는 80세 이상이었다. 인종 분포는 66%가 백인, 5.6%가 흑인, 12%가 아시아인이었고 0.2%는 그 외 기타 인종에 해당했다. 두 치료군 모두 시험대상자의 77%는 이전에 전립선 수술 또는 방사선요법을 받았다. 대부분의 시험대상자는 글리슨 점수가 7점 이상이었다(81%). 시험대상자의 15%는 시험 시작 시점에서 당시 골반 림프절이 2 cm 미만이었다. 등록된 모든 시험대상자는 눈가림 중앙 영상 검토에 의해 비전이성으로 확인되었고 ECOG 수행능력상태 점수가 시험 시작 시점에서 0점 또는 1점이었다.

무전이 생존기간(MFS)은 무작위배정 이후 눈가림 중앙 영상(BICR) 검토상 확인 가능한 뼈 또는 연조직 원격전이 발생, 또는 어떤 원인에 의한 사망 중 먼저 일어나는 시점까지의 기간으로 정의되었다. 이 약 투여는 무전이 생존기간을 유의하게 개선하였다. 이 약은 원격 전이 또는 사망 위험을 72% 감소시켰다. 이 약의 무전이 생존기간 중앙값은 41개월이었으며 위약의 경우 16개월이었다(그림 3 및 그림 4 참조).

그림 3: ARN-509-003 연구에서 무전이 생존기간에 대한 카플란-마이어 곡선

그림 4: ARN-509-003에서 하위 집단에 따른 무전이 생존기간

- 모든 시험대상자 = intent-to-treat

- 비계층화 분석은 그림 4에 제시되어 있다.

이 약과 안드로겐 차단요법(ADT) 병용요법을 투여받은 시험대상자는 안드로겐 차단요법(ADT) 단일요법을 투여받은 시험대상자보다 다음의 2차 평가지표, 즉 전이까지 시간(TTM), 무진행 생존기간(PFS) 및 증상 진행까지 시간에서 유의한 개선을 보였다. 또한 전체 생존기간(OS) 및 세포독성 화학요법 시작까지 시간도 유의하게 개선되었다(중간 분석은 표 5, 최종 분석은 표 6 참조).

중간 분석에서, 이 약은 증상 진행 위험을 위약에 비해 55% 유의하게 감소시켰다(표 5 및 그림 5 참조). 최종 분석에서는, 이 약이 증상 진행 위험을 위약에 비해 43% 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다 (표 6 및 그림 6 참조).

그림 5: 증상 진행까지 시간에 대한 카플란-마이어 곡선; 중간 분석에서 ARN-509-003의 intent-to-treat 인구

그림 6: 증상 진행까지 시간에 대한 카플란-마이어 곡선; 최종 분석에서 ARN-509-003의 intent-to-treat 인구

최종 분석에서 추적기간의 중앙값은 52.0개월이었으며 분석 결과, 이 약은 위약에 비해 사망 위험을 22% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(HR=0.784; 95% CI: 0.643, 0.956; 양측 p= 0.0161). 전체 생존기간(OS) 중앙값은 이 약 투여군 73.9개월이었고 위약 투여군 59.9개월이었다. 이 최종 분석에 대하여 사전 명시된 알파 경계(p≤0.046)는 교차되었으며 통계적 유의도가 달성되었다.

그림 7: 전체 생존기간(OS)에 대한 카플란-마이어 곡선; 최종 분석에서 ARN-509-003의 intent-to-treat 인구

최종 분석에서 이 약은 위약에 비해 세포독성 화학요법을 시작할 위험을 37% 감소시킨 것으로 나타났다 (HR=0.629; 95% CI: 0.489, 0.808; p = 0.0002). 세포독성 화학요법 시작까지 시간 중앙값은 어느 치료군에 대해서도 도달하지 않았다.

그림 8: 세포독성 화학요법 시작까지 시간에 대한 카플란-마이어 곡선; 최종 분석에서 ARN-509-003의 intent-to-treat 인구

시험 참여 자격이 있고 질병 진행 증거가 없는 위약군 시험대상자에게는 눈가림해제 시점에서 이 약 치료로 교차할 기회가 주어졌다. 눈가림해제 후, 위약군에 무작위 배정되었던  시험대상자의 19%가 이 약으로 교차하였다. 모든 무작위배정 시험대상자 중 후속 요법을 투여받은 시험대상자 비율은 이 약 투여군(386/806명, 48%)에 비해 위약 투여군(285/401, 71%)에서 더 높았다.

중간 분석에서 진행 후 생존기간(PFS-2, 1차 후속요법 중 또는 이후 사망이나 PSA, 방사선학적, 또는 증상의 진행에 이르는 기간으로 정의)은 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 길었다(HR = 0.489; 95%CI: 0.361, 0.662; p < 0.0001). PFS-2의 최종 분석은 위약에 비해 이 약이 PFS-2 위험을 44% 감소시켰음을 확인하였다(HR=0.565; 95% CI: 0.471, 0.677; p < 0.0001).

그림 9: 2차 무진행 생존 기간 (PFS-2)에 대한 카플란-마이어 곡선; 최종 분석에서 ARN-509-003의 intent-to-treat 인구

4) 비임상시험 정보

(1) 발암성 및 돌연변이 유발성

아팔루타마이드는 일일 최대 30mg/kg용량 (AUC0-24hr 120 µg∙hr/mL)으로 투여했을 때 수컷 형질전환 (Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 한 6개월 간의 연구에서 발암성은 없었고 여기서 관찰된 노출량은 임상 권장용량인 240 mg/kg에서의 임상 노출량 (AUC)의 1.2배였다. 수컷 Sprague Dawley 랫드를 대상으로 한 24개월 경구 발암성 연구에서 아팔루타마이드는 5, 15 및 50mg/kg/day (권장용량 240 mg에서 사람에 노출되는 AUC의 각 0.2, 0.7, 2.5배) 용량으로 100주간 경구 위내 투여되었다. 아팔루타마이드와 관련된 신생물 소견에는 5mg/kg/day 이상의 용량에서 고환의 Leydig 세포선종 및 암종, 15mg/kg/day 또는 50mg/kg/day용량에서 유선 선암 및 섬유선종, 50mg/kg/day 용량에서 갑상선 여포세포선종 발생 증가가 있었다. 이러한 소견들은 랫드 특이적으로 간주되며, 사람과의 관련성은 제한적이다. 아팔루타마이드는 박테리아 복귀 돌연변이 (Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았고, 체외 염색체 이상검사, 랫드에서 체내 소핵 시험 또는 comet assay에서 유전 독성이 없었다.

(2) 생식 독성학

아팔루타마이드의 약리 활성과 일관성 있었던 반복투여 독성시험 결과에 따르면, 아팔루타마이드를 투여로 인해 남성 생식능력의 장애가 나타날 수 있다. 수컷 랫드 (최대 26주)와 개 (최대 39주)의 반복투여 독성시험에서, 일일 25mg/kg 이상 투여 받은 랫드 (AUC 기준 인체 노출의 1.4배) 그리고 일일 2.5mg/kg 이상 투여 받은 개(AUC 기준 인체 노출의 0.9배)에서 위축, 무정액증/정액 저하증, 생식기계의 퇴행 및/또는 과다형성 또는 비대가 관찰되었다.

수컷 랫드를 대상으로 한 생식 연구에서는 정자 농도와 운동성, 교합 및 출산율 (투여되지 않은 암컷과 짝을 이루는 경우)의 감소와 함께 2차 성선 및 외피의 중량 감소가 일일 25mg/kg (AUC 기준 인체 노출과 동일) 이상으로 4주간 투여했을 때 관찰되었다. 수컷 랫드에 대한 영향은 마지막 아팔루타마이드 투여 후 8주 후에 되돌릴 수 있었다.

랫드를 대상으로 한 발달 독성 연구에서, 아팔루타마이드는 태아 생존 및 임신에 영향을 미쳤다. 아팔루타마이드는 태아에서의 골격 변이, 항문-생식기 간 거리 감소, 뇌하수체 형태이상(더 둥근 형태)이 관찰되었다.