1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 중증의 간장애(Child-Pugh C) 환자

3) 수유부 (‘6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’항 참조)

1) 정신장애 환자

중증의 불안 또는 중증의 우울증과 같은 자살 시도의 위험이 있는 정신질환 병력이 있는 환자는 이 약을 신중히 투여한다.

2) 간장애 환자 및 신장애 환자

간장애 또는 신장애 환자는 이 약의 노출이 증가할 수 있으므로, QT 연장의 위험이 크다. 이러한 환자에서는 해당 용법·용량에 따라 신중히 투여한다.

3) 위장관 장애 환자

이 약에서 위장관 장애 반응이 보고되었으므로, 위산과 관련된 위장관 장애가 있는 환자에 사용하거나(‘3. 이상반응’항 참조), 코르티코스테로이드 또는 NSAID와 같은 위 자극제와 병용투여 시에는 신중히 투여한다.

4) 영양장애 환자

이 약은 중증의 비만 또는 중증의 식욕 부진이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다(‘3. 이상반응’항 참조). 유의한 체중변화가 관찰되는 경우 의사의 치료에 대한 재평가가 필요하다.

5) 심장질환 환자

2건의 심실 재분극 평가 임상시험에서 이 약을 치료 용량보다 높게(3 - 6배, 즉 120mg - 240mg) 투여했을 때 경도 내지 중등도의 QTc 간격 연장이 관찰되었다(10 – 13ms). 임상시험에서 이 약을 치료 용량으로 투여한 경우에는 특이적인 심장 안전성 징후는 확인되지 않았다.

하지만, 아래의 환자들은 이 약을 투여할 경우에는 신중한 관찰이 필요하다(‘5. 상호작용’항 참조).

- 다른 QT 연장 약물을 병용하거나 재분극 장애의 위험을 증가시키는 심장 질환(심부정맥 이력의 환자이거나 염전성 심실 빈맥(Torsade de Pointes) 또는 갑작스런 사망의 발생 위험을 높이는 증상적 서맥, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 선천성 QT 간격 연장을 포함하는 증상) 또는

- 이 약의 Cmax 및 AUC 비를 현저하게 증가시키는 약물을 병용하는 경우

6) 뇌전증 환자

동물 모델에서 이 약을 고용량 투여 시 경련 발생이 보고된 바 있다.(’11. 전문가를 위한 정보’항 참조). 임상시험에서 1건의 뇌전증 악화 사례가 1명의 뇌전증 환자에서 보고되었다. 중증 뇌전증 환자는 이 약을 신중히 투여한다.

7) 가임기 여성

가임기 여성은 이 약과 약물대사체의 반감기를 고려하여 투여 기간 및 투여 중단 후 적어도 21일 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 약은 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 여성 환자가 호르몬 피임제를 사용하고 있는 경우 다른 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.(‘5. 상호작용’항 및 ‘6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’항 참조)

1) 임상시험에서 보고된 이상반응

이 약의 가장 흔한 약물이상반응은 불면증(8.4%), 두통(7.7%), 오심(4.8%), 불안(2.1%), 자극 과민성(1.8%), 어지러움(1.4%), 우울증(1.3%), 진전(1.2%), 수면장애(1.1%), 피로(1.1%), 구토(1.0%), 현훈(1.0%), 소화 불량(1.0%), 체중 증가(0.9%), 상부복 통증 (0.9%)이었다. 가장 중대한 약물이상반응은 비정상적인 체중감소(0.09%) 및 자연 유산(0.09%)이다.

다음 표에 기면증 및 기타 적응증 환자 1094명 이상이 등록한 임상시험으로부터 수집된 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 각 빈도별 그룹에서는 그 중대성이 높은 순으로 이상반응을 기재하였다.

표. 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응

① 두통 및 불면

이 약의 임상시험에서 두통 및 불면증 사례가 보고되었으며(7.7 % - 8.4%), 해당 사례의 대부분은 경증 내지 중등증이었다. 증상이 지속되는 경우에는 1일 복용량의 감소 또는 복용 중단을 고려해야 한다.

② 위장관 장애

이 약의 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자의 3.5%에서 위산과다증으로 인한 위장관 장애가 보고되었으며, 해당 사례의 대부분은 경증 내지 중등증이었다. 증상이 지속되는 경우에는 양성자 펌프 억제제를 이용한 교정치료를 시작할 수 있다.

2) 시판 후 경험

다음의 이상반응은 해외 시판 후 경험에서 보고되었다. 비특정 규모의 집단에서 자발적으로 보고된 것이므로 이상반응에 대해 신뢰성 있게 빈도를 예측하거나 약물 노출에 대한 인과관계가 정립되어 있지 않다.

전신 장애 및 투여부위 상태: 피로

임상검사치: 체중 증가

신경계장애: 뇌전증

정신장애: 이상 행동, 이상한 꿈, 무쾌감증, 양극성 장애, 우울증, 우울한 기분, 악몽, 수면 장애, 자살 시도, 자살 생각

피부 및 피하조직 장애: 가려움증

1) 이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 대해 경미한 영향을 미친다.

2) 이 약을 복용하면서 비정상적인 수준의 졸림이 나타나는 환자에게 본인의 각성 수준이 정상으로 돌아오지 않을 수 있음을 알려야 한다. 이 약으로 치료를 받는 환자들을 포함하여 주간 과다 졸음이 나타나는 환자들은 수시로 졸음 수준을 재평가를 받아야 하며, 필요한 경우에는 운전 또는 기타 잠재적으로 위험한 활동을 삼가야 한다.

3) 약물 상호작용

이 약과 CYP3A4 기질 및 치료영역이 좁은 성분의 약물과의 병용을 피해야 한다.

4) 반동현상

임상시험에서 이 약의 반동효과는 보고되지 않았으나, 이 약의 치료를 중단한 후의 환자를 모니터링하여야 한다.

1) 항우울제

삼환계 또는 사환계 항우울제(예: 이미프라민, 클로미프라민, 미르타자핀)는 히스타민 H1 수용체 길항작용을 나타내거나, 뇌에서 분비된 내인성 히스타민의 효과를 상쇄하여 이 약의 효과를 저해할 수 있다.

2) 항히스타민

항히스타민제(H1-수용체 길항제)(예: 페니라민말레산염, 클로르페니라민, 디펜히드라민, 프로메타진, 메피라민)는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 이 약의 효과를 저해할 수 있다.

3) QT연장 약물 또는 재분극 장애 유발 약물

QT연장 성분 또는 재분극 장애를 유발할 수 있는 약물과 이 약을 병용 치료 시 신중한 관찰이 필요하다.(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조)

4) 약동학적 상호작용

(1) 이 약의 대사에 영향을 미치는 의약품

① 강한 CYP3A 유도제

이 약과 리팜피신을 병용하여 다회 투여한 결과, 이 약의 평균 Cmax및 AUC 비가 각각 약 39% 및 50% 정도 유의하게 감소하였다. 따라서 이 약을 강한 CYP3A 유도제(예: 리팜피신, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인)와 병용 투여 시 주의해야 한다. 세인트존스워트(학명: Hypericum Perforatum)는 강한 CYP3A4 유도 효과를 나타내므로 이 약과의 병용 투여 시 주의해야 한다. 이러한 약물들을 병용할 때에는 임상적 모니터링을 실시해야 하며, 병용 투여 시 혹은 유도제 투여 후 1주 이내에 이 약을 투여하게 되는 경우에는 이 약의 용량을 조절해야 한다.

다회투여 임상시험에서 이 약과 프로페제시드를 병용 투여 시 이 약의 AUC는 약 34% 정도 감소하였다.

② CYP2D6 억제제

이 약을 파록세틴과 병용 투여 시 이 약의 평균 Cmax및 AUC_0—72h비가 각각 약 47% 및 105%로 유의하게 증가하였다. CYP2D6 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 벤라팍신, 퀴니딘, 둘록세틴, 부프로피온, 테르비나핀, 시나칼세트)와 병용하여 치료 시 이 약의 노출이 2배 정도 증가하므로 주의해야 한다. 따라서 병용 투여 시 용량 조절을 고려해야 한다.

(2) 이 약에 의해 대사에 영향을 받을 수 있는 의약품

① CYP3A4 및 CYP2B6 기질

시험관 내(In vitro) 연구결과로부터, 이 약과 그 주요 대사산물들은 치료농도에서 CYP3A4 및 CYP2B6를 유도할 수 있으며 외삽법을 통하여 CYP2C, UGTs 및 P-gp을 유도할 수 있을 것으로 추정된다. 이러한 잠재적 약물상호작용에 대한 데이터는 제한적이므로 이 약과 CYP3A4 기질 및 치료영역이 좁은 성분의 약물(예: 면역억제제, 도세탁셀, 키나아제 억제제, 시사프라이드, 피모자이드, 할로판트린)과의 병용투여를 피해야 한다(‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 다른 CYP3A4, CYP2B6의 기질(예: 에파비렌즈, 부프로피온), CYP2C의 기질(예: 레파글리니드, 페니토인, 와파린), P-gp의 기질(예: 다비가트란, 디곡신) 및 UGT의 기질(예: 모르핀, 아세트아미노펜, 이리노테칸)등과의 병용 투여 시, 해당 약물들의 효과에 대한 임상적 모니터링을 동반한 사용상의 주의가 필요하다.

경구 피임약의 경우, 이 약과의 병용 투여를 피해야 하며 추가적으로 신뢰할 수 있는 피임법을 사용해야 한다.

② OCT1 기질

이 약은 1.33μM농도에서 50% 이상의 OCT1(Organic cation transporters 1) 억제를 보였으며, 외삽을 통해 추론된 IC₅₀값은 0.795μM이다.

이러한 효과의 임상적 관련성은 확립되지 않았지만, 이 약을 OCT1 기질(예: 메트포르민)과 병용 투여 시 주의가 필요한다(‘11. 전문가를 위한 정보‘항 참조).

이 약과 기면증의 일반적 치료제인 모다피닐 또는 옥시베이트나트륨과의 병용 투여는 건강한 지원자를 대상으로 치료 용량에서 평가되었다. 모다피닐이나 옥시베이트나트륨과의 병용 투여 시, 의학적으로 유의미한 약동학적 약물상호작용은 입증되지 않았다.

5) 소아에서의 사용

약물상호작용에 관한 연구는 성인환자를 대상으로 수행되었다.

1) 임부

임부가 이 약을 사용한 자료는 없거나 제한적이다. 동물 실험에서 기형 유발을 포함한 생식독성이 관찰되었다. 또한, 랫드에서 이 약과 주요 활성 대사체가 태반을 통과하는 것이 관찰되었다(‘11. 전문가를 위한 정보’항 참조).

이 약의 치료로 얻을 수 있는 이익이 태아에 대한 잠재적 위험보다 크지 않은 한 임부는 이 약을 투여하지 않는다.

2) 수유부

동물 실험에서 이 약과 주요 활성 대사체가 유즙으로 분비된 것이 확인되었다. 따라서 이 약 투여 중에는 수유를 중단한다.

3) 가임여성

가임기 여성은 이 약의 복용 기간 및 이 약의 치료 중단 후 적어도 21일간 효과적인 피임방법을 사용하여야 한다 (피톨리산트 대사산물의 반감기에 근거). 이 약의 주요 활성 대사체가 호르몬 피임제의 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 여성환자가 호르몬 피임제를 사용하는 경우 다른 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. (‘5.상호작용’항 참조)

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령자(만 65세 이상)에서 이 약에 대한 데이터는 제한적이다. 따라서 고령자의 신기능 및 간기능, 동반 질환 및 다른 약물 치료에 따라 이 약의 투약 용량 및 용법이 조절되어야 한다(‘용법∙용량’항 참조).

이 약을 과량투여하는 경우 두통, 불면증, 과민성, 오심 및 복통을 포함한 증상이 발생할 수 있다.

과량투여가 확인된 경우 환자의 입원 및 생체 기능의 의학적 관찰이 권장된다.

이 약의 해독제는 알려지지 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.