1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/ 폐염증(Pneumonitis)

레이저티닙 임상1/2상 시험(YH25448-201)에서 2차 치료 및 임상 3상 시험(YH25448-301)에서 1차 치료로 이 약 240mg을 투여 받은 총 274명 중 2.2%(6명)의 환자에서 간질성 폐질환/폐염증이 보고되었으며 이 중 중증도가 3등급 이상인 경우는 1.5%(4명), 치명적인 건은 0.4%(1명)에서 보고되었다. 간질성 폐질환/폐염증 발현시점의 중앙값은 4.0개월이였다. 따라서 이 약 투여 시, 환자에게 이 약의 이상반응에 대해 충분히 설명을 하고, 임상 증상(예: 호흡곤란, 기침 및 발열 등)에 대해 유의하여 관찰한다. 간질성 폐질환/폐염증을 의심할 수 있는 호흡기 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 이러한 증상에 대해 신속히 조사하여 확진 되는 경우, 이 약을 영구중단하고 적절한 치료를 실시하여야 한다.

1) 이 약의 주성분이나 첨가제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자

1) 간질성 폐질환/폐염증의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자나 급성 폐장애, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐렴, 진폐증, 방사선 유도성 폐렴, 약물유도성 폐렴 환자 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자(치료로 인한 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다).

이 약의 안전성 데이터는 임상개발 프로그램 경험을 근거로 하며, YH25448-201 시험(2차 치료) 및 YH25448-301 시험(1차 치료)에서 이 약 240mg을 투여 받은 대상자(274명) 중 264명(96.4%)에서 이상반응이 보고되었으며, 대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급 이었다. 20% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(52%), 지각 이상(37%), 가려움증(28%), 설사(25%), 손발톱독성(21%)이었다. 환자의 37.2%에서 중증 이상반응(CTCAE 3등급 이상)이 나타났다. 2% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 중증 이상반응은 발진(3.3%), 빈혈(2.9%), 설사(2.2%)였다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 18.6%의 환자들에서 나타났으며 8.4%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다.

다음 표 2에 YH25448-201 및 YH25448-301 시험에서 이 약 240mg 용량을 투여 받은 환자에서 이 약에 대해 보고된 이상반응을 MedDRA 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도 별로 통합 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함).

표 2. YH25448-201 및 YH25448-301 시험들에서 보고된 이상반응^†

표 3. YH25448-301 시험에서 보고된 이상반응^†

표 4. YH25448-201시험에서 보고된 이상반응^†

1) EGFR 변이 상태 검사

국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태(1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.

YH25448-301(1차 치료) 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 한국로슈진단㈜의 Cobas^® EGFR Mutation Test v2를 사용하였고, 인증받은 지역 실험실 검사도 사용되었다. 이 약의 1차 치료 사용에 적합하게 허가된 동반진단 의료기기로는 ㈜파나진, ‘PANAMutyper^TM R EGFR’이 있다.

YH25448-201(2차 치료) 임상시험에서는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 한국로슈진단(주)의 Cobas^® EGFR Mutation Test를 사용하였다.

2) QTc 간격 연장

이 약 240mg을 투여 받은 274명 환자 중 11명(4.0%) 환자에서 심전도 QT 연장이 나타났으며 이 중 중증도가 3등급인 경우는 2명(0.7%)이었다. 전해질 이상이 있는 환자 또는 QTc 간격이 연장되는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자에게 이 약을 투여할 때에는 심전도(ECG) 및 전해질의 주기적인 모니터링을 고려해야한다.

3) 좌심실 박출률 변화

이 약 240mg을 투여 받은 274명 환자 중 심박출률 감소(2명, 0.7%)가 흔하지 않게 나타났으며 중증도는 2등급이었다. 심장 위험인자가 있거나 좌심실 박출률에 영향을 미칠 수 있는 상태의 환자에게 이 약을 투여할 때에는 치료 전 및 치료 중 좌심실박출률 평가를 포함하는 심장 모니터링을 고려해야한다.

4) 안 독성

이 약 240mg을 투여 받은 274명 환자 중 각막염(1명, 0.4%)이 흔하지 않게 나타났으며 중증도는 1등급이었다. 이 약을 투여 중에 눈 건조증상, 눈물 분비 증가, 빛에 민감한 눈, 시야 흐림, 눈의 통증 및/또는 눈의 충혈과 같은 각막염의 징후 및 증상을 보이는 환자들은 즉시 안과 전문의에게 상담을 받아야 한다.

5) 간기능 이상

이 약 240mg을 투여 받은 환자 274명 중 알라닌 아미노 전이효소(ALT), 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 증가가 각각 39명(14%), 31명(11%) 나타났다. 이 중 중증도가 3등급인 경우는 각각 2명(0.7%), 1명(0.4%) 이었고, 중대한 이상반응은 없었다. 이 약을 투여 중에 AST, ALT 등, 간수치 증가와 함께 간기능 이상이 일어날 수 있다. 간기능의 변화를 관찰하기 위한 주기적인 혈액검사를 고려해야한다. 간기능 검사 결과의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하고 추후 재개하거나 용량을 감량한다.

6) 지각 이상

이 약 240mg을 투여 받은 274명 환자 중 지각 이상(102명, 37%)이 매우 흔하게 나타났으며 이 중 중증도가 3등급인 경우는 5명(1.8%)이었다. 대부분 처음 4개월 치료 동안에 증상이 나타났으며, 용량 조절 시 호전되었다. 지각 이상의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하고 추후 재개하거나 용량을 감량한다.

7) 빈혈

이 약 240mg을 투여 받은 274명 환자 중 빈혈(40명, 15%)이 매우 흔하게 나타났으며 이 중 중증도가 3등급인 경우는 8명(2.9%)이었다. 이 약의 투여 중 빈혈을 암시하는 징후 및 증상이 발생하면 환자를 면밀히 모니터링하고, 빈혈의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하고 추후 재개하거나 용량을 감량한다.

1) 이 약은 주로 글루타티온 S-전이효소 Mu 1(glutathione S-transferase Mu 1, GST M1) 및 cytochrome P450 3A4(CYP3A4)에 의해 대사된다. 따라서 이 약을 GST M1 및 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 약제와의 병용투여 시 주의를 요한다.

2) CYP3A4 저해제(이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸 등 아졸계 진균제, 에리스로마이신, 텔리스로마이신 등 마크로라이드 항생제, 리토나비어, 인디나비르 등 단백분해효소억제제, 딜티아젬 및 베라파밀 등, 자몽 주스)와의 병용투여에 의해 레이저티닙의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제와 가능한 병용하지 않도록 한다. 대체 약물이 부재하여 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여 시에는, 레이저티닙의 내약성 변화의 징후에 대해 면밀히 모니터링 하여야 한다.

3) 이 약을 CYP3A4 유도제(페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 바르비튜레이트 및 세인트존스워트(St. John's Wort[Hypericum perforatum]등)와 병용투여 시 레이저티닙의 혈중 농도가 감소되어 이 약의 효과가 감소할 수 있다. 따라서 이 약은 CYP3A4 유도제와 가능한 병용하지 않도록 한다.

4) 생체 외 실험 결과, 이 약은 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)의 기질이다. 현재 자료로는 이러한 생체 외 실험 결과에 임상적 유의성은 없다.

5) 이 약은 사람의 유방암 저항단백질(breast cancer resistance protein, BCRP) 저해제로 추정되어, BCRP 기질로 알려진 약물(로수바스타틴, 메토트렉세이트, 설파살라진, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)과의 병용 투여, 한약재 혹은 식품의 섭취는 피해야 한다.

6) 이 약은 CYP3A4 저해제로 추정되어 CYP3A4의 기질(미다졸람, 알프라졸람 등 향정신병 및 항불안제, 로바스타틴, 심바스타틴과 등 지질조절제, 디소피라마이드, 드로네다론 등 항부정맥제, 베프리딜, 펠로디핀 등 칼슘채널차단제)과의 병용투여에 의해 CYP3A4 기질의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 대표적인 CYP3A4 기질과의 병용투여 시, 기질의 내약성 변화의 징후에 대해 면밀히 모니터링 하여야 한다.

7) 이 약과 위산분비억제제와의 상호작용을 확인하기 위한 임상시험은 수행되지 않았다. 다만, 비소세포폐암 환자에서 위산분비억제제의 영향을 탐색한 결과, 위산분비억제제가 이 약의 생체 이용률에 미치는 영향은 낮았다.

1) 임부

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물시험에서는 생식독성을 보였다. 임신 랫드에 레이저티닙 투여 시 사람 예상 노출도의 4.3배 높은 수준에서 태자의 착상 후 손실 증가와 태자 중량 감소가 관찰되었다. 작용기전 및 비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아 독성을 유발할 수 있다. 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

2) 수유부

레이저티닙 또는 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유를 통한 레이저티닙 또는 그 대사체 배출을 동물을 대상으로 조사하지 않았다. 젖먹이 아이에게의 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약 치료 중 수유를 중단하도록 해야 한다.

3) 수태능

사람의 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험 결과 이 약이 남성 및 여성 생식기관에 영향을 주어 생식능력을 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다.

4) 남성/가임 여성

가임 여성은 이 약 투여 중 임신을 피하여야 한다. 환자는 이 약 투여 완료 후 여성 및 남성은 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 계속 사용하도록 해야 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

이 약 240mg 을 투여 받은 환자 274명 중 65세 이상의 환자는 144명(52.6%)이었다. 이상반응 및 3등급 이상 이상반응 발생률은 65세 미만 환자군에서 95%(124/130명)와 26%(34/130명), 65세 이상 환자군에서 97%(140/144명)와 47%(68/144명)로 보고되었다. 약물과 관련된 이상반응 및 3등급 이상 이상반응 발생률은 65세 미만 환자군에서 88%(114/130명)와 12%(16/130명), 65세 이상 환자군에서 88%(126/144명)와 20%(29/144명)로 보고되었다. 보고된 이상반응의 종류는 연령과 관계없이 유사하였다. 65세 이상의 환자가 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응을 더 많이 보고하였다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자간 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 기저시점에서의 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST)수치가 2.5 x 정상상한치(upper limit normal, ULN)를 초과하거나(증명 가능한 간 전이가 없는 경우) 5 x 정상상한치(간 전이가 있는 경우)인 환자 또는 빌리루빈 수치가 1.5 x 정상상한치(증명 가능한 간 전이가 없는 경우) 또는 3 x 정상상한치(간 전이가 있는 경우)를 초과하는 환자는 임상시험에서 제외되었으므로 이들에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 기저시점에서 간장애를 가진 환자는 이 약의 독성 징후를 모니터링 해야 한다.

신질환 환자(Cockcroft and Gault 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율[CrCL]이 50mL/min 미만) 에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 중등증, 중증 및 말기 신장애 환자에게 투약 시 주의해야 한다.

임상검사치에 미치는 레이저티닙의 영향은 확립 되어있지 않았다.

임상 1/2상 시험의 용량제한독성 파트에서 레이저티닙 20mg에서 320mg까지 용량 증량 단계 동안 용량제한독성(dose limiting toxicities, DLT)이 관찰되지 않았다. 이 약의 과량투여에 대한 특이적 치료는 없으며, 과량투여에 의한 증상은 확립되지 않았다. 과량투여와 관련된 이상반응은 일반적인 보조 조치를 실시하고 대증적으로 치료해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 약리작용

이 약은 티로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)이다. 이 약은 EGFR 돌연변이 선택성이 높은 비가역적 EGFR-TKI로 야생형 EGFR을 보존하면서 활성 EGFR 돌연변이 Ex19del, L858R 및 T790M 돌연변이를 표적으로 하고 뇌혈관장벽(blood brain barrier, BBB)을 통과한다.

In vitro 실험에서 레이저티닙은 단일 돌연변이(Del19, L858R, T790M)와 이중 돌연변이(Del19/T790M 및 L858R/T790M)를 포함하는 돌연변이 EGFR 키나아제에서 강력한 저해 효과를 보였다(IC₅₀ 값: 1.7-20.6 nM). 반면 레이저티닙은 Her2, Her4 또는 EGFR 야생형에 대하여 우수한 선택성을 보였다. EGFR 돌연변이 비소세포폐암 세포주를 이용한 기전연구에서 레이저티닙은 EGFR, AKT 및 ERK의 인산화 활성을 현저하게 감소시켰고, 세포사멸 전구체 단백질인 BimEL 및 caspase-3/7의 유도 활성을 보였다. 결론적으로 레이저티닙은 야생형 EGFR 비소세포폐암 세포의 증식에 최소한의 영향을 주면서 EGFR 돌연변이 암 세포 증식에 강력한 저해 효과를 보였다.

In vivo 실험에서 레이저티닙의 경구 투여로 단일 EGFR 돌연변이 또는 T790M이 포함된 이중돌연변이를 갖는 비소세포폐암 이종이식 마우스 모델에서 우수한 항종양 효과를 보였다.

심장 전기생리학

이 약의 QTc 간격 연장 가능성은 YH25448-201 및 YH25448-301 임상시험에서 이 약을 투여받은 440명의 환자에서 관찰된 레이저티닙의 혈장농도와 QTcF 변화량의 상관관계를 선형회귀모델로 평가했다. 레이저티닙 240mg을 반복 투여 후 C_max,ss(항정상태에서의 평균 C_max, 517.15 ng/mL)에서 QTcF 변화량은 7.3 msec로 예측되었고, 이에 대한 90% 양측 신뢰구간(CI) 상한은 7.8 msec로 예측되었다.

2) 약동학적 정보

레이저티닙의 약동학 파라미터는 건강한 시험대상자 및 비소세포폐암 환자들에서 확인되었고, 240mg 단회 투여 시 두 집단 간 레이저티닙의 전신 노출은 유사하게 관찰되었다. 레이저티닙의 최고 혈장 농도(C_max) 및 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 20-320mg 용량 범위에서 용량 비례에 가깝게 증가하였다. 이 약을 1일 1회 반복 투여한 결과, 항정상태는 투여 15일째에 도달하였고 단회 투여 시와 비교하여 2-3배의 축적이 나타났다.

(1) 흡수

이 약을 경구 투여한 후, 레이저티닙의 최고 혈장 농도 도달 시간(T_max)의 중앙값은 2-4시간이었다. 240mg 투여 시 음식물이 레이저티닙의 전신 노출에 미치는 영향을 평가한 결과, C_max 및 AUC에 대한 전신 노출 비(식후/공복)의 90% 신뢰구간(CI)은 80-125% 한도 내에 포함되어, 음식물은 레이저티닙의 생체 이용률에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다. 비소세포폐암 환자에서 위산분비억제제가 레이저티닙의 전신 노출에 미치는 영향을 탐색적으로 평가한 결과, C_max 및 AUC에 대한 전신 노출 비(위산분비억제제 병용함/병용하지 않음)는 각각 85.55%(90% CI, 67.28-108.77%) 및 79.91%(90% CI, 64.12-99.59%)로 관찰되어, 위산분비억제제가 레이저티닙의 생체 이용률에 미치는 영향은 낮았다.

(2) 분포

이 약을 비소세포폐암 환자에게 240mg 단회 투여 시 레이저티닙의 평균 분포용적은 4263.97L로 신체 내 광범위한 분포가 예상되었다. In vitro 시험에서 레이저티닙의 혈장 단백질 결합률은 99.1-99.7%이었다.

(3) 대사

In vitro 시험에서 레이저티닙의 주요 대사 경로는 GST M1에 의한 글루타티온 포합이었고, 상대적으로 더 작은 산화 대사는 주로 CYP3A4에 의한 것이었다. 비소세포폐암 환자에게 이 약을 투여한 후, 항정 상태에서 레이저티닙 노출에 대비 10% 이상의 노출이 관찰되는 대사체는 없었다.

(4) 배설

이 약을 비소세포폐암 환자에게 투여 시 레이저티닙의 혈장 농도는 이중 지수적(bi-exponentially)으로 감소하였고, 240mg 단회 투여 후 레이저티닙의 평균 말단 소실 반감기는 64.72시간이었다. 쥐에게 14C-레이저티닙을 투여하여 배설되는 방사성능을 측정한 결과, 담즙, 분변, 소변으로 각각 60%, 24%, 4.4%가 배설되었다.

3) 임상시험 정보

(1) 이전에 치료 받은 적 없는 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 - YH25448-301

진행성 질환에 대하여 이전에 전신 치료를 받지 않은 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료 시 이 약의 유효성 및 안전성이 무작위배정, 이중 눈가림, 활성 대조 시험(LASER301)에서 입증되었다. LASER301 임상의 자료 중도 절단일자는 2022년 7월 29일이다.

환자들은 치료에 불내성이 생길 때까지 또는 시험자가 판단하기에 환자가 더 이상 임상적인 유익성을 경험하지 않을 때까지 시험 치료를 투여 받았다. 대조약(게피티니브)을 투여 받은 환자의 경우, 질병 진행(progressive disease, PD)이 발생한 후 혈장 또는 종양 검체 검사 시 T790M 변이에 양성인 경우 이 약 공개라벨으로 교차가 허용되었다. 이 약은 대조약(게피티니브)과 비교하여 임상적으로 의미 있고 통계적으로 크게 유의한 무진행 생존 기간(progression-free survival, PFS) 개선을 입증하였다(중앙값 각각 20.6개월 및 9.7개월, HR=0.45, 95% CI: 0.34, 0.58; P<0.001). 시험자 평가에 의한 LASER301에서의 유효성 결과가 표 5에 요약되어 있으며, PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 그림 1에 나타내었다.

표 5. 시험자 평가에 따른 LASER301에서의 유효성 결과

그림 1. LASER301에서 시험자에 의해 평가된 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

PFS에 있어 대조약(게피티니브)과 비교하여 이 약의 유익성은 인종, 나이, 성별, 흡연 유무, 시험 시작 시 CNS 전이 상태, 및 EGFR 변이 유형 (엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환)을 포함하여 사전에 정의된 모든 분석 하위군에 걸쳐 일관성 있게 관찰되었다.

증상이 없고 신경학적으로 안정한 뇌-전이 대상자는 LASER301 시험에 참여할 수 있었다. 눈가림된 독립적 중앙 검토(Blinded Independent Central Review, BICR)에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(iPFS)은 이 약을 투여 받은 환자에서 28.2개월 (95% CI; 14.8, 28.2), 대조약(게피티티브)을 투여 받은 환자에서 8.4개월 (95% CI; 6.7, 도달하지 않음(not reached))이었다(표 6, 그림 2).

표 6. BICR평가에 따른 LASER301 두개강 내 유효성 결과

그림 2. LASER301에서 BICR에 의해 평가된 iPFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

전체 생존(Overall Survival, OS)에 대한 첫 번째 사전 지정된 중간 분석은 PFS 분석 시 수행되었으며, 첫 번째 중간 분석 시점에서 29%의 사망(시험군 25%, 대조군 32.5%)이 발생하였다. 중간 분석 시점에서 이 약은 대조약(게피티니브)과 비교하여 통계적으로 크게 유의한 OS 개선이 관찰되지 않았으나(P=0.116), OS에 대한 정보는 아직 완결되지 않았다.

(2) 이전에 치료 받은 적 있는 T790M 양성 비소세포폐암 환자 – YH25448-201

유효성 및 안전성 결과는 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암환자 중 레이저티닙을 2차 치료제로 투여 받은 대상자에서 도출된 데이터에 기반한다.

레이저티닙 임상1/2상 자료 중도 절단일자는 2019년 9월 30일이다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 대상자(162명)에서 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 59% 및 68%이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 10.9 개월(95% CI; 8.1, 15.1) 및 11.0 개월(95% CI; 8.1, 13.6)이었다(그림 3, 그림 4). 레이저티닙 240mg 용량군에 배정된 대상자(78명) 중, T790M 돌연변이 양성 대상자(76명)에 대한 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 객관적 반응률은 58% 및 72% 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 무진행 생존 기간은 11.0 개월(95% CI; 5.6, 16.4) 및 13.2 개월(95% CI; 9.6, 도달하지 않음(not reached))이었다(그림 3, 그림 4).

그림 3. T790M 돌연변이 양성 환자에서 독립 중앙 검토(ICR)에 따른 무진행 생존기간 (임상시험 번호: YH25448-201)

CI: 신뢰구간(confidence interval); ICR: 독립 중앙 검토(independent central review); mPFS: 무진행 생존 기간 중앙값(median progression-free survival)

그림 4. T790M 돌연변이 양성 환자에서 시험자 평가(IA)에 따른 무진행 생존 기간 (임상시험 번호: YH25448-201)

CI: 신뢰구간(confidence interval); IA: 시험자 평가(investigator assessment); mPFS: 무진행 생존 기간 중앙값(median progression-free survival); NR: 도달되지 않음(not reached)

전체 용량군 대상 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 측정 가능한 뇌 병변(measurable brain lesion)이 있는 대상자의 수는 모두 22명 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 두개강 내 객관적 반응률(intracranial objective response rate은 55% 및 64% 이었다. 전체 용량군 대상 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 평가 가능 뇌 병변(evaluable brain lesion)이 있는 대상자 수는 각각 64명, 89명 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(intracranial PFS)의 중앙값은 모두 도달하지 않았다(독립 중앙 검토 95% CI; 14.0, 도달하지 않음(not reached), 시험자 평가 95% CI; 13.7, 도달하지 않음(not reached)).

4) 독성시험정보

(1) 일반독성

랫드와 개의 반복투여 독성시험에서 상피세포를 가진 대부분의 조직과 기관에서 미약한 상피 위축에서 퇴행성 미란, 염증, 괴사까지의 변화가 관찰되었다. 이러한 결과는 240mg 치료 용량의 환자들 노출도보다 높은 노출도에서 발생하였고, 대부분의 독성변화들은 회복기간에 완전하거나 부분적으로 회복되었다.

(2) 유전독성 및 발암성

레이저티닙은 in vitro 복귀돌연변이시험, 염색체이상시험 및 in vivo 랫드 소핵시험에서 모두 유전독성을 보이지 않았고, 발암성 시험은 실시되지 않았다.

(3) 생식독성

레이저티닙은 랫드 수태능 초기배 발생시험에서 30mg/kg 투여군에서 태자의 착상 후 손실 증가와 생존 태자 수의 감소가 관찰되었다. 또한, 임신 랫드 배태자 발생시험에서 60mg/kg 투여군에서 태자의 착상 후 손실 증가와 태자 중량 감소가 보였으나, 태자의 외형, 내장, 골격 검사에서 최기형성은 관찰되지 않았다. 임신 토끼를 이용한 배태자 발생시험에서도 레이저티닙 관련 최기형성은 보이지 않았다.

(4) 광독성

레이저티닙은 in vitro 3T3 NRU 광독성 시험에서 광독성을 보이지 않았다.