의약품상세정보

킴리아주(티사젠렉류셀)

킴리아주(티사젠렉류셀)

기본정보

의약품정보 - 성상, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드
제품명 킴리아주(티사젠렉류셀)
성상 무색 내지 옅은 노란색의 동결 세포 현탁액이 반투명한 에틸바이닐아세테이트백에 든 수액제. 해동 후 무색 내지 옅은 노란색의 세포현탁액
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품(희귀)
허가일 2021-03-05
품목기준코드 202102042
표준코드 8806536033800, 8806536033817

생동성 시험 정보

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원료약품 및 분량

유효성분 : 티사젠렉류셀

총량 : 1회( ) 중-  |  성분명 : 티사젠렉류셀  |  분량 : 1.2x10^6 ~ 6x10^8  |  단위 : 개  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 덱스트로오스와 염화나트륨 주사액,복합전해질주사액I형,덱스트란40,사람혈청알부민,디메틸설폭시드

효능효과

1. 25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, ALL)의 치료

2. 두가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 성인 환자의 치료

용법용량

이 약은 치료에 적합한 의료기관에서만 투여되어야 한다. 이 약은 혈액암의 치료에 경험이 있고 이 약의 투여 및 치료 환자 관리에 대해 교육을 받은 의사의 지시 하에 투여가 시작되고 감독되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙 및 응급 장비가 이 약의 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구비할 수 있어야 한다.

• 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

• 정맥 내 투여만 가능하다. 백혈구 제거 필터는 사용되지 않아야 한다.

• 단회 치료이다.

이 약은 제조 및 출하에 보통 3-4주 정도 소요된다.

1. 권장 용량

이 약은 단회 치료로서 제공된다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 50 kg 이하 환자: 체중(kg) 당 0.2 - 5.0 x 106 CAR-양성 생존 T세포

• 50 kg 초과 환자: (체중 비보정) 0.1 - 2.5 x 108 CAR-양성 생존 T세포

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)>:

• (체중 비보정) 0.6 - 6.0 x 108 CAR-양성 생존 T세포

2. 치료-전 전처치 (림프구 제거 화학요법)

주입 전 1주일 이내에 백혈구 수가 ≤1,000 cells/µL가 아닌 한, 이 약 주입 전에 림프구 제거 화학요법을 실시하는 것이 권장된다.

림프구 제거 화학요법을 완료하고 2-14일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다. 림프구 제거 화학요법을 시작하기 전에, 이 약을 투여하는 것이 가능한지 반드시 확인해야 한다. 만일 림프구 제거 화학요법 완료와 이 약의 투여 사이의 간격에 4주 이상의 지연이 있거나 WBC 수가 >1,000 cells/µL인 경우, 환자는 이 약을 투여 받기 전에 림프구 제거 화학요법을 재실시해야 한다.

림프구 제거 화학요법의 권장 요법은 다음과 같다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 플루다라빈 (30 mg/m2 4일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 500 mg/m2 2일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 시타라빈 (500 mg/m2 2일간 매일 정맥내 투여) 및 에토포시드 (시타라빈 첫 용량 투여와 함께 시작하여 150 mg/m2  3일간 매일 정맥내 투여)

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)>:

• 플루다라빈 (25 mg/m2 3일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 250 mg/m2 3일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 벤다무스틴 (90 mg/m2 2일간 매일 정맥내 투여)

3. 주입 전 안전성 모니터링

이 약의 치료와 관련된 위험으로 인해, 환자가 주입 전 다음의 상태일 경우, 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다.

• 선행 화학요법에서 해소되지 않은 중대한 약물이상반응 (특히, 폐 반응, 심장 반응, 또는 저혈압)

• 조절되지 않은 활동성 감염

• 활동성 만성 이식편대 숙주 질환(GVHD)

• 림프구 제거 화학요법 실시 후, 백혈병 부담의 유의한 임상적 악화 또는 림프종의 급격한 진행

4. 투여 방법

1) 예비 투약: 잠재적 급성 주입 반응을 최소화하기 위하여 이 약 주입 전 약 30-60분 이내에 아세트아미노펜 및 디펜히드라민 또는 다른 H1 항히스타민제를 예비 투약하는 것이 권장된다. 전신 코르티코스테로이드의 예방적 사용은 이 약의 활성을 간섭할 수 있으므로 투여하지 않아야 한다.

2) 주입 전 임상적 평가

안전성 위험 요인이 있는 특정 환자에서는 이 약의 치료를 미루어야 한다.

3) 주입 후 모니터링

• 환자에게 이 약 주입 후, 사이토카인 방출 증후군, 신경계 사건, 및 기타 독성의 징후 및 증상에 대해 최소 첫 일주일 동안2-3회 모니터링해야 한다. 사이토카인 방출 증후군 및/또는 신경계 사건의 첫 징후 및 증상이 나타나면 의사는 환자의 입원을 고려해야 한다.

• 환자에게 이 약 주입 후 최소 4주 동안은 적합성을 승인 받은 치료 센터 인근 (2시간 거리) 에 머무를 것을 권고해야 한다.

4) 주입 준비

환자 신원 확인: 이 약 주입 전, 환자의 신원이 주입백에 기재된 환자 신원 정보와 일치하는지 반드시 확인하여야 한다.

주입백 점검 및 해동: 이 약의 해동시점 및 주입 시점은 잘 조절되어야 한다. 주입 시작 시간을 먼저 확정하고, 환자가 준비되었을 때 이 약을 주입할 수 있도록 해동 시간을 조절해야 한다. 주입백은 누출 시 유출을 방지하고, 해동 중 포트 오염을 막기 위해 두 번째 백 안에 넣어져 있어야 한다. 해동 전에 주입백들이 깨지거나 균열이 있는지 점검한다. 이 약은 수조 또는 건식 해동 방법을 이용하여 주입백 안에 얼려져 있는 상태가 보이지 않을 때까지 37° C에서 해동해야 한다. 주입백을 해동 장치에서 즉시 꺼내야 하며, 해동이 완료된 후에는 37°C에 보관하면 안 된다.

이 약이 해동되고 상온 (20 - 25°C)에 있게 되면, 제품의 생존율(viability)을 최대로 유지하기 위하여 주입 도중 중지 시간을 포함해 30분 이내에 주입해야 한다. 치료 용량으로 1개 이상의 주입백이 필요한 경우, 첫 번째 백의 내용물이 안전하게 주입될 때까지 두 번째 백을 해동해서는 안된다. 이 약의 주입백에 파손 또는 누출이 있는 것으로 보이는 경우, 이를 주입해서는 안되며, 절차에 따라 폐기해야 한다.

해동된 주입백에 세포 덩어리가 있는지 확인한다. 세포덩어리가 있는 경우, 부드럽게 백을 흔들어 내용물이 섞이게 한다. 부드럽게 흔들어 섞이게 하여 작은 세포 덩어리들이 분산되어야 하며 분산되지 않을 경우, 이를 주입해서는 안된다.

5) 투여

이 약은 조작 (manipulation)해서는 안된다. 예를 들어, 주입 전에 이 약을 세척 (원심분리하고 새로운 매체에 재현탁)해서는 안된다. 주입백의 모든 내용물이 주입되어야 한다.

이 약은 백혈구 제거 필터가 없는 라텍스-불포함 튜브를 통해 정맥내 주입으로 중력 흐름(gravity flow)에 따라 대략 분당 10-20 mL의 속도로 투여되어야 한다. 주입 전에 주입관을 프라이밍하고 주입 후에 관류시키기 위해 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 주사액을 사용해야 한다. 이 약의 전체 부피가 주입된 후, 환자에게 가능한 한 많은 세포가 주입될 수 있도록 역 프라이밍을 통해 10 - 30 mL의 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 주사액으로 이 약의 주입백을 관류시켜야 한다.

임상시험에서, 이 약의 부피가 적을 경우의 투여에 대한 대체 방법으로 정맥내 일시 주입이 사용되었다. 폐기에 관한 특별 주의사항은 사용상의 주의사항을 참조한다.

6) 이 약의 취급 또는 투여시 주의

• 이 약은 유전적으로 조작된 인간 혈액 세포를 포함한다. 따라서 모든 인체 유래 물질과 마찬가지로 이 약을 취급하는 의료전문가는 감염성 질환의 잠재적 전파를 방지하기 위해 적절한 주의 조치 (장갑 및 보안경 착용)를 취해야 한다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine Release Syndrome, CRS)

생명을 위협하는 사건 또는 치명적 사건을 포함하여 사이토카인 방출 증후군이 이 약 주입 후 빈번히 발생하였다. 거의 모든 경우에, 사이토카인 방출 증후군의 발생 시기는 소아 및 젊은 성인 B세포 급성 림프성백혈병 환자에서 이 약 주입 후 1 – 10일 (중앙값 3일) 사이였고 성인 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 이 약 주입 후 1 – 9일 (중앙값 3일) 사이였다. 사이토카인 방출 증후군의 해소에 걸린 시간의 중앙값은 B 세포 급성 림프성백혈병 환자에서 8일이었고 거대 B세포 림프종 환자에서 7일이었다.

사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에는 고열, 경직, 근육통, 관절통, 오심, 구토, 설사, 발한, 발진, 식욕부진, 피로, 두통, 저혈압, 호흡곤란, 빈호흡, 및 저산소증이 포함된다. 심장 기능부전 및 부정맥, 신장 기능부전, 그리고AST 상승, ALT 상승또는 총 빌리루빈 상승을 동반한 간 손상을 비롯한 장기 기능이상 또한 관찰될 수 있다. 추가로, 사이토카인 방출 증후군이 있는 상황에서 낮은 피브리노겐 수준을 동반한 파종성 혈관내 응고(DIC), 모세관 누출 증후군(CLS), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 및 혈구 탐식성 림프조직구증(HLH)이 발생할 수 있다. 발열을 포함한 이들 사건의 징후 또는 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

<사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리>

사이토카인 방출 증후군은 환자의 임상 증상에 기반하여 아래 표1에 제시된 사이토카인 방출 증후군 관리 알고리즘에 따라 관리되어야 한다. 토실리주맙과 같은 항인터루킨-6 기반 치료제가 이 약과 관련된 중등증 또는 중증 사이토카인 방출 증후군에 투여되었다. 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙이 이 약 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구할 수 있어야 한다. 생명을 위협하는 응급상황에서는 코르티코스테로이드가 투여될 수 있다. 티사젠렉류셀은 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 투여 후에 계속하여 확장 및 지속된다. 의학적으로 유의한 심장 기능이상이 있는 환자는 중환자 기준으로 관리되어야 한다; 심초음파 검사 등의 조치가 고려되어야 한다.  이 약과 관련된 사이토카인 방출 증후군의 관리에 종양 괴사 인자 길항제(항TNF약제)는 권장되지 않는다.

중증 CRS 위험 요인: 소아 및 젊은 성인 B세포 급성림프성백혈병 환자에서 중증 CRS의 위험요인은, 이 약 주입 전 높은 종양 부담이 있거나, 림프구 제거 화학요법 이후 조절되지 않거나 가속화된 종양 부담, 활동성 감염, 또는 이 약 주입 후 조기 발생한 발열 또는 CRS이다. 이약 주입 전 높은 종양 부담은 성인 DLBCL 환자에서도 중증 CRS 발생의 위험 요인으로도 확인되었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 이 약을 투여하기 전에, 환자의 종양 부담을 낮추고 조절하기 위해 노력해야 한다.

모든 효능 효과 적응증에서, 감염에 대해 적절한 예방 및 치료적 처치가 제공되어야 하며, 기존 감염 모두에 대해 완전히 해소되어야 한다. 감염은 CRS 도중 발생할 수도 있으며 치명적 사건의 위험을 증가시킬 수 있다.

표1. 사이토카인 방출 증후군(CRS) 관리 알고리즘

사이토카인 방출 증후군 중증도

관리

전구 증후군:

낮은 등급의 발열, 피로, 식욕부진

직접 관찰한다; 감염을 배제한다; 호중구 감소증이 있는 경우 현지 가이드라인에 따라 항생제를 투여한다; 대증 치료를 제공한다.

경도의 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 – 다음 중 하나 이상:

- 고열

- 저산소증

- 경증 저혈압

해열제, 산소, 정맥내 수액및/또는 저용량 혈압상승제를 필요에 따라 투여한다.

중등도 내지 공격적 중재를 요하는 사이토카인 방출 증후군 – 다음 중 하나 이상:

- 정맥내 수액 및 혈압상승제 보조에도 불구한 혈역학적 불안정성

- 호흡 곤란 악화 (폐 침윤 포함), 산소 요구량 증가 (고유량 산소 요법 포함), 및/또는 인공호흡 필요성

- 급격한 임상적 악화

•고용량 또는 여러 혈압상승제, 산소, 인공호흡, 및/또는 기타 보조 치료를 필요에 따라 투여한다.

•토실리주맙을 투여한다.

- 체중 30 kg 미만 환자: 1시간에 걸쳐 12 mg/kg 정맥내 투여.

- 체중 ≥30 kg 환자: 1시간에 걸쳐 8 mg/kg 정맥내 투여 (최대 용량 800 mg).

 

임상적 개선이 없는 경우, 최소 8시간 간격으로 필요에 따라 토실리주맙을 반복 투여한다.

토실리주맙 2차 투여에도 반응이 없으면 토실리주맙 3차 투여를 고려하거나 사이토카인 방출 증후군 치료를 위한 다른 조치를 취한다.

토실리주맙은 총 4회 용량으로 제한한다.

• 토실리주맙 1차 투여 후 12-18시간 이내에 임상적 개선이 없거나 언제든 악화되는 경우, 먼저 메틸프레드니솔론 2 mg/kg을 투여하고, 혈압상승제 및 고유량 산소가 더 이상 필요하지 않을 때까지 2 mg/kg/day를 투여한 후, 점감한다.

2) 신경계 독성

이 약 사용 시 신경계 독성, 특히, 뇌병증의 징후 및 증상, 혼돈 상태, 또는 섬망 등이 발생할 수 있으며, 중증이거나 생명을 위협할 수 있다. 기타 증상으로 의식 수준 저하, 발작, 실어증, 및 발화 장애가 있다. 신경계 독성 대다수가 이 약 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다. 신경계 사건 발생에 걸린 시간의 중앙값은 B세포 ALL에서 7일이었고 DLBCL에서 9일이었다. 해소에 걸린 기간의 중앙값은 B세포 ALL에서 7일이었고 DLBCL에서 13일이었다.

신경계 사건은 CRS와 동시에 발생하거나, CRS 해소 후에 발생하거나, CRS 없이도 발생할 수 있다.

신경계 사건에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 신경계 사건이 발생할 경우, 진단 정밀 검사를 실시하고 기저의 병태생리에 따라 권고되는 치료를 준수하여 환자를 관리해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분(디메틸설폭시드 또는 덱스트란40)에 과민반응이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염 및 열성 호중구 감소증

조절되지 않는 활동성 감염이 있는 환자는 감염이 해소되기 전까지 이 약의 치료를 시작해서는 안된다. 이 약의 주입 전에 감염 예방 치료는 이전의 면역억제 정도에 기반하여 표준 진료지침을 따라야 한다.

생명을 위협하는 감염 또는 치명적 감염을 비롯하여 중대한 감염이 이 약 주입 후 발생하였다. 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절히 치료해야 한다. 적절하게, 이 약 치료 전과 치료중에 예방적 항생제 투여를 실시하고 추적 검사를 이용해야 한다. 감염은 병발한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다.

열성 호중구 감소증이 이 약 주입 후 관찰되었으며 CRS와 동시에 발생할 수 있다. 열성 호중구 감소증이 발생한 경우, 감염을 평가하고 의학적으로 권고되는 바에 따라 광범위 항생제, 수액, 및 기타 보조 치료로 적절히 관리해야 한다.

이 약 투여 후 완전 관해에 도달한 환자에서, 면역글로불린 수준이 감소한 결과로 인해 감염 위험이 증가할 수 있다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 면역글로불린 보충 및 감염 징후/증상에 신속한 주의 등 선제 조치가 연령 및 표준 지침에 따라 취해져야 한다.

2) 장기간의 혈구 감소증

림프구 제거 화학요법 및 이 약 치료 후 환자가 몇 주 동안 계속하여 혈구감소증을 나타낼 수 있으며, 이러한 환자는 표준 진료 지침에 따라 관리되어야 한다. 이 약 치료 후 제 28일에 혈구감소증을 보인 환자 대다수가 치료 후 3개월 이내에 2등급 이하로 해소되었다. 장시간의 호중구 감소증은 감염 위험 증가와 관련이 있다. 골수 성장 인자, 특히, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF)는 CRS 증상을 악화시킬 가능성이 있으며 이 약 주입 후 첫 3주 동안 그리고 CRS 해소 전까지 권장되지 않는다.

3) 이차 악성종양

이 약으로 치료받은 환자에서 이차 악성종양이 발생할 수 있으므로, 이에 대해 평생 모니터링 되어야 한다. 이차 악성종양이 발생한 경우, 담당 의사에게 알려 검사를 위한 샘플 수집 등 안내를 받아야 한다.

4) 저감마글로불린혈증

저감마글로불린혈증 및 무감마글로불린혈증이 이 약 주입 후 발생할 수 있다. 이 약의  치료 후 면역글로불린 수준을 모니터링해야 한다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 감염 예방 조치, 항생제 예방 치료, 및 면역글로불린 보충과 같은 선제 조치가 연령 및 표준 진료지침에 따라 취해져야 한다.

5) 생백신

이 약의 치료 도중 또는 이후 생백신 면역접종의 안전성은 연구된 바 없다. 림프구 제거 화학요법 시작 전 적어도 6주 동안, 이 약의 치료 도중, 그리고 이 약 치료 후 면역 회복 전까지는 생백신 접종이 권장되지 않는다.

6) 종양 용해 증후군

종양 용해 증후군은 중증일 수 있으며, 때때로 관찰되었다. 종양 용해 증후군의 위험을 최소화하기 위하여, 요산 증가 또는 높은 종양 부담이 있는 환자는 이 약 주입 전에 알로푸리놀 또는 다른 예방 치료제를 투여 받아야 한다. 종양 용해 증후군의 징후 및 증상을 모니터링해야 하며, 사건은 표준 진료지침에 따라 관리해야 한다.

7) 선행 조혈모세포이식

이 약이 이식편대숙주반응을 악화시킬 잠재적 위험이 있기 때문에 이 약 치료 전 4개월 이내에 동종 조혈모세포이식을 받는 것은 권장되지 않는다. 이 약 제조를 위한 백혈구 성분채집술은 동종조혈모세포이식을 받고 적어도 12주 후에 실시되어야 한다.

8) 바이러스 재활성화

B 세포를 목표로 하는 의약품으로 치료받은 환자에서 바이러스 재활성화 (예, HBV 재활성화)가 발생할 수 있으며 전격성 간염, 간부전, 및 사망을 초래할 수 있다.

9) 선행 항-CD19 치료

이전에 항 CD19치료에 노출된 환자에서의 이 약의 사용 경험은 제한적이다.

10) 덱스트란 40 및 DMSO 함량

이 약은 mL 당 11 mg의 덱스트란 40 및 82.5 mg의 DMSO를 포함한다. 이들 첨가제 각각은 비경구 투여 후 아나필락시스 반응을 유발할 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 이전에 덱스트란 및 DMSO에 노출된 적이 없는 환자는 주입 기간의 첫 몇 분 동안 면밀히 관찰해야 한다.

11) 태아 위험

이 약이 임부 또는 태아에게 미치는 위험성을 평가한 전임상 또는 임상 자료는 없다.

12) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향

신경계 독성이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받은 환자는 주입 후 8주 이내에 의식/협응 변화 또는 감소 또는 발작을 경험할 위험이 있다. 이러한 초기 기간에는 운전 또는 위험한 직업이나 활동 (중장비 또는 잠재적으로 위험한 기계류 조작)을 피하는 것이 권고된다.

4. 이상반응

이 약의 안전성은 소아 및 젊은 성인 B 세포 ALL 환자 및 DLBCL 환자에서 수행된 2건의 다기관 핵심 임상시험(CCTL019B2202, CCTL019C2201)에서 이 약을 투여 받은 총 194명의 환자에 기반하여 평가되었다.

소아 및 젊은 성인 B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)

이 항에 기술된 약물이상반응은 다기관 핵심 임상시험(CCTL019B2202로 이하 B2202, ELIANA)에서 이 약을 주입 받은 79명의 환자에서 분석 되었다.

• 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응 (≥40%)은 사이토카인 방출 증후군 (77%), 감염 (57%), 저감마글로불린혈증 (53%), 발열 (42%) 이었다.

• 가장 흔한 혈액학적 약물이상반응은 백혈구 감소 (100%), 혈색소 감소 (100%), 호중구 감소 (100%), 림프구 감소 (100%) 및 혈소판 감소 (97%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응이 환자의 89%에서 보고되었다. 가장 흔한 (>40%) 3등급 및 4등급 비-혈액학적 약물이상반응은 사이토카인 방출 증후군 (48%)이었다.

• 가장 흔한 (>40%) 3등급 및 4등급 혈액학적 실험실 검사치 이상은 백혈구 감소 (97%), 림프구 감소 (96%), 호중구 감소 (95%), 혈소판 감소 (77%), 및 헤모글로빈 감소 (48%)였다 .

• 3등급 및 4등급 약물이상반응은 주입 후 8주 이후 (51% 환자)에 비해 주입 후 첫 8주 이내 (82% 환자)에 더 흔히 관찰되었다.

미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)

이 항에 기술된 약물이상반응은 1건의 다기관 핵심 임상시험(CCTL019C2201로 이하 C2201, JULIET)에서 이 약을 주입 받은 115명의 환자에서 분석 되었다.

• 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응은 사이토카인 방출 증후군 (57%), 감염 (48%), 발열 (35%), 설사 (31%), 오심 (29%), 저혈압 (25%) 및 피로 (27%)였다.

• 가장 흔한 혈액학적 약물이상반응은 림프구 감소 (100%), 백혈구 감소 (99%), 헤모글로빈 감소 (99%), 호중구 감소 (97%), 및 혈소판 감소 (95%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응이 환자의 88%에서 보고되었다. 가장 흔한 3등급 및 4등급 비-혈액학적 약물이상반응은 감염 (34%) 및 사이토카인 방출 증후군 (23%)이었다.

• 가장 흔한 (>25%) 3등급 및 4등급 혈액학적 실험실 검사치 이상은 림프구 수 감소 (95%), 호중구 수 감소 (82%), 백혈구 수 감소 (78%), 헤모글로빈 감소 (59%) 및 혈소판 수 감소 (56%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응은 주입 후 8주 이후 (48%)에 비해 주입 후 첫 8주 이내 (82%)에 더 흔히 관찰되었다.

표 2.    B세포 급성 림프성 백혈병의 핵심 임상시험(B2202)에서 이 약 주입 후 약물이상반응

N=79

모든 등급

3 등급

4 등급

빈도 범주

(모든 등급)

 

n

%

n

%

n

%

 

혈액 및 림프계 장애

  열성 호중구 감소증

27

34

25

32

2

3

매우 흔함

  빈혈

25

32

9

11

0

0

매우 흔함

  출혈

25

32

6

8

2

3

매우 흔함

  호중구 감소증

11

14

2

3

7

9

매우 흔함

  혈소판 감소증

9

11

3

4

6

8

매우 흔함

  응고병증

5

6

2

3

0

0

흔함

  혈구 탐식성 림프조직구증

5

6

2

3

1

1

흔함

  백혈구 감소증

3

4

1

1

1

1

흔함

  림프구 감소증

2

3

2

3

0

0

흔함

  범혈구 감소증

2

3

2

3

0

0

흔함

심장 장애

  부정맥

17

22

2

3

1

1

매우 흔함

  심부전

7

9

4

5

2

3

흔함

  심장 마비

3

4

0

0

3

4

흔함

눈 장애

  시각 장애

2

3

0

0

0

0

흔함

위장 장애

  구토

25

32

1

1

0

0

매우 흔함

  설사

23

29

1

1

0

0

매우 흔함

  오심

21

27

2

3

0

0

매우 흔함

  복통

14

18

2

3

0

0

매우 흔함

  변비

14

18

0

0

0

0

매우 흔함

  복부 팽만

3

4

0

0

0

0

흔함

  복수

3

4

0

0

0

0

흔함

  구내염

3

4

1

1

0

0

흔함

  구강건조

1

1

0

0

0

0

흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

  발열

33

42

8

10

2

3

매우 흔함

  통증

20

25

2

3

0

0

매우 흔함

  피로

18

23

0

0

0

0

매우 흔함

  부종

15

19

1

1

0

0

매우 흔함

  오한

7

9

0

0

0

0

흔함

  무력증

3

4

0

0

0

0

흔함

  인플루엔자 유사 질환

2

3

0

0

0

0

흔함

  다발성 장기 기능이상 증후군

2

3

0

0

2

3

흔함

간담도 장애

  고빌리루빈혈증

5

6

1

1

0

0

흔함

면역계 장애

  사이토카인 방출 증후군

61

77

17

22

21

27

매우 흔함

  저감마글로불린혈증

42

53

10

13

0

0

매우 흔함

  주입 관련 반응

5

6

1

1

0

0

흔함

  이식편 대 숙주 질환

2

3

2

3

0

0

흔함

감염

  감염 – 불특정 병원체

45

57

14

18

7

9

매우 흔함

  바이러스 감염 장애

30

38

15

19

2

3

매우 흔함

  세균 감염 장애

21

27

12

15

1

1

매우 흔함

  진균 감염 장애

12

15

4

5

3

4

매우 흔함

검사치 이상

  림프구 수 감소

79

100

20

25

56

71

매우 흔함

  헤모글로빈 감소

79

100

38

48

0

0

매우 흔함

  호중구 수 감소

79

100

6

8

69

87

매우 흔함

  백혈구 수 감소

79

100

5

6

72

91

매우 흔함

  혈소판 수 감소

77

97

13

16

48

61

매우 흔함

  아스파트산 아미노전이효소 증가

19

24

8

10

3

4

매우 흔함

  알라닌 아미노전이효소 증가

18

23

7

9

0

0

매우 흔함

  혈액 빌리루빈 증가

13

16

9

11

0

0

매우 흔함

  국제 정상화 비 증가

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

  혈청 페리틴 증가

8

10

2

3

0

0

매우 흔함

  혈액 피브리노겐 감소

7

9

1

1

1

1

흔함

  활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장

4

5

1

1

0

0

흔함

  프로트롬빈 시간 연장

3

4

0

0

0

0

흔함

  피브린 D 이량체 증가

2

3

1

1

0

0

흔함

  체중 감소

2

3

1

1

0

0

흔함

  혈액 알칼리성 인산분해효소 증가

1

1

0

0

0

0

흔함

대사 및 영양 장애

  식욕 감소

30

28

11

14

1

1

매우 흔함

  저칼륨혈증

20

25

9

11

2

3

매우 흔함

  저인산혈증

18

23

8

10

1

1

매우 흔함

  저칼슘혈증

16

20

5

6

0

0

매우 흔함

  저알부민혈증

11

14

1

1

0

0

매우 흔함

  고요산혈증

9

11

1

1

0

0

매우 흔함

  고혈당증

8

10

4

5

0

0

매우 흔함

  체액 과부하

7

9

5

6

0

0

흔함

  저마그네슘혈증

6

8

0

0

0

0

흔함

  고인산혈증

5

6

0

0

1

1

흔함

  종양 용해 증후군

5

6

4

5

1

1

흔함

  고칼슘혈증

3

4

2

3

0

0

흔함

  고칼륨혈증

3

4

1

1

1

1

흔함

  고나트륨혈증

3

4

1

1

1

1

흔함

  저나트륨혈증

3

4

0

0

0

0

흔함

  고마그네슘혈증

2

3

0

0

0

0

흔함

근골격 및 결합 조직 장애

  등 통증

10

13

3

4

0

0

매우 흔함

  근육통

10

13

0

0

0

0

매우 흔함

  관절통

8

10

1

1

0

0

매우 흔함

  근골격 통증

5

6

0

0

0

0

흔함

신경계 장애

  두통

28

35

2

3

0

0

매우 흔함

  뇌병증

24

30

7

9

0

0

매우 흔함

  떨림

6

8

0

0

0

0

흔함

  발작

5

6

3

4

0

0

흔함

  어지러움 

4

5

0

0

0

0

흔함

  말초 신경병증

3

4

0

0

0

0

흔함

  발화 장애

2

3

1

1

0

0

흔함

  운동 기능이상

1

1

0

0

0

0

흔함

  신경통

1

1

0

0

0

0

흔함

정신계 장애

  섬망

15

19

3

4

0

0

매우 흔함

  불안

13

16

2

3

0

0

매우 흔함

  수면 장애

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

신장 및 배뇨 장애

  급성 신장 손상

17

22

3

4

8

10

매우 흔함

호흡, 흉부, 및 종격 장애

  기침

21

27

0

0

0

0

매우 흔함

  저산소증

20

25

10

13

6

8

매우 흔함

  호흡곤란

14

18

2

3

8

10

매우 흔함

  폐 부종

12

15

6

8

1

1

매우 흔함

  코막힘

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

  입인두 통증

8

10

0

0

0

0

매우 흔함

  흉막 삼출

8

10

2

3

1

1

매우 흔함

  빈호흡

8

10

4

5

0

0

매우 흔함

  급성 호흡 곤란 증후군

3

4

0

0

3

4

흔함

  폐 침윤

1

1

1

1

0

0

흔함

피부 및 피하 조직 장애

  발진

14

18

1

1

0

0

매우 흔함

  소양증

7

9

0

0

0

0

흔함

  홍반

5

6

0

0

0

0

흔함

  다한증

3

4

0

0

0

0

흔함

  야간 발한

1

1

0

0

0

0

흔함

혈관 장애

  저혈압

23

29

8

10

8

10

매우 흔함

  고혈압

15

19

4

5

0

0

매우 흔함

  모세관 누출 증후군

2

3

1

1

0

0

매우 흔함

  혈전증

2

3

1

1

0

0

흔함

  홍조

1

1

0

0

0

0

흔함

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 이상반응 공통 용어 기준

HLGT (High Level Group Term) 상급 그룹 용어

PT (Preferred Term) 선호 용어

복통에 포함된 PT: 복부 불편감, 복통, 상부 복통

급성 신장 손상에 포함된 PT: 급성 신장 손상, 무뇨증, 질소혈증, 혈액 크레아티닌 비정상, 혈액 크레아티닌 증가, 신부전, 신세관 기능이상, 신세관 괴사

부정맥에 포함된 PT: 심방 세동, 심실위 빈맥, 빈맥, 심실성 주기외 수축

세균성 감염 장애에 포함된 HLGT: 세균성 감염 장애

심부전에 포함된 PT: 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상, 우심실 기능이상

기침에 포함된 PT: 기침, 젖은 기침, 상기도 기침 증후군

섬망에 포함된 PT: 초조, 섬망, 환각, 시각적 환각, 자극 과민성, 안절부절

어지러움에 포함된 PT: 어지러움, 전실신, 실신

호흡곤란에 포함된 PT: 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 호흡 곤란, 호흡 부전

뇌병증에 포함된 PT: 자동증, 인지 장애, 혼돈 상태, 의식 수준 저하, 주의력 교란, 뇌병증, 기면, 기억 장애, 정신 상태 변화, 대사성 뇌병증, 졸음, 사고 비정상

피로에 포함된 PT: 피로, 병감

진균 감염 장애에 포함된 HLGT: 진균 감염 장애

두통에 포함된 PT: 두통, 편두통

출혈에 포함된 PT: 항문 출혈, 카테터 부위 출혈, 뇌 출혈, 결막 출혈, 타박상, 출혈성 방광염, 파종성 혈관내 응고, 비출혈, 위장 출혈, 치은 출혈, 출혈 관절증, 토혈, 혈뇨, 객혈, 흑색변, 월경과다, 구강 출혈, 복막 혈종, 점상 출혈, 인두 출혈, 자반증, 망막 출혈, 질 출혈

저감마글로불린혈증에 포함된 PT: 혈액 면역글로불린 A 감소, 혈액 면역글로불린 G 감소, 혈액 면역글로불린 M 감소, 저감마글로불린혈증, 면역결핍, 분류 불능형 면역결핍, 면역글로불린 감소

저혈압에 포함된 PT: 저혈압, 기립성 저혈압

감염 – 불특정 병원체에 포함된 HLGT: 감염 – 불특정 병원체

운동 기능이상에 포함된 PT: 근육 연축, 근육 단일수축, 간대성 근경련, 근육병증

신경통에 포함된 PT: 신경통, 좌골 신경통

부종에 포함된 PT: 안면 부종, 전신 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 종창

입인두 통증에 포함된 PT: 구강 통증, 입인두 통증

통증에 포함된 PT: 통증, 사지 통증

말초 신경병증에 포함된 PT: 감각 과민, 감각 저하, 말초 신경병증, 이상 감각, 말초 감각 신경병증

폐 부종에 포함된 PT: 급성 폐 부종, 폐 부종

발진에 포함된 PT: 피부염, 여드름양 피부염, 접촉성 피부염, 발진, 반구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진

발작에 포함된 PT: 전신 긴장-간대 발작, 발작, 간질 지속증

수면 장애에 포함된 PT: 불면증, 악몽, 수면 장애

발화 장애에 포함된 PT: 실어증, 조음장애, 발화 장애

혈전증에 포함된 PT: 심부 정맥 혈전증, 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 대정맥 혈전증, 정맥 혈전증

경련에 포함된 PT: 운동이상증, 경련

바이러스 감염 장애에 포함된 HLGT: 바이러스 감염 장애

시각 장애에 포함된 PT: 시야 흐림, 시각 장애

* 빈도는 실험실 검사치에 기반한다. 환자는 베이스라인 후 관찰된 최악의 등급에만 계수되었다.

표 3.    미만성 거대 B세포 림프종의 핵심 임상시험(C2201)에서 이 약 주입 후 약물이상반응

N=115

모든 등급

3 등급

4 등급

빈도 범주

(모든 등급)

 

n

%

n

%

n

%

 

혈액 및 림프계 장애

  빈혈

55

48

42

37

3

3

매우 흔함

  출혈

25

22

4

3

5

4

매우 흔함

  호중구 감소증

23

20

7

6

16

14

매우 흔함

  열성 호중구 감소증

19

17

16

14

3

3

매우 흔함

  혈소판 감소증

15

13

3

3

11

10

매우 흔함

  백혈구 감소증

4

3

2

2

0

0

흔함

  범혈구 감소증

4

3

2

2

1

1

흔함

  혈구 탐식성 림프조직구증

2

2

0

0

0

0

흔함

  B세포 무형성

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

  림프구 감소증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

심장 장애

  부정맥

20

17

6

5

0

0

흔함

  심장 마비

3

3

0

0

3

3

흔함

  심부전

1

1

0

0

1

1

흔하지 않음

눈 장애

  시각 장애

7

6

0

0

0

0

흔함

위장 장애

  설사

36

31

1

1

0

0

매우 흔함

  오심

33

29

1

1

0

0

매우 흔함

  변비

19

17

1

1

0

0

매우 흔함

  복통

12

10

2

2

0

0

흔함

  구토

10

9

10

1

0

0

흔함

  구내염

7

6

0

0

0

0

흔함

  구강 건조

6

5

0

0

0

0

흔함

  복부 팽만

4

3

2

2

0

0

흔함

  복수

3

3

0

0

0

0

흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

  발열

40

35

6

5

0

0

매우 흔함

  피로

31

27

7

6

0

0

매우 흔함

  부종

26

23

2

2

0

0

매우 흔함

  통증

16

14

3

3

0

0

매우 흔함

  오한

14

12

0

0

0

0

매우 흔함

  인플루엔자 유사 질환

10

9

1

1

0

0

흔함

  무력증

8

7

0

0

0

0

흔함

  다발성 장기 기능이상 증후군

3

3

0

0

3

3

흔함

간담도 장애

  고빌리루빈혈증

3

3

3

3

0

0

흔함

면역계 장애

  사이토카인 방출 증후군

66

57

17

15

9

8

매우 흔함

  저감마글로불린혈증

20

17

7

6

0

0

매우 흔함

  주입 관련 반응

3

3

0

0

0

0

흔함

감염

  감염 – 불특정 병원체

55

48

23

20

7

6

매우 흔함

  세균 감염 장애

17

15

9

8

0

0

매우 흔함

  진균 감염 장애

13

11

5

4

1

1

매우 흔함

  바이러스 감염 장애

13

11

2

2

0

0

매우 흔함

검사치 이상

  림프구 수 감소

115

100

33

29

76

66

매우 흔함

  백혈구 수 감소

114

99

40

35

50

43

매우 흔함

  헤모글로빈 감소

114

99

68

59

0

0

매우 흔함

  호중구 수 감소

112

97

24

21

70

61

매우 흔함

  혈소판 수 감소

109

95

16

14

48

42

매우 흔함

  체중 감소

14

12

4

3

0

0

매우 흔함

  아스파트산 아미노전이효소 증가

5

4

0

0

0

0

흔함

  혈액 알칼리성 인산분해효소 증가

5

4

1

1

0

0

흔함

  피브린 D 이량체 증가

5

4

1

1

0

0

흔함

  혈청 페리틴 증가

5

4

1

1

0

0

흔함

  혈액 피브리노겐 감소

4

3

4

3

0

0

흔함

  혈액 빌리루빈 증가

3

3

2

2

0

0

흔함

  활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장

2

2

2

2

0

0

흔함

대사 및 영양 장애

  저칼륨혈증

26

23

10

9

0

0

매우 흔함

  저마그네슘혈증

19

17

0

0

0

0

매우 흔함

  저인산혈증

19

17

15

13

0

0

매우 흔함

  식욕 감소

16

14

4

3

0

0

매우 흔함

  저나트륨혈증

9

8

4

3

1

1

흔함

  저칼슘혈증

6

5

0

0

0

0

흔함

  고칼슘혈증

5

4

0

0

1

1

흔함

  고혈당증

5

4

2

2

0

0

흔함

  저알부민혈증

5

4

3

3

0

0

흔함

  체액 과부하

3

3

1

1

0

0

흔함

  고칼륨혈증

3

3

0

0

0

0

흔함

  고요산혈증

2

2

0

0

2

2

흔함

  종양 용해 증후군

2

2

1

1

1

1

흔함

  고마그네슘혈증

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

  고나트륨혈증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

  고인산혈증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

근골격 및 결합 조직 장애

  관절통

11

10

0

0

0

0

흔함

  등 통증

6

5

1

1

0

0

흔함

  근육통

6

5

0

0

0

0

흔함

  근골격 통증

5

4

0

0

0

0

흔함

신경계 장애

  두통

24

21

1

1

0

0

매우 흔함

  뇌병증

18

16

8

7

5

4

매우 흔함

  어지러움

14

12

2

2

0

0

매우 흔함

  말초 신경병증

10

9

0

0

0

0

흔함

  운동 기능이상

7

6

1

1

0

0

흔함

  떨림

7

6

0

0

0

0

흔함

  발화 장애

5

4

1

1

0

0

흔함

  신경통

3

3

1

1

0

0

흔함

  발작

3

3

1

1

0

0

흔함

  운동실조

2

2

1

1

0

0

흔함

  허혈성 뇌 경색

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

정신계 장애

  불안

12

10

1

1

0

0

매우 흔함

  수면장애

12

10

0

0

0

0

매우 흔함

  섬망

6

5

3

3

0

0

흔함

신장 및 배뇨 장애

  급성 신장 손상

19

17

4

3

3

3

매우 흔함

호흡, 흉부, 및 종격 장애

  호흡곤란

24

21

5

4

2

2

매우 흔함

  기침

20

17

0

0

0

0

매우 흔함

  저산소증

9

8

3

3

1

1

흔함

  입인두 통증

9

8

1

1

0

0

흔함

  폐 부종

6

5

2

2

0

0

흔함

  코막힘

5

4

0

0

0

0

흔함

  흉막 삼출

3

3

1

1

0

0

흔함

  빈호흡

3

3

0

0

0

0

흔함

피부 및 피하 조직 장애

  발진

13

11

0

0

0

0

매우 흔함

  야간 발한

6

5

0

0

0

0

흔함

  소양증

5

4

0

0

0

0

흔함

  다한증

4

3

0

0

0

0

흔함

  홍반

2

2

1

1

0

0

흔함

혈관 장애

  저혈압

29

25

7

6

3

3

매우 흔함

  혈전증

7

6

3

3

0

0

흔함

  고혈압

5

4

2

2

1

1

흔함

  모세관 누출 증후군

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 이상반응 공통 용어 기준

HLGT (High Level Group Term) 상급 그룹 용어

PT (Preferred Term) 선호 용어

복통에 포함된 PT: 복부 불편감, 복통, 상부 복통

급성 신장 손상에 포함된 PT: 급성 신장 손상, 무뇨증, 질소혈증, 혈액 크레아티닌 비정상, 혈액 크레아티닌 증가, 신부전, 신세관 기능이상, 신세관 괴사

부정맥에 포함된 PT: 심방 세동, 심실위 빈맥, 빈맥, 심실성 주기외 수축

운동실조에 포함된 PT: 운동실조, 운동거리 측정 장애

세균성 감염 장애에 포함된 HLGT: 세균성 감염 장애

심부전에 포함된 PT: 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상, 우심실 기능이상

기침에 포함된 PT: 기침, 젖은 기침, 상기도 기침 증후군

섬망에 포함된 PT: 초조, 섬망, 환각, 시각적 환각, 자극 과민성, 안절부절

어지러움에 포함된 PT: 어지러움, 전실신, 실신

호흡곤란에 포함된 PT: 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 호흡 곤란, 호흡 부전

뇌병증에 포함된 PT: 자동증, 인지 장애, 혼돈 상태, 의식 수준 저하, 주의력 교란, 뇌병증, 기면, 기억 장애, 정신 상태 변화, 대사성 뇌병증, 졸음, 사고 비정상

피로에 포함된 PT: 피로, 병감

진균 감염 장애에 포함된 HLGT: 진균 감염 장애

두통에 포함된 PT: 두통, 편두통

출혈에 포함된 PT: 항문 출혈, 카테터 부위 출혈, 뇌 출혈, 결막 출혈, 타박상, 출혈성 방광염, 파종성 혈관내 응고, 비출혈, 위장 출혈, 치은 출혈, 출혈 관절증, 토혈, 혈뇨, 객혈, 흑색변, 월경과다, 구강 출혈, 복막 혈종, 점상 출혈, 인두 출혈, 자반증, 망막 출혈, 질 출혈

저감마글로불린혈증에 포함된 PT: 혈액 면역글로불린 A 감소, 혈액 면역글로불린 G 감소, 혈액 면역글로불린 M 감소, 저감마글로불린혈증, 면역결핍, 분류 불능형 면역결핍, 면역글로불린 감소

저혈압에 포함된 PT: 저혈압, 기립성 저혈압

감염 – 불특정 병원체에 포함된 HLGT: 감염 – 불특정 병원체

운동 기능이상에 포함된 PT: 근육 연축, 근육 단일수축, 간대성 근경련, 근육병증

신경통에 포함된 PT: 신경통, 좌골 신경통

부종에 포함된 PT: 안면 부종, 전신 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 종창

입인두 통증에 포함된 PT: 구강 통증, 입인두 통증

통증에 포함된 PT: 통증, 사지 통증

말초 신경병증에 포함된 PT: 감각 과민, 감각 저하, 말초 신경병증, 이상 감각, 말초 감각 신경병증

폐 부종에 포함된 PT: 급성 폐 부종, 폐 부종

발진에 포함된 PT: 피부염, 여드름양 피부염, 접촉성 피부염, 발진, 반구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진

발작에 포함된 PT: 전신 긴장-간대 발작, 발작, 간질 지속증

수면 장애에 포함된 PT: 불면증, 악몽, 수면 장애

발화 장애에 포함된 PT: 실어증, 조음장애, 발화 장애

혈전증에 포함된 PT: 심부 정맥 혈전증, 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 대정맥 혈전증, 정맥 혈전증

경련에 포함된 PT: 운동이상증, 경련

바이러스 감염 장애에 포함된 HLGT: 바이러스 감염 장애

시각 장애에 포함된 PT: 시야 흐림, 시각 장애

* 빈도는 실험실 검사치에 기반한다. 환자는 베이스라인 후 관찰된 최악의 등급에만 계수되었다.

자발 보고 및 문헌으로부터 보고된 약물이상반응

아래의 약물이상반응은 이 약의 시판 후 경험에서 자발 증례 보고, 문헌 증례, 동정적 사용 프로그램, 및 임상시험을 통해 보고되었다. 이들 반응은 불특정 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로, 신뢰성 있게 빈도를 추정하거나 이 약의 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

- 빈도 불명: 아나필락시스 반응/주입 관련 반응

사이토카인 방출 증후군

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자를 대상으로 진행 중인 임상시험에서 (N=79), 사이토카인 방출 증후군에 대한 PENN 등급 판정 시스템 (Porter et al 2015) 에 기반하여 분류된 중대한 CRS 반응이 환자의 77%에서 보고되었다 (3등급 또는 4등급의 경우 48%). 두 건의 사망이 이 약 주입 후 30일 이내에 발생하였고 그 중 한 명은 사이토카인 방출 증후군일 가능성을 시사하던 중 진행성 백혈병으로 사망하였고, 다른 한 명의 경우 해소 중인 사이토카인 방출 증후군, 복부 구획 증후군, 응고병증, 및 신부전이 있는 도중 치명적인 두개내 출혈이 발생되어 사망하였다.

진행 중인 DLBCL 임상시험에서 (N=115), 사이토카인 방출 증후군이 환자의 57%에서 보고되었다 (3등급 또는 4등급의 경우 22%).

사이토카인 방출 증후군은 Penn 척도에 따라 다음과 같이 등급이 판정되었다: 1등급: 보조 치료를 요하는 경증 반응; 2등급: 정맥내 치료를 요하는 중등증 반응; 3등급: 저용량 혈압상승제 또는 산소 보충을 요하는 중증 반응; 4등급: 고용량 혈압상승제 또는 기관 삽관을 요하는 생명을 위협하는 반응; 5등급: 사망. 사이토카인 방출 증후군의 임상 관리에 대해서는 사용상의 주의사항의 1. 경고항을 참조한다.

감염 및 열성 호중구 감소증

B세포 ALL 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 감염 (3등급 또는 4등급)이 이 약 주입 후 환자의 48%에서 발생하였다. 전체 발생률은 72%였다 (불특정 감염 57%, 세균 감염 27%, 바이러스 감염 38%, 및 진균 감염 15%) . 환자의 43%가 이 약 주입 후 8주 이내에 감염을 경험하였다.

DLBCL 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 감염 (3등급 또는 4등급)이 환자의 34%에서 발생하였다. 전체 발생률 (모든 등급)은 58%였다 (불특정 감염 48%, 세균 감염 15%, 진균 감염 11% 및 바이러스 감염 11%). 환자의 34%가 8주 이내에 감염을 경험하였다.

중증 열성 호중구 감소증 (3등급 또는 4등급)이 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자의 34% 및 DLBCL 환자의 17%에서 관찰되었다. 이 약 주입 전후 열성 호중구 감소증의 관리는 사용상의 주의사항의 3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것을 참조한다.

제 28일까지 해소되지 않은 조혈 혈구감소증

선행 화학요법 및 이 약의 치료로 인해 혈구 감소증은 매우 흔하다. 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자 모두가 이 약 주입 후 임의의 시점에 3등급 또는 4등급의 혈구 감소증을 경험하였다. 실험실 결과에 기반한 이 약 주입 후 제 28일까지 해소되지 않은 3등급 및 4등급의 혈구 감소증에는 백혈구 수 감소 (57%), 호중구 수 감소 (54%), 림프구 수 감소 (44%), 혈소판 수 감소 (42%), 및 헤모글로빈 감소 (13%)를 포함한다.

성인 DLBCL 환자의 94%가 이 약 주입 후 3등급 및 4등급의 혈구 감소증을 경험하였다. 실험실 결과에 기반한 이 약 주입 후 제 28일까지 해소되지 않은 3등급 및 4등급의 혈구 감소증에는 혈소판 수 감소 (39%), 림프구 수 감소 (29%), 호중구 수 감소 (25%), 백혈구 수 감소 (21%) 및 헤모글로빈 감소 (14%)를 포함한다.

신경독성 사건

신경 독성 사건의 대다수가 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서, 뇌병증 증상 및/또는 섬망이 이 약 주입 후 8주 이내에 환자의 39%에서 발생하였다 (3등급 또는 4등급의 경우 10%). DLBCL 환자에서는 이 약 주입 후 8주 이내에 환자의 21%에서 발생하였다 (3등급 또는 4등급의 경우 12%) .

기타 가장 흔한 신경계 사건은 두통이었다 (소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 35%, DLBCL 환자에서 21%).

5. 일반적 주의

〇 환자용 사용설명서 및 안내

주입 전에 환자는 환자용 사용 설명서의 정보를 읽어야 한다. 특히, 환자는 이 약 주입 후 사이토카인 방출 증후군, 신경계 증상, 또는 기타 독성이 발생할 경우 즉시 의사에게 알리도록 교육 받아야 하며, 적어도 4주 동안은 이 약 치료를 받은 치료센터로부터 2시간 거리 이내에 머물러야 한다는 안내를 받아야 한다.

〇 혈액, 장기 및 세포 기증

이 약으로 치료받은 환자는 혈액, 장기, 조직, 정자, 난자, 및 기타 세포를 기증해서는 안된다.

〇 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스에 대한 혈청 반응 양성 환자

HIV 검사 양성 환자 또는 활동성 HBV 또는 활동성 HCV 환자에 대해 이 약을 제조한 경험은 없다. 이 환자들로부터의 백혈구 성분 채집물은 이 약으로 제조될 수 없다. 제조를 위해 세포를 수집하기 전에 임상 가이드라인에 따라 HBV, HCV, 및 HIV 스크리닝이 반드시 실시되어야 한다. 인체세포관리업자가 HBV, HCV 및 HIV 스크리닝을 수행하고, 결과가 음성일 경우 제조를 위해 세포를 수집한다.

〇 활동성 중추 신경계 백혈병 또는 림프종 환자

활동성 중추신경계 백혈병 및 활동성 중추신경계 림프종 환자에서 이 약을 사용한 경험은 제한적이다. 따라서 이들 집단에서 이 약의 위험 대비 유익성은 확립되지 않았다.

〇 동반 질환을 가진 환자

활동성 중추신경계 장애 또는 부적절한 신장, 간, 폐, 또는 심장 기능이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 환자들은 이약의 주입 후 나타난 약물이상반응의 결과에 더 취약할 가능성이 높고 특별한 주의를 필요로 한다.

6. 상호작용

티사젠렉류셀에 대해 약동학적 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다.

T세포 기능을 저해하는 것으로 알려진 약제의 동시 투여는 공식적으로 연구되지 않았다. 사이토카인 방출 증후군 치료 알고리즘에 따른 토실리주맙 및 스테로이드 투여는 CAR‑T 세포의 확장 및 지속성에 영향을 미치지 않는다. T세포 기능을 자극하는 것으로 알려진 약제의 동시 투여는 연구된 바 없으며 그 영향이 알려져 있지 않다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에 위해를 유발할 수 있는지를 평가하기 위한 동물 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 태반을 통해 태아에게 전달되고 B세포 림프구 감소증을 비롯한 태아 독성을 유발할 가능성이 있는지 알려져 있지 않다. 이 약은 임부 및 피임을 하지않은 가임 여성에게 권장되지 않는다.

임부는 태아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내 받아야 한다.  이 약의 치료 후의 임신은 담당의사와 상의해야 한다.

이 약을 투여 받은 임부는 저감마글로불린혈증을 경험할 수 있다. 이 약으로 치료 받은 산모의 신생아는 면역글로불린 수치를 평가받아야 한다.

2) 수유부

이 약의 세포가 사람의 모유로 전달되는지 알려져 있지 않다. 모유 수유를 한 영아에게 생기는 위험을 배제할 수 없다. 수유부는 모유 수유를 한 영아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내를 받아야 한다. 이 약의 투여 이후, 모유 수유는 담당의사와 상의해야 한다.

3) 가임여성과 남성

이 약은 태아 독성을 유발할 가능성이 있다.

임신 진단: 이 약의 치료를 시작하기 전 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

피임 : 가임 여성은 이 약 투여 후 효과적인 피임법 (즉, 임신 확률이 1% 미만인 방법)을 사용해야 한다. 이 약을 투여받은 성생활을 하는 남성은 가임 여성 또는 임부와 성관계 도중 콘돔을 사용해야 한다. 이 약 치료 후 피임 기간에 대해 권장사항을 제시하기위한 자료가 충분하지 않다. 이 약의 치료 후 임신 또는 아이를 갖는 것에 대해 담당의사와 상의해야 한다.

불임: 이 약이 남성 및 여성 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 수태능에 미치는 영향은 동물 시험에서 평가되지 않았다.

8. 소아에 대한 투여

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 3세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL): 18세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 65세 이상의 성인 재발성 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병 환자 집단에서의 경험은 제한적이다. 이 집단에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL): 65세 이상의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

10. 신장애 및 간장에 환자에 대한 투여

이 약은 세포 기반 치료제이기 때문에 신장 제거 또는 간 대사를 거칠 것으로 예상되지 않는다. 신장애 또는 간장애 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.

11. 임상 검사치에의 영향

1) 혈청학 검사 간섭

이 약을 만드는 데 사용된 렌티바이러스 벡터와 HIV 바이러스 사이에 동일한 유전 정보가 제한적이고 짧은 구간으로 존재하기 때문에, 몇몇 상용 HIV 핵산검사에서 가양성 결과가 나올 수 있다.

12. 적용상의 주의

이 약의 치료전 전처치, 투여전 모니터링, 투여방법, 투여 후 모니터링에 대하여는 반드시 ‘용법용량’ 항에 따라야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 배합 금기

배합 적합성 시험이 수행되지 않았으며, 이 제품을 다른 의약품과 혼합하면 안된다.

2) 보관 시 특별 주의사항

이 약은 반드시 온도가 모니터링되는 시스템에서 영하120°C 이하에 보관되어야 한다. 사용기한은 제품 라벨에 표기되어 있다. 제품을 사용할 준비가 될 때까지 해동하지 않는다.  이 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.

3) 폐기 시 특별 주의사항

사용되지 않은 제품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기되어야 한다. 이 약은 밀폐되고, 부서지지 않고, 새지 않는 용기에 담긴 채 운송되어야 한다.

고체 및 액체 폐기물: 이 약과 접촉한 모든 물질은 국내 치료 센터의 절차에 따라 잠재적으로 감염성이 있는 폐기물로 취급 및 폐기되어야 한다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

작용 기전: 티사젠렉류셀은 자가 면역세포 항암 치료제로, CD19 발현 세포를 식별 및 제거하기 위하여 키메라 항원 수용체 (CAR)를 부호화하는 이식유전자를 이용하여 환자 본인의 T세포를 재프로그래밍한다. CAR은 CD19를 인식하고 4-1BB (CD137) 및 CD3 zeta의 세포내 신호전달 영역에 융합된 마우스 단쇄 항체 분절로 이루어진다. CD3-zeta는 T 세포 활성화 및 항종양 활성을 개시하는 데 중요하며, 4-1BB는 T 세포의 확장 및 지속성을 증가시킨다. CD19 발현 세포에 결합 시 CAR은 T세포 확장, 활성화, 표적 세포 제거, 및 티사젠렉류셀 지속성을 촉진하는 신호를 보낸다.

2) 세포동학적 정보

소아 및 젊은 성인 재발성/불응성 B세포 ALL 환자 및 재발성/불응성 DLBCL 환자에게 이 약 주입 후, CAR-T 양성 세포는 초기의 신속한 확장 후 느린 이중 지수적 감소를 전형적으로 보였다.

〇 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 세포 동학

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 티사젠렉류셀의 세포 동학 파라미터는 아래 표 4와 같다.

qPCR로 측정한 최대 확장 (Cmax)은 무반응 (NR) 환자 (n=10)에 비해 반응환자(CR/Cri) (n=105)에서 약 61.2% 높았다. 소아 B세포 ALL 환자를 통합분석 시, 이식유전자의 지속성이 반응 환자에서 916일까지 확인되었다(B2202와 B2205J). 이들 자료는 임상 반응을 유도하기 위한 확장 및 지속성의 잠재적 역할을 시사한다. 반응 환자 (N=105)와 비교해 무반응 환자 (N=12)에서 확장이 지연되고 낮게 관찰되었다.

표 4.    소아 및 젊은 성인  B세포 ALL 환자에서 티사젠렉류셀의 세포 동학 파라미터(B2202, B2205J)

파라미터

요약 통계

반응 환자

(CR/CRi)

N=105

무반응 환자

(NR)

N=12

Cmax (copies/ micrograms)

기하 평균 (CV%), n

35,300 (154.0), 103

21,900 (80.7), 10

Tmax (일)

중앙값 [최소값;최대값], n

9.83 [5.70;27.8], 103

20.1 [12.6;62.7], 10

AUC0-28d (copies/ micrograms*day)

기하 평균 (CV%), n

309,000 (178.1), 103

232,000 (104.5), 8

T½ (일)

기하 평균 (CV%), n

25.2 (307.8), 71

3.80 (182.4), 4

Tlast (일)

중앙값 [최소값;최대값], n

166 [20.9; 916], 103

28.8 [26.7; 742], 9

〇 성인 DLBCL 환자에서 세포 동학

성인DLBCL 환자에서 티사젠렉류셀의 세포 동학 파라미터는 아래 표 5와 같다.

3개월째의 임상 반응에 기반할 때, AUC0-28d 및 Cmax는 반응자 (CR 및 PR) 및 무반응자 (SD, PD, 및 반응 상태 불명) 사이에 유사하였다.

표 5.    성인 DLBCL환자에서 티사젠렉류셀의 세포 동학 파라미터(C2201)

파라미터

요약 통계

반응 환자

(CR 및 PR)

N=43

무반응 환자

(SD/PD/불명)

N=72

Cmax (copies/micrograms)

기하 평균 (CV%), n

5840 (254.3), 43

5460 (326.8), 65

Tmax (일)

중앙값 [최소값;최대값], n

9.00 [5.78;19.8], 43

8.84 [3.04;27.7],65

AUC0-28d (copies/micrograms*day)

기하 평균 (CV%), n

61200 (177.7), 40

67000 (275.2), 56

T½ (일)

기하 평균 (CV%), n

129 (199.2), 33

14.7 (147.1), 44

Tlast (일)

중앙값 [최소값;최대값], n

551 [17.1; 1030], 43

61.4 [19.8; 685], 56

〇 티사젠렉류셀의 세포 동학

분포

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서, 티사젠렉류셀은 2년 이후까지 혈액 및 골수에 존재하는 것으로 나타났다. 티사젠렉류셀의 혈액 대 골수 분배 비율은 제 28일에 골수에서 혈액의 47.2%였으나, 제 3개월 및 6개월에는 각각 68.3% 및 69%로 분포하였다. 또한, 티사젠렉류셀은 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 뇌척수액으로 이동하여 최대 1년 동안 지속되었다(B2101J).

성인 DLBCL 환자에서, 티사젠렉류셀은 완전 반응자에서 말초 혈액에서 최대 3년 동안, 골수에서 제 9개월까지 검출되었다(C2201). 반응자 및 무반응자에서 혈액 대 골수 분배 비율은 제 28일에 골수에서 혈액의 약 70%였고, 제 3개월에는 50%였다.

대사

이 약은 면역세포 치료제로서 대사되지 않는다.

제거

이 약의 제거 프로파일은 말초 혈액에서의 이중 지수적 방식의 감소와 골수에서의 감소를 포함한다.

선형성/비선형성

용량 및 AUC0-28d 또는 Cmax 사이에 뚜렷한 관계가 없다.

〇 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 병용 요법

사이토카인 방출 증후군 관리를 위해 토실리주맙 또는 저용량 스테로이드를 투여 받은 환자에서, 티사젠렉류셀 이식유전자는 토실리주맙 및 저용량 스테로이드 투여 후 계속하여 확장 및 지속된다.

〇 특별 집단에서의 세포 동학

고령자 집단 (65세 이상): 연령이 세포 동학에 미치는 영향이 DLBCL 환자에서 22 – 76세의 연령 범위에 걸쳐 평가되었다(C2201). 65세 이상의 환자에서 AUC0-28d가40세 이상 65세 미만 환자 및 40세 미만 환자에 비해 각각 49.1% 및 64.0% 낮은 것으로 관찰되었다. 이러한 차이는 노출 파라미터와 관련된 높은 변동성으로 인해 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않는다.

성별: 성별은 B세포 ALL 환자 및 DLBCL 환자에서 티사젠렉류셀 확장에 영향을 미치는 유의한 특성이 아니다.

인종/민족성: 인종/민족성이 소아 및 젊은 성인 ALL 환자 및 DLBCL 환자에서 이 약의 확장에 영향을 미친다는 증거는 제한적이다.

체중: 체중 대비 qPCR 세포 동학 파라미터의 산포도를 작성한 결과, 세포 동학 파라미터와 체중 사이에 뚜렷한 관계가 없었다.

신장애 및 간장애

이 약은 장애 및 신장애 환자에서 연구되지 않았다.

선행 조혈모세포 이식

선행 조혈모세포 이식은 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자 또는 성인 DLBCL 환자에서 티사젠렉류셀의 확장/지속성에 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

〇 급성 림프성 백혈병

재발성 및 불응성 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 1건의 핵심 시험(B2202) 및 2건의 보조 시험(B2205J와 B2101J)에서 평가되었으며, 이들 시험에서 총 160명의 환자가 치료를 받았다. 모든 환자에서 시험 진입 이전에 또는 도중에 백혈구 성분채집술 산물이 수집 및 동결보존 되었다.

소아 및 젊은 성인환자에서의 급성 림프성 백혈병의 핵심 임상시험(B2202)

핵심 시험(B2202)은 재발성 및 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병이 있는 소아 및 젊은 성인 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, 공개 라벨, 제 2상 시험이다. 97명이 등록되었고, 79명이 주입을 받았다. 18명이 이 약 주입 전에 중단하였다 (중단사유: 사망으로 인해 7명; 이 약 제조 관련 문제로 인해 8명; 이상반응으로 인해 3명).

주입을 받은 환자는 3세 ~ 24세였으며 8%가 일차 불응성 질환을 가지고 있었다. 환자의 61%가 선행 조혈모세포 이식을 받았다. 대다수 환자 (69/79, 87%)가 이 약의 치료를 기다리는 동안 가교 치료를 받았다. 이 약 주입을 받은 79명 중 76명이 등록 후 이 약 주입 전에 림프구 제거 화학요법도 투여 받았다.

유효성은 일차 평가변수인 독립적 검토 위원회 평가에 따른 주입 후 3개월 이내의 전체 관해 비율 (ORR)을 통해 확립되었다; ORR에는 최고 전체 반응이 완전 관해 (CR) 또는 혈구 수 회복이 불완전한 완전 관해 (CRi)인 환자가 포함되었다. 유효성은 관해 지속시간 (DOR) 및 유세포 측정 시 미세 잔존 질환 (MRD) <0.01% (MRD 음성)인 CR 또는 CRi에 도달한 환자 비율을 포함한 이차 평가변수를 통해서도 확립되었다. 3개월 이내에 ORR은 82.3% (65/79)였다. 이 약 주입 후 자료 분석을 위한 수집일까지 시간의 중앙값은 24.2개월 (범위: 4.5 - 35.1)이었다.

시험의 유효성 결과는 다음과 같다. 65명의 반응자 중 59명이 제 28일 평가까지 CR/CRi에 도달하였다 ORR은 모든 하위군에 걸쳐 일관되었다. 이 약 주입을 받은 8명이 관해 도중 이식을 받았다. 이 약은 적합성이 승인된 치료 센터에서 입원 환자 및 외래 환자 설정에서 투여되었다.

건강 관련 삶의 질 (HRQoL)이 8세 이상의 환자를 대상으로 실시된 PedsQL™ 및 EQ-5D 설문조사를 통해 평가되었다. 응답한 환자에서, PedsQL 총점의 베이스라인 대비 평균 변화가 제 3개월에 13.1, 제 6개월에 15.4, 제 12개월에 25.0이었으며, EQ VAS 점수의 베이스라인 대비 평균 변화가 제 3개월에 16.0, 제 6개월에 15.3, 제 12개월에 21.7이었다; 이는 이 약 주입 후 HRQoL이 전반적으로 임상적으로 의미있게 개선되었음을 시사한다.

특별 집단

여러 연령 하위군 사이에 유효성 또는 안전성 차이가 관찰되지 않았다.

활동성 중추신경계 백혈병 환자

핵심임상시험(B2202)에서 활동성 중추신경계 백혈병이 있는 환자는 없었다. 다른 임상시험에서 활동성 중추신경계 백혈병 (즉, CNS-3)이 있는 4명의 환자 중 3명이 사이토카인 방출 증후군 (2-4등급) 및 일시적 신경계 이상 (1-3등급)을 경험하였으며, 이는 주입 후 1-3개월 이내에 해소되었다. 1명이 질병 진행으로 인해 사망하였고, 나머지 3명은 CR 또는 CRi에 도달하였고 주입 후 1.5-2년에 생존해 있었다. 이 집단에서 이 약의 위험/유익성은 확립되지 않았다.

표 6.    재발성/불응성 B세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)이 있는 소아 및 젊은 성인 환자에서 유효성 결과(B2202)

일차 평가변수

N=79

전체 관해 비율 (ORR) 1,2, n (%)

95% CI

65 (82.3)

(72.1, 90.0)

p<0.0001

CR 3, n (%)

49 (62.0)

CRi 4, n (%)

16 (20.3)

NR5, n (%)

7 (8.9)

평가 불가능, n (%)

7 (8.9)

주요 이차 평가변수 

N=79

MRD 음성 골수를 보인 CR 또는 CRi 6,7, n (%)

95% CI

64 (81.0)

(70.6, 89.0)

p<0.0001

관해 지속시간 (DOR)8

N=65

12개월에 무사건 확률 %

66.3

18개월에 무사건 확률 %

66.3

중앙값 (개월) (95% CI)

도달되지 않음(20.0, NE9)

기타 이차 평가변수

N=79

전체 생존 (OS)

 

12개월에 생존 확률 %

76.4

24개월에 생존 확률 %

66.3

중앙값 (개월) (95% CI)

도달되지 않음 (28.2, NE9)

1  관해 상태가 재발의 임상적 증거 없이 최소 28일 동안 유지되어야 한다.

2 H0: ORR ≤ 20% vs. Ha: ORR >20%에 기반한 명목 단측 정확 p 값

3  CR (완전 관해)은 골수에 모세포 <5%, 혈액에 순환 모세포 <1%, 골수외 질환의 증거 부재, 및 수혈 없이 말초 혈구 수의 완전 회복 (혈소판 >100,000/microliter, 절대 호중구 수 [ANC] >1,000/microliter)으로 정의되었다.

4  CRi (혈구 수 회복이 불완전한 완전 관해)는 골수에 모세포 <5%,골수외 질환의 증거 부재, 및 수혈 여부와 무관하게 말초 혈구 수의 불완전한 회복으로 정의되었다.

5  NR  (No Response) 무반응

6  MRD (미세 잔존 질환) 음성은 유세포 측정 시 MRD <0.01%로 정의되었다.

7 H0: MRD 음성 관해 비율 ≤ 15% vs. Ha: > 15%에 기반한 명목 단측 정확 p 값

8  DOR은 CR 또는 CRi의 시작 시점부터 재발 또는 기저 적응증으로 인한 사망 중 이른 시점까지의 시간으로 정의되었다 (N=65)

9 NE (Not estimable) 추정 불가능

〇 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)

재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)이 있는 성인 환자에서 이 약 치료의 안전성 및 유효성이 1건의 공개 라벨, 핵심, 단일 군 시험에서 평가되었다 (DLBCL 환자 총 115명)

성인 미만성 거대 B세포 림프종에서의 핵심 임상시험(C2201)

핵심 시험(C2201)은 재발성 또는 불응성 DLBCL이 있는 성인 환자를 대상으로 한 다기관, 단일 군, 제 2상 시험이다. 등록된 167명의 환자 중 115명이 이 약 주입을 받았다. 13명에서는 이 약이 제조될 수 없었다. 주업 전 중단 사유에는 사망 (n=16), 의사 결정/원발성 질환 진행 (n=16), 이상반응 (n=4), 시험대상자의 결정 (n=2) 및 시험계획서 이탈 (n=1)이 포함되었다.

주입을 받은 환자의 연령 중앙값은 56세 (범위 22 – 76세)였고, 환자의 76.5%가 제 3기-제4기 질환을 가지고 있었으며, 51%가 DLBCL에 대해 3차 이상 선행 치료를 받은 상태였다. 환자의 49%가 선행 조혈모세포 이식을 받았다. 환자의 55%가 마지막 차수의 치료에 불응하였다. 모든 환자에서 시험 진입 이전에 또는 도중에 백혈구 성분채집술 시작 물질이 수집 및 동결보존 되었다. 대다수 환자 (103/115, 86%)가 이 약의 치료를 기다리는 동안 가교 치료를 받았고 107/115명 (93%)이 림프구 제거 화학요법을 받았다. 이 약은 적합성이 승인된 치료 센터에서 입원 환자 및 외래 환자 설정 하에 단회 용량 정맥내 주입으로 투여되었다.

이 약의 유효성은 일차 평가변수인 Lugano 분류에 기반한 IRC 평가에 따른 최고 전체 반응 비율 (ORR)을 통해 평가되었다; ORR에는 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)이 포함되었다. 유효성은 반응 지속시간 (DOR)을 비롯한 이차 평가변수를 통해서도 평가되었다. 일차 평가변수는 이 약을 투여 받고 적어도 3개월 동안 추적조사 되었거나 이 약 투여 후 조기 중단한 99명의 환자를 대상으로 평가되었다.

일차 분석에 포함된 99명의 환자에서 최고 ORR이 53.5% (53/99)였으며 95% 신뢰 구간이 (43.2%, 63.6%)였다. 40명 (40.4%)이 CR에 도달하였고 13명 (13.1%)이 PR에 도달하였다. 이들 40명 중 15명은 처음에 전체 질병 반응이 PR이었으나 시간에 따라 CR로 개선되었다; 대부분의 환자 (13/15)가 티사젠렉류셀 주입 후 6개월 이내에 PR에서 CR로 전환되었다. 이 약 주입을 받은 환자 중 CR 또는 PR에 도달한 후 이식을 받은 자는 없었다.

하위군 분석은 주요 인구학적 요인 및 예후 요인에 따른 하위군에 걸쳐 균일하고 일관된 치료 효과를 입증하였으며, 이는 선행 치료 차수 (2차 이상의 치료 및 2차 미만의 치료 환자에서 각각 ORR 51.9% 및 55.3%), 선행 SCT 여부 (선행 SCT 비실시 및 실시 환자에서 각각 ORR 49.1% 및 59.1%), 재발성 또는 불응성 질환 (각각 ORR 64.6% 및 43.1 %) 또는 기원 세포 등의 생물학적 요인 (비-GCB 및 GCB 아형에서 각각 ORR 55.6% 및 49.0%) 그리고 Bcl-2 및 c-myc 발현이 있는 이중/삼중 유전자 이상 림프종 (이중/삼중 유전자 이상 림프종이 있는 환자에서 ORR 41.2%)과 무관하였다.

표 7.    성인 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 환자에서 유효성 결과(C2201)

일차 평가변수

N=99

전체 반응 비율  (ORR) (CR+PR) 1,2, n (%)

95% CI

53 (53.5)

(43.2, 63.6)

p<0.0001

CR, n (%)

40 (40.4)

PR, n (%)

13 (13.1)

반응 지속시간 (DOR)3

N=53

중앙값 (개월) (95% CI)

12개월에 무재발 확률 %

18개월에 무재발 확률 %

도달되지 않음 (10.0, NE5)

63.2%

63.2%

기타 이차 평가변수

  N=115

전체 생존 (OS)4

중앙값 (개월) (95% CI)

12개월에 생존 확률 %

24개월에 생존 확률 %

 

10.3 (6.6, 21.1)

47.9%

39.1%

1 ORR은 이 약을 투여 받고 최소 3개월 추적조사를 완료하였거나 조기 중단한 첫 99명의 환자에 기반하여 계산되었다. 

2 p-값은 추론적 해석 없이 기술 통계로만 제시되었다 (귀무 가설 ORR <20%이 이전의 중간 분석에서 p<0.0001로 이미 기각되었기 때문이다).

3  DOR은 CR 또는 PR 도달 중 이른 시점부터 재발 또는 DLBCL로 인한 사망 시점까지의 시간으로 정의되었다 (N=53)

4 OS는 이 약 주입 일자부터 모든 원인으로 인한 사망 일자까지의 시간으로 정의되었다 (N=115)

5 추정 불가능

면역원성

임상시험에서, 티사젠렉류셀의 체액성 면역원성이 투여 전후 혈청에서 항-마우스 CAR19 (항-mCAR19) 항체 측정을 통해 평가되었다. 투여-전 항-mCAR19 항체에 대한 검사에서 대다수의 환자인, 소아 및 젊은 성인 ALL 환자의 91.1%(B2202)와 성인 DLBCL 환자의 93.9%(C2201)가  양성 검사 결과를 보였다.

치료 기인성 항-mCAR19 항체가 소아 및 젊은 성인 ALL 환자의 40.5% 및 성인 DLBCL 환자의 8.7%에서 발견되었다. 기존 항체 및 치료 기인성 항체는 임상 반응에 미치는 영향과 관련이 없었고, 티사젠렉류셀의 확장 및 지속성에도 영향이 없었다. 기존 항체 및 치료 기인성 항체의 존재가 이 약의 안전성 또는 효과에 영향을 미친다는 증거는 없다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자 및 성인DLBCL 환자에서 T세포 면역원성 반응은 관찰되지 않았다.

4) 비임상 정보

이 약의 비임상 안전성 평가는 시험관 내 및 생체 내에서 형질도입 T세포의 잠재적 조절되지 않은 세포 성장뿐 아니라 용량 관련 독성, 생체분포, 및 지속성 등의 안전성 우려사항을 다루었다. 이들 시험에 기반할 때, 이러한 위험은 확인되지 않았다.

발암성

이 약의 경우, 삽입 돌연변이 유발 위험을 평가하는 데 설치류에서의 시험이 적절하지 않다. 적절한 비임상 동물 모델이 없다.

건강한 공여자 및 환자로부터 얻은 CAR-양성 T 세포인 이 약을 이용한 시험관 내 확장 시험에서 T세포의 형질전환 및/또는 불멸화에 대한 증거는 확인되지 않았다. 면역손상 마우스를 이용한 생체 내 시험에서, 최대 7개월 동안 비정상적 세포 성장의 징후 또는 클론 세포 확장의 징후가 확인되지 않았으며 이는 면역손상 마우스 모델에서 가장 긴 의미있는 관찰 기간이다. 14명의 개별 공여자 (환자 12명, 건강한 자원자 2명)로부터 제조된 이 약에 대하여 렌티바이러스 벡터의 유전체 삽입 부위 분석이 실시되었다. 관심 유전자에 근접한 선택적인 통합 또는 통합 부위를 갖는 세포의 선택적 증식에 대해서는 확인되지 않았다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

재심사 /RMP / 보험 / 기타 - 저장방법, 사용기간, 재심사대상, RMP대상, 포장 정보, 보험 약가
저장방법 밀봉용기, 영하 120℃ 이하에서 보관
사용기간 제조일로부터 9 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2021-03-05 - 2027-03-04]
RMP대상
RMP대상
포장정보 동결된 세포현탁액 백) 10-50 밀리리터/백(1-3백)
보험약가
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