의약품상세정보

듀오다트캡슐

듀오다트캡슐

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기본정보

의약품정보 - 성상, 모양, 업체명, 전문/일반, 허가일, 품목기준코드, 표준코드 , 기타식별표시 , 첨부문서
제품명 듀오다트캡슐
성상 불투명한 미황색의 장방형 젤라틴 캡슐 및 백색~미백색의 펠렛을 함유하는 상부 주황색, 하부 갈색의 장방형 경질캡슐제
모양 장방형
업체명
위탁제조업체
전문/일반 전문의약품
허가일 2021-05-18
품목기준코드 202103982
표준코드 8806500032105, 8806500032112
기타식별표시 식별표시 : GS010090 장축크기 : 22.6mm 단축크기 : 8.1mm 두께 : 8.5mm
첨부문서
* 첨부문서는 수집된 자료로 허가사항과 다를 수 있습니다.

생동성 시험 정보

생동성시험정보가 확인되지 않는 경우 '의약품상세정보'를 참조하시기 바랍니다.

원료약품 및 분량

유효성분 : 두타스테리드,탐스로신염산염

총량 : 1캡슐(771 밀리그램) 중-두타스테리드 연질캡슐(약 484mg)  |  성분명 : 두타스테리드  |  분량 : 0.5  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 카프릴산카프린산모노디글리세리드,중쇄트리글리세리드,레시틴,부틸히드록시톨루엔

총량 : 1캡슐(771 밀리그램) 중-탐스로신염산염 펠렛(약 172mg) 중 중심층(약 156mg)  |  성분명 : 탐스로신염산염  |  분량 : 0.4  |  단위 : 밀리그램  |  규격 : 별규  |  성분정보 :   |  비고 :

첨가제 : 탤크,메타아크릴산·아크릴산에틸공중합체(1:1) 분산액30%,트리에틸시트르산염,미결정셀룰로오스

효능효과

중등도~중증의 양성 전립선 비대증  증상의 치료

용법용량

성인 : 이 약의 권장용량은 1일 1회 1캡슐(두타스테리드 0.5mg 및 탐스로신염산염 0.4mg)이며,

경구 투여한다.

매일 동일한 식사 시간 후 약 30분째에 캡슐을 통째로 삼켜서 복용한다. 캡슐을 씹거나 개봉해서는

안 된다. 경질 캡슐 내의 두타스테리드 캡슐 내용물과 접촉 시 구강인두 점막의 자극을 초래

할 수 있다.

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 여성

2) 18세 미만의 소아

3) 기립성 저혈압 환자(증상이 악화될 수 있다.)

4) 중증 간장애 환자

5) 두타스테리드, 다른 5α-환원효소 억제제, 탐스로신염산염 혹은 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 임신을 계획하고 있는 성인 남성(생식능에 영향을 줄 수 있으므로 의사의 판단하에 신중히 투여)

2) 중증 신장애 환자

3) 간장애 환자

두타스테리드의 약동학에 간장애가 미치는 영향은 연구된 바 없다. 두타스테리드는 광범위하게 대사되고 반감기가 약 3∼5주이므로, 간기능에 이상이 있는 환자에게는 이 약을 주의하여 투여해야 한다.

4) PDE5(phosphodiesterase-5) 억제제를 복용 중인 환자(상호작용 항 참고)

5) CYP3A4 억제제를 투여 중인 환자(상호작용 항 참고)

6) 혈압강하제를 투여 중인 환자(상호작용 항 참고)

7) α1-아드레날린 수용체 차단제를 투여 중인 환자는 이 약을 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나, 특히 필요한 경우에 한하여 신중히 투여한다(기립성 저혈압이 일어날 수 있다.).

8) 배뇨실신 병력이 있는 환자는 이 약을 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나, 특히 필요한 경우에 한하여 신중히 투여한다.

9) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

3. 이상반응

두타스테리드 및 탐스로신 복합제에 대해 수행된 임상시험은 없다. 하지만 두타스테리드 및 탐스로신 병용투여에 대한 임상정보는 두타스테리드 0.5 mg과 탐스로신 0.4 mg을 병용투여 또는 단독투여로 4년 동안 1일 1회 투여한 두타스테리드-탐스로신 병용투여(CombAT 연구)로부터 얻을 수 있다. 개별 성분(두타스테리드 및 탐스로신)의 이상사례 프로파일에 대한 정보가 제공되어 있다.

1) 두타스테리드 및 탐스로신 병용투여

가. 임상시험

CombAT 연구에서 다음과 같은 약물 관련 이상사례(누적 발생률 1% 이상)가 보고되었다.

이상반응

각 치료기 동안의 발생률

1년차

2년차

3년차

4년차

병용a (n=명수)

두타스테리드

탐스로신

(n=1610)

(n=1623)

(n=1611)

(n=1428)

(n=1464)

(n=1468)

(n=1283)

(n=1325)

(n=1281)

(n=1200)

(n=1200)

(n=1112)

발기부전b

병용투여

두타스테리드

탐스로신

 

6%

5%

3%

 

2%

2%

1%

 

<1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

1%

성욕 변화(감소)b

병용투여

두타스테리드

탐스로신

 

5%

4%

2%

 

<1%

1%

<1%

 

<1%

<1%

<1%

 

0%

0%

<1%

사정장애b

병용투여

두타스테리드

탐스로신

 

9%

1%

3%

 

1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

<1%

유방장애c

병용투여

두타스테리드

탐스로신

 

2%

2%

<1%

 

<1%

1%

<1%

 

<1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

0%

어지러움

병용투여

두타스테리드

탐스로신

 

1%

<1%

1%

 

<1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

<1%

 

<1%

<1%

0%

a 병용투여는 두타스테리드 0.5mg과 탐스로신염산염 0.4mg을 1일 1회 병용투여

b 이러한 성기능 이상사례들은 두타스테리드 투여와 관련이 있다(단독 투여 및 탐스로신과의 병용투여를 포함). 이 이상사례들은 투여 중단 후에도 지속될 수 있다. 이에 대한 두타스테리드의 역할은 알려지지 않았다.

c 유방 압통과 유방 비대를 포함한다.

● 심부전: CombAT 임상시험에서 4년간의 투여 후, 병용투여군(12/1,610; 0.7%)에서의 복합적 심부전의 발생 빈도가 이 약 단독 투여군(2/1,623; 0.1%) 및 탐스로신 단독 투여군(9/1,611; 0.6%)에 비해 더 높았다. 전립선암 발생 위험이 있는 남성을 대상으로 이 약을 평가하기 위한 별도의 4년간의 위약 대조 임상시험에서도 복합적 심부전이 조사되었다. 위약을 투여받은 피험자에서의 복합적 심부전 발생 빈도가 0.4%(15/4,126)인 것에 비하여 이 약을 투여받은 피험자에서의 발생 빈도는 0.6%(26/4,105)였다. 두 임상시험에서 심부전을 지닌 피험자들의 대부분은 심부전 위험 증가와 연관된 동반 질환을 지니고 있었다. 따라서, 심부전에서의 수치적 불균형에 대한 임상적 의의는 알려져 있지 않다. 두 임상시험에서 전반적인 심혈관계 이상 반응 빈도에 있어서의 불균형은 관찰되지 않았다.

2) 두타스테리드 단독투여

가. 임상시험

세 건의 위약대조 3상 임상시험에서 4,300명 이상의 양성 전립선 비대증 남성 피험자를 위약 또는 두타스테리드 0.5mg을 투여하도록 임의배정하였다. 2,167명에게 두타스테리드를 투여하였는데 이 중 1,772명이 1년간, 1,510명이 2년간 이 약을 투여하였다. 피험자의 연령은 47∼94세(평균 66세)였고, 백인이 90%를 넘었다. 2년에 걸친 투약기간 동안, 376명(각 시험군의 9%)이 이상반응으로 인하여 시험에서 탈락하였는데, 대부분이 생식기계와 관련 있었다. 두타스테리드에서 기인할 가능성이 있는 이상반응으로 연구자가 판단하여 시험약을 중단한 경우는 두타스테리드 투여 피험자의 4%, 위약 투여 피험자의 3%에서 나타났다. 아래와 같이 연구자가 두타스테리드와 관련 있는 것으로 판단한 이상반응들(1% 이상의 빈도로 발생한 이상반응들)이 3개의 3상 위약대조 임상시험에서 두타스테리드 투여시에 위약과 비교하여 더 자주 보고되었다.

1% 이상의 빈도로 발생한 두타스테리드와 관련 있는 이상반응들

이상반응

투여 1년 동안 나타난 빈도

투여 2년 동안 나타난 빈도

위약

(n=2158)

두타스테리드

(n=2167)

위약

(n=1736)

두타스테리드

(n=1744)

발기부전*

3%

6%

1%

2%

성욕 감소*

2%

4%

<1%

<1%

사정 장애*

<1%

2%

<1%

<1%

여성형 유방†

<1%

1%

<1%

1%

* 이러한 성기능 이상반응들은 두타스테리드 투여와 관련이 있다(단독 투여 및 탐스로신과의 병용투여를 포함). 이 이상반응들은 투여 중단 후에도 지속될 수 있다. 이에 대한 두타스테리드의 역할은 알려지지 않았다.

† 유방 압통과 유방 비대 포함

2년 동안의 공개연장시험에서 이상반응 프로파일의 변화는 없었다.

나. 시판 후 조사 결과

이상반응은 기관 및 빈도별로 정리하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100∼<1/10), 때때로(≥1/1,000∼<1/100), 드물게(≥1/10,000∼<1/1000), 매우 드물게(<1/10,000). 이들 이상반응들은 규모가 알려지지 않은 집단으로부터 자발적으로 보고된 이상반응도 포함하고 있기 때문에 실제 빈도와 다를 수 있다.

두타스테리드 시판 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 면역기계 : 매우 드물게 발진, 가려움증, 두드러기, 국소 부종, 심각한 피부반응, 혈관 부종 등을 포함한 알레르기 반응

② 정신계 : 매우 드물게 우울한 기분

③ 피부 및 피하조직 : 드물게 탈모증(주로 체모 감소), 다모증

④ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 고환통, 고환 부기

⑤ 신생 조직물: 남성 유방암

3) 탐스로신 단독투여

가. 임상시험 및 시판 후 조사 결과

아래의 이상반응 및 빈도 분류는 탐스로신염산염 0.2mg에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

① 실신, 의식상실(빈도 불명) : 혈압 저하에 동반하는 일과성의 의식상실 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

② 정신신경계 : 때때로 어지럼, 균형감각의 이상, 기립성 어지럼, 두통, 졸음, 신경과민, 불면, 성욕저하, 초조감(빈도불명), 저림감(빈도불명)이 나타날 수 있다.

③ 순환기계 : 때때로 빈맥, 혈압저하, 기립 저혈압, 심계항진, 부정맥이 나타날 수 있다.

④ 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지해야 한다.

⑤ 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 위부불쾌감, 위중감, 위통, 식욕부진, 구갈, 변비, 설사, 치아장애, 연하장애가 나타날 수 있다.

⑥ 간장애, 황달(빈도 불명) : AST 상승, ALT 상승, 황달 등이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

⑦ 기타 : 때때로 인두부 작열감, 전신권태감, 코막힘, 코피, 부종, 요실금, 미각이상, 여성형유방, 지속발기증, 감염, 무기력증, 등통증, 흉통, 비염, 인두염, 기침 증가, 부비동염, 비정상 사정, 약시, 수술 중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome), 시야흐림, 시각장애, 다형홍반, 박탈피부염 스티븐스-존슨증후군 및 광과민성 반응이 나타날 수 있다.

⑧ 국내 시판 후 조사 결과(조사증례수 : 3,720명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 호흡곤란, 사정부전, 발적, 이명(캡슐제에 한함.).

⑨ 외국(미국)에서의 시판 후 조사 결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이는 자발적 보고에 의한 것으로 발현율의 신뢰성 있는 평가나 인과관계의 판단이 항상 이루어진 것은 아니다. 미국에서는 1) 이상반응의 중대성 2) 보고 횟수 3) 이 약과의 인과관계 정도를 근거로 하여 다음의 이상반응을 사용상의 주의사항에 포함하였다. 혀, 입술 및 얼굴부위의 피부질환, 가려움, 혈관부종 등의 알레르기 반응 및 두드러기, 심계항진, 저혈압, 피부박리, 변비, 구토, 드물게 지속발기증이 보고되었다. 또한 α1-차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)으로 알려져 있는 작은 동공증후군의 변형이 보고되었다.

※ 탐스로신염산염 0.4mg에 대한 국내 시판 후 조사 결과

- 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 682명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.26%(70/682명, 총 77건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

 

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례

0.73%(5/682명, 6건)

흔하지 않게 (0.1~1% 미만)

간 및 담도계 질환

담관염

근육-골격계 장애

어깨회선근증후군

방어기전 장애

남성생식기관농양

생식기능 장애(남성)

서혜부탈장

위장관계 장애

결장염

혈관 질환

일과성허혈발작

- 또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

 

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

4.69%(32/682명, 37건)

인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응

0.73%(5/682명, 5건)

흔하지 않게 (0.1~1% 미만)

비뇨기계 질환

신결석, 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨, 신경인성방광, 요로결석

배뇨곤란

위장관계 장애

복통, 결장염, 급성복통, 소장게실염, 혈변

소장게실염

생식기능 장애(남성)

발기기능장애, 발기부전, 서혜부탈장, 전립선염

발기기능장애

전신적 질환

눈주위부종, 요통, 전신쇠약

전신쇠약

중추 및 말초신경계 장애

떨림, 척수병증, 파킨슨증

떨림

근육-골격계 장애

골절, 어깨회선근증후근

-

간 및 담도계 질환

담관염

-

기타 용어

급성알코올중독

-

내분비 질환

여성형 유방

-

대사 및 영양 질환

고지혈증

-

방어기전 장애

남성생식기관농양

-

신생물

전립샘암

-

심근, 심내막, 심막, 판막 질환

협심증

-

일반적 심혈관 질환

고혈압

-

정신질환

정신질환

-

혈관질환

일과성허혈발작

-

호흡기계 질환

기침

-

4. 일반적 주의

1) 전립선암

PSA 기저치가 2.5ng/mL∼10.0ng/mL이면서 이전에 전립선암에 대한 생체 조직검사에서 음성이었던 50∼75세의 남성 8,231명을 대상으로 한 4년간의 임상시험(REDUCE 임상시험)에서, 1,517명의 남성이 전립선암으로 진단받았다. 위약군(n=19, 0.5%)에 비해 이 약 투여군(n=29, 1.0%)에서 Gleason 등급 8∼10의 전립선암 빈도가 더 높았다. Gleason 등급 5∼6 또는 7∼10의 전립선암의 빈도는 증가하지 않았다. 이 약과 고등급 전립선암과의 인과관계는 입증되지 않았고 수치적 불균형에 대한 임상적 의의는 알려져 있지 않다. 그러나 이 약은 고등급 전립선암 발생 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 이 약을 복용하고 있는 남성들은 PSA 검사를 포함하여 전립선암 위험에 대해 주기적으로 평가되어야 한다.

두타스테리드 REDUCE 임상시험 피험자를 대상으로 한 2년 연장 추적관찰 연구에서, 새로운 전립선암 발생에 대해 유사한 결과가 관찰되었다(두타스테리드 [n=14, 1.2%], 위약 [n=7, 0.7%]). 이들 중 Gleason 등급 8∼10의 전립선암으로 새롭게 확인된 사례는 없었다.

다른 5α-환원효소 억제제(피나스테리드 5mg, 프로스카)에 대한 7년간의 위약 대조 임상시험에서, Gleason 등급 8-10 의 전립선암에 대하여 유사한 결과가 관찰되었다(피나스테리드 1.8% vs. 위약 1.1%). 이 약을 투여받은 전립선암 환자에서 임상적 유익성은 입증되지 않았다.

2) 전립선 특이 항원(PSA)

① 양성 전립선 비대증 환자에게 이 약 투여를 시작하기 전, 그리고 투여 후에 정기적으로 전립선 암에 대한 다른 평가 뿐만 아니라 직장 수지 검사를 실시하여야 한다.

② PSA 혈청 농도는 전립선 암 진단을 위한 스크리닝 단계에서 중요한 요소이다.

③ 이 약은 총 혈청 PSA 농도를 투여 3개월 후에는 약 40%까지, 투여 6개월 후에는 약 50%까지 감소시킨다.

따라서 이 약을 복용하고 있는 남성에서 혈청 PSA 값을 해석하기 위해서는 PSA 농도의 초기값을 투여 3∼6개월 후에 다시 설정해야 하고, 새로운 이 초기값을 암과 관련한 PSA 값의 잠재적인 변화를 평가하기 위해 이용하여야 한다.

④ 이 약 복용 중인 환자 중 전립선암 스크리닝이 필요한 환자는 이 약 투여 6개월 후에 새로운 PSA 기저치가 확립되어야 한다. 이후 정기적으로 PSA 값을 모니터링하는 것이 권장된다. 이 약을 투여하는 동안 PSA가 최저치로부터 증가한 것이 확인된 경우 전립선암의 존재 또는 이 약으로의 치료에 대한 불응성의 신호일 수 있으며 그러한 값들이 5α-환원효소 억제제를 복용하지 않은 남성에서의 정상 범위 내에 있는 경우라 하더라도 주의 깊게 평가되어야 한다. 이 약을 복용하는 환자에 대한 PSA 값의 해석에 있어서, 비교를 위해 이전 PSA 값이 참고되어야 한다. 이 약의 투여는 새로운 PSA 기저치가 확립된 후에 전립선암 진단을 위한 보조 수단으로서의 PSA의 사용을 방해하지 않는다.

⑤ 이 약 투여 중단 후 6개월 내에 PSA의 총 혈청 농도는 초기값으로 회복된다.

⑥ 총 PSA 값에 대한 유리 PSA 값의 비율은 이 약을 복용하는 중에도 일정하게 유지된다. 만약 이 약을 복용 중인 남성 환자에서 전립선암을 진단하기 위해 의사가 유리 PSA의 백분율을 선택하는 경우에는 이 수치에 대한 보정은 필요하지 않다.

3) 심혈관계 이상사례

두 개의 4년간의 임상시험에서 두타스테리드와 α1-아드레날린 수용체 차단제(주로 탐스로신)를 병용 투여한 환자에서 심부전(주로 심부전 및 울혈성 심부전으로 보고된 이상반응)의 빈도가 병용투여하지 않은 환자보다 더 높게 나타났다. 이들 두 임상시험에서 심부전의 빈도는 낮았으며(≤1%) 두 시험에서 다르게 나타났다. 심혈관계 이상반응의 전체적인 빈도에서의 불균형은 두 시험 모두에서 관찰되지 않았다. 두타스테리드(단독 또는 α1-아드레날린 수용체 차단제와 병용투여시)와 심부전의 인과관계는 확립되지 않았다.

12건의 무작위배정, 위약 또는 비교약물 대조 임상시험에 대해 두타스테리드 사용으로 심혈관계 이상사례가 일어날 위험을 (대조군과 비교하여) 평가한 메타분석에서 (n=18,802), 심부전 (RR 1.05; 95% CI 0.71, 1.57), 급성 심근경색 (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) 또는 뇌졸중 (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64) 위험이 일관되게 통계적으로 유의한 증가가 나타나지 않았다.

4) 유방암

임상시험과 시판 후 조사기간 동안 두타스테리드를 투여받은 남성에서 유방암이 보고되었다. 역학조사에서 5α-환원효소 억제제 투여에 따른 남성 유방암 발생 위험의 증가는 관찰되지 않았다. 의사는 환자에게 멍울 또는 유두 분비물과 같은 유방 조직의 모든 변화를 신속히 보고하도록 안내해야 한다. 두타스테리드의 장기투여와 남성 유방암 발생 간의 인과관계는 분명하지 않다.

5) 저혈압

다른 α1-아드레날린 수용체 차단제와 마찬가지로, 탐스로신을 투여한 환자에서 기립성 저혈압이 발생할 수 있으며 그 결과 드물게 실신이 발생할 수 있다.

이 약의 투여를 시작하는 환자는 기립성 저혈압의 첫 징후(어지러움, 쇠약)가 나타나면 증상이 소실될 때까지 앉거나 누워있도록 주의해야 한다.

탐스로신을 포함한 α-아드레날린 수용체 차단제를 PDE5 억제제와 병용투여 할 시에는 주의해야 한다. α-아드레날린 수용체 차단제와 PDE5 억제제는 모두 혈압을 낮출 수 있는 혈관확장제이다. 이들 두 약물군의 병용투여는 잠재적으로 증후성 저혈압을 유발할 수 있다.

6) 지속발기증

이 약은 드물게 다른 α1-아드레날린 수용체 차단제와 마찬가지로 지속발기증과 관련된다. 지속발기의 상태는 적절한 처치가 없을 경우 영구적 발기불능을 야기할 수 있으므로 의사는 이런 상태의 심각성을 환자에게 알려야 한다.

7) 헌혈

수혈 시에 임신부에게 이 약이 투여되는 것을 방지하기 위하여, 이 약을 복용하는 환자는 마지막으로 이 약을 복용한 후 최소 6개월이 경과할 때까지 헌혈해서는 안 된다.

8) 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)

α-아드레날린 수용체 차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)이 관찰되었다. 따라서 안과의는 수술 시 홍채 훅(irish hook), 홍채 확장 고리(irish dilator ring) 또는 점탄성 물질(viscoelastic substance)등 주로 사용하는 수술 방법에 있어서 가능한 수술 방법의 변화를 준비해야 한다.

9) 설파제 알레르기

설폰아마이드 알레르기 병력을 가진 환자(탐스로신에 대한 알레르기 반응 사례가 보고되었다. 만약 환자가 과거에 설파제 알레르기를 겪었다면, 이 약 투여 시 주의가 필요하다.)

10) 생식능력에 미치는 영향

18∼52세의 건강한 피험자(두타스테리드 n=27, 위약 n=23)에게 두타스테리드 0.5mg/day를 52주간 투여했을 때 투여기간 52주와 투여종료 후 추적기간 24주 동안 두타스테리드가 정액의 특성에 미치는 영향을 평가하였다. 52주째, 두타스테리드 투여군에서의 총 정자 수, 정액량, 정자 운동성 등의 초기값으로부터의 평균 감소율은 위약 투여군에서의 평균 감소율에 대해 보정하였을 때 각각 23%, 26%, 18%였다. 정자 농도, 정자 형태는 영향을 받지 않았다. 24주간의 추적기간 후, 두타스테리드 투여군의 총 정자 수의 평균 변화율은 초기값보다 23% 더 낮았다. 매 검사 시점에서 정액 관련 모든 평가변수의 평균값이 정상 범위 내에 있었고, 임상적으로 유의한 변화(30%로 사전에 정의)는 없었으나, 두타스테리드 투여군 중 2명의 피험자에서 52주째의 정자 수가 초기값으로부터 90% 이상 감소하였고, 투여종료 후 24주째에는 부분적으로 회복되었다. 환자 개개인의 생식능력인 정액의 특성에 미치는 두타스테리드의 영향에 대한 임상적 유의성은 아직 밝혀지지 않았다.

11) 운전 및 기계 사용에의 영향

이 약이 운전이나 기계 사용에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 그러나 이 약을 복용하는 동안 어지러움과 같은 기립성 저혈압 관련 증상이 발생할 가능성이 있음을 환자에게 알려야 한다.

5. 상호작용

이 약에 대한 약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 아래 자료는 개별 성분에 대한 정보이다.

1) 두타스테리드

① In vitro 약물 대사 연구에서 두타스테리드는 사람의 CYP3A4에 의해 대사되었으므로 CYP3A4 억제제를 투여 중인 환자에서 두타스테리드의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제를 만성적으로 복용하는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의해야 한다.

② 두타스테리드는 사람의 항정상태 혈청 농도보다 25배 더 높은 1,000ng/mL 농도에서 사람의 주요 CYP450 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6)의 기질에 대한 in vitro 대사를 억제하지 않았다. 또한 두타스테리드는 개와 랫드에서의 in vivo 시험에서 CYP P450 동종효소인 CYP1A, CYP2B, CYP3A를 유도하지 않았다.

③ 칼슘 채널 길항제 : 2상 임상시험 자료의 약력학적(PK) 분석 결과 CYP3A4 억제제인 베라파밀(-37%, n = 6)과 딜티아젬(-44%, n = 5)을 병용투여 했을 때 두타스테리드의 클리어런스 감소가 확인되었다. 반대로 CYP3A4 억제제가 아닌 칼슘 채널 길항제인 암로디핀(+7%, n = 4)과 두타스테리드를 병용투여했을 때 두타스테리드의 클리어런스 감소는 관찰되지 않았다.

CYP3A4 억제제(예. 베라파밀과 딜티아젬)와 병용 투여시에 두타스테리드의 클리어런스 감소와 이에 따른 노출량 증가는 두타스테리드의 넓은 안전역(권장용량의 최대 10배를 최대 6개월간 환자에게 투여한 바 있다.)으로 인해 임상적으로 유의한 것으로 판단되지 않으므로 용량 조정이 권장되지 않는다.

④ α-아드레날린 수용체 차단제 : 건강한 지원자를 대상으로 한 교차시험에서 두타스테리드를 탐스로신 또는 테라조신과 2주 동안 병용투여 했을 때 이들 α-아드레날린 수용체 차단제의 항정상태 약동학 또는 약력학에 영향을 주지 않았다. 병용투여 시의 5α-디하이드로테스토스테론(DHT) 농도의 변화율은 두타스테리드 단독투여 시와 비슷하였다.

임상시험에서 두타스테리드와 탐스로신을 24주간 병용투여한 후, 12주간 이 약과 탐스로신을 병용투여하거나 이 약을 단독투여 하였다. 12주간의 투여기간 후에 두타스테리드 단독투여군과 비교하여 병용투여군에서 과도한 중증 이상반응이 나타나거나 이상반응으로 인한 시험약 중단은 없었다.

⑤ In vitro 시험에서 두타스테리드가 혈장 단백질 결합 부위에서 와파린, 디아제팜, 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬 또는 페니토인을 대체하거나 이들 모델 화합물이 두타스테리드를 대체하지는 않는다.

⑥ 와파린 : 23명의 건강한 피험자에게 두타스테리드 0.5mg/day을 3주 동안 와파린과 병용투여 했을 때 S- 또는 R-와파린 이성체의 항정상태 약동학을 변화시키지 않았고 prothrombin time에 대한 와파린의 효과도 변화시키지 않았다.

⑦ 디곡신 : 20명의 건강한 피험자에게 두타스테리드 0.5mg/day을 3주 동안 디곡신과 병용투여했을 때 디곡신의 항정상태 약동학을 변화시키지 않았다.

⑧ 콜레스티라민 : 12명의 정상지원자에게 두타스테리드 5mg 단회투여 한 시간 후에 콜레스티라민 12g을 투여했을 때 두타스테리드의 상대적인 생물학적 이용률에 영향을 주지 않았다.

⑨ 기타 병용요법 : 특별히 다른 약물들과 상호작용 시험은 실시하지 않았으나 3상 임상시험에서 두타스테리드를 투여받은 피험자의 약 90%가 다른 약을 병용하고 있었다. 임상시험에서 두타스테리드를 항고지혈제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, β-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs), phospho-diesterase Type V 억제제 및 퀴놀론계 항생제와 병용투여 했을 때 두타스테리드와의 병용투여에 기인한 임상적으로 유의성 있는 부정적인 상호작용은 없었다.

2) 탐스로신염산염

① 혈압강하제를 복용 중인 환자는 기립시의 혈압조절 능력이 저하되는 경우가 있으며, 혈압강하제와 병용시 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 감량하는 등 주의한다.

② 탐스로신의 알파 차단 작용으로 인해 PDE5 억제제(실데나필시트르산염, 바데나필염산염 등)와 탐스로신의 병용 투여시 PDE5 억제제의 혈관 이완성 혈압강하작용이 증가할 수 있다. 탐스로신과 PDE5 억제제의 병용투여 시 저혈압 발생의 가능성이 보고된 바 있다.

③ 마취제와 다른 알파-차단제와의 상호작용은 결정된 바 없으나, 상호작용이 예상되며, 혈압강하작용의 이론적 위험이 있다.

④ 시메티딘과의 상호작용에 대한 연구 결과 탐스로신 청소율(25% 감소)과 AUC(44% 증가)에서 중요한 변화가 나타났으므로 시메티딘과의 병용 시 주의한다(특히 0.4 mg 이상의 용량 투여 시).

⑤ 탐스로신과 와파린과의 상호작용은 제한된 in vitro, in vivo 시험에서 결정적인 결론에 이르지 못했으므로 병용 시 주의한다.

⑥ 건강인을 대상으로 한 약동학 시험에서 강한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제와 탐스로신의 병용 시 탐스로신의 노출이 증가할 수 있음이 관찰되었다. 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용 시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 2.2배, 2.8배 증가하였다. CYP2D6 저대사군(poor metabolizer)에서 강한 CYP3A4 억제제와 탐스로신염산염의 병용 시 탐스로신 노출이 증가될 가능성이 있다. CYP2D6에 대한 다형성(polymorphism)은 일반적으로 알려져있지 않기 때문에 탐스로신염산염은 강한 CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르)와 함께 투여해서는 안된다. 중등도의 CYP3A4 억제제(에리트로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀)와 탐스로신염산염의 병용시 주의한다. 파록세틴(CYP2D6 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용 시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 1.3배, 1.6배 증가하였다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 여성에게 금기이다. 비임상시험 결과가 두타스테리드에 노출된 여성이 수태한 남자 태아에서 디하이드로테스토스테론(DHT)의 순환 농도의 억제로 인해 외부 생식기 발달이 저해될 수 있음을 시사하였으므로, 여성을 대상으로 시험하지는 않았다.

2) 두타스테리드나 탐스로신이 사람의 모유로 분비되는지에 대해서는 알려져있지 않다.

7. 소아에 대한 투여

이 약의 적응증은 소아를 대상으로 하지 않는다. 18세 이하의 소아에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

CombAT 연구에서 두타스테리드와 탐스로신을 병용투여한 1,610명의 피험자 중에서 58%가 65세 이상이었고 13%가 75세 이상이었다. 이들 피험자와 더 젊은 피험자 사이에서 안전성 또는 유효성의 차이가 관찰되지 않았다.

9. 임상검사치에의 영향

1) PSA에 미치는 영향

두타스테리드는 투여 6개월 후 평균 혈청 PSA 수치를 약 50% 감소시킨다. 두타스테리드를 최대 2년 동안 투여한 피험자에서의 결과를 통해서 PSA 값의 50%까지 감소가 지속되었다. 따라서 이 약 투여 후 3∼6개월에는 PSA 초기값을 다시 설정해야 한다(일반적 주의 항 참고).

2) 호르몬 수치

건강한 지원자에서, 위약(n = 23)을 투여했을 때와 비교하여 두타스테리드 0.5mg/day(n = 26)을 52주간 투여했을 때 globulin 결합 성 호르몬, estradiol, 황체 형성 호르몬, 여포 자극 호르몬, thyroxine(free T4), dehydroepiandrosterone의 수치가 임상적으로 유의성 있게 변하지 않았다. 8주째 총 testosterone(97.1 ng/dL, p<0.003)과 52주째 갑상선 자극 호르몬(TSH) (0.4 mcIU/mL, p<0.05) 수치가 위약과 비교하여 통계적으로 유의성 있게 증가하였다. 두타스테리드 투여군 내에서 초기값으로부터 변화율의 중앙값은 testosterone의 경우 8주째 17.9%, TSH의 경우 52주째 12.4%였다. 매 검사시 마다 자료가 유용했던 피험자에서의 testosterone과 TSH의 평균값이 투여 중단 후 24주간의 추적기간에 초기값 수준으로 회복되었다. 양성 전립선 비대증 환자에게 두타스테리드를 투여한 대규모의 3상 임상시험에서, 황체 형성 호르몬 증가율의 중앙값이 6개월째에는 12%, 12, 24개월째에는 19%였다.

10. 과량투여시의 처치

이 약 과량투여에 대한 자료는 없다. 아래 내용은 개별 성분에 대한 정보이다.

1) 두타스테리드

지원자 시험에서, 이 약을 최대 40mg/day(상용량의 80배)까지 안전성에 대한 특별한 염려없이 7일간 1일 1회 투여하였다. 임상시험에서는 피험자 60명에게 이 약을 1일 5mg씩(치료용량의 10배) 6개월간 투여하였으며, 0.5mg을 투여했을 때와 비교하여 추가적으로 나타난 이상반응은 없었다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 없으므로, 과량투여에 의한 증상이 의심될 때에는 이 약의 반감기가 긴 것을 고려하여 적절한 보조 요법을 실시하여야 한다.

2) 탐스로신

과량투여 후 급성 저혈압이 발생한 경우에는 심혈관계 지지요법이 실시되어야 한다. 환자를 눕히면 혈압이 회복되고 심박수가 정상으로 돌아올 수 있다. 만일 이러한 조치가 도움이 되지 않는다면 혈액량 증량제를 사용하고 필요시 혈압상승제를 사용할 수 있다. 실험실적 데이터에 따르면 탐스로신염산염은 94∼99% 단백 결합한다. 따라서, 투석은 체내에서 탐스로신을 제거하는데 도움이 되지 않을 것으로 예상된다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 두타스테리드는 피부를 통해 흡수되므로, 여성과 어린이는 누출되는 캡슐과의 접촉을 반드시 피해야 한다. 만약 캡슐이 새어 접촉한 경우에는 접촉 부위를 즉시 비누와 물로 세척해야 한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

가. 작용기전

이 약은 이중 5α-환원효소 억제제(5-ARI)인 두타스테리드와 α1a-아드레날린 수용체 차단제인 탐스로신염산염 두 가지 약물의 복합제로, BPH 환자의 증상을 개선시키는 상보적 작용기전을 가진다.

두타스테리드는 테스토스테론이 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 담당하는 제1형 및 제2형의 5α-환원효소 동종효소를 둘 다 억제한다. DHT는 전립선 선조직 비대의 주요 원인이 되는 안드로겐이다. 탐스로신은 전립선 간질 내의 평활근과 방광목에 있는 α1a-아드레날린 수용체를 차단한다. 전립선에 있는 α1-수용체의 약 70%가 α1a-아형이다.

나. 약력학적 정보

① 두타스테리드

두타스테리드는 DHT 수치를 낮추고, 전립선 부피를 감소시키며, 하부요로 증상과 요류를 개선하며, AUR 및 BPH 관련 수술의 위험성을 감소시킨다.

두타스테리드를 매일 복용할 때에 DHT 감소에 대한 최대 효과는 용량 의존적이며, 1∼2 주일 내에 관찰되었다. 두타스테리드 0.5 mg을 매일 복용한지 1∼2 주일 후에 혈청 DHT 농도의 중간값은 각각 85%, 90% 감소하였다.

두타스테리드 0.5 mg을 매일 복용한 BPH 환자에서 DHT 감소에 대한 중간값은 1 년째에 94%, 2 년째에 93%였고, 혈청 테스토스테론 증가에 대한 중간값은 1 년째 및 2 년째에 모두 19%였다.

② 탐스로신

탐스로신은 전립선 및 요도의 평활근 팽창을 감소시켜 최대 요속을 증가시킴으로써 폐색을 완화한다. 또한 방광 불안정과 하부요로 평활근 팽창이 주요하게 역할을 하는 저장 증상과 배뇨 증상을 개선한다. α1-아드레날린 수용체 차단제는 말초저항을 낮춤으로써 혈압을 낮출 수 있다.

2) 약동학적 정보

공복 상태와 식이 상태 모두에서 단회투여 생물학적동등성 시험이 수행되었다. 식이 상태에서 공복 상태에 비해 이 약 중 탐스로신 성분의 Cmax가 30% 감소된 것으로 관찰되었다. 음식은 탐스로신의 AUC에는 영향을 미치지 않았다.

가. 흡수

① 두타스테리드

두타스테리드를 연질젤라틴 캡슐의 형태로 경구투여하였다. 0.5 mg을 단회투여할 때 최고 혈청농도는 1∼3 시간 내에 도달하였다.

사람에서의 절대 생체이용률은 2시간 동안 정맥 내 주입과 비교했을 시 약 60%이다. 두타스테리드의 생체이용률은 음식에 의해 영향을 받지 않는다.

② 탐스로신

탐스로신염산염은 장에서 흡수되며 거의 완전한 생체이용률을 나타낸다. 탐스로신염산염은 단회 및 다회 투여 시 선형적인 약동학적 결과를 보이며, 1 일 1 회 투여 시 5 일째에 항정상태에 도달한다. 탐스로신염산염의 흡수율은 직전 식사의 영향을 받는다. 환자가 매일 동일하게 식사 30 분 후에 이 약을 복용함으로써 흡수도를 균일하게 할 수 있다.

나. 분포

① 두타스테리드

단회 및 반복 경구투여에 대한 약동학적 자료에 따르면 두타스테리드는 넓은 분포용적 (300∼500 L)을 가진다. 두타스테리드는 혈장 단백질에 고농도로(>99.5%) 결합한다.

매일 투여 시, 두타스테리드의 혈장 농도는 1 개월 후 항정상태 농도의 65%에 도달하고 3 개월 후에는 약 90%에 도달한다. 0.5 mg을 1 일 1 회 투여 시 6 개월 후에 약 40 ng/mL의 항정상태 혈청 농도 (Css)에 도달한다. 이와 비슷하게 정액 내의 두타스테리드 농도는 6 개월 후에 항정상태에 도달한다. 치료 52 주 후에 정액 두타스테리드 농도는 평균 3.4 ng/mL이다(0.4∼14 ng/mL 범위). 혈청으로부터 정액으로의 두타스테리드 분배율은 평균 11.5%이다.

② 탐스로신

10 명의 건강한 성인 남성에게 탐스로신염산염을 정맥투여한 후의 평균 항정상태 겉보기 분포용적은 16 L였으며, 이는 체내 세포외액으로 분포되었음을 암시한다.

탐스로신염산염은 사람 혈장 단백질에 광범위하게 결합(94∼99%)하는데, 주로 α-1 산성 당단백질(AAG)에 결합하며 넓은 농도 범위(20∼600 ng/mL)에서 선형 결합한다.

다. 대사

① 두타스테리드

In vitro에서 두타스테리드는 시토크롬 P450 동종효소 CYP3A4와 CYP3A5에 의해 3종의 모노히드록실화 (monohydroxylated) 및 1종의 디히드록실화(dihydroxylated) 대사체로 대사되지만, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2E1에 의해 대사되지 않는다.

항정상태에 도달한 사람 혈청에서 미변화 두타스테리드, 3 종의 주대사체(4’-히드록시두타스테리드, 1,2-디히드로두타스테리드, 6-히드록시두타스테리드) 및 2 종의 부대사체(6,4’-디히드록시두타스테리드, 15-히드록시두타스테리드)가 질량분석법을 통해 검출되었다. 5 종의 두타스테리드 사람 혈청 대사체가 쥐 혈청에서 검출되었으나, 사람과 쥐 대사체의 6, 15 위치에 붙는 히드록실기의 입체화학은 알려지지 않았다.

② 탐스로신

사람에서는 탐스로신염산의 R(-) 이성체로부터 S(+) 이성체로의 거울상이성질체 생체변환이 일어나지 않는다. 탐스로신염산염은 간에서 시토크롬 P450 효소에 의해 광범위하게 대사되고 투여량의 10% 미만은 변화되지 않은 상태로 소변 중으로 대사된다. 그러나, 사람에서 대사체의 약동학 프로파일은 확립되지 않았다. In vitro 결과에서는 CYP3A4와 CYP2D6 뿐 아니라 다른 CYP 동종효소도 일부 경미하게 관여하는 것으로 나타난다. 간 약물대사 효소의 억제가 탐스로신에 대한 노출 증가로 이어질 수도 있다. 탐스로신염산염의 대사체는 광범위하게 결합되어 글루쿠로나이드(glucuronide)와 황산염으로 전환된 후 신장 배설된다.

라. 배설

① 두타스테리드

두타스테리드는 광범위하게 대사된다. 항정상태에 이를 때까지 두타스테리드 0.5 mg/day를 경구투여 했을 때, 투여량의 1∼15%(평균 5%)는 미변화 두타스테리드로, 약 40%는 두타스테리드와 관련된 유연물질로 대변 중으로 배설된다.

미량의 미변화 두타스테리드(투여량의 1% 미만)만이 사람의 소변에서 검출된다.

두타스테리드는 낮은 혈청농도(3 ng/mL 미만)에서 농도 의존적 제거경로와 농도 비의존적 제거경로 모두에 의해 신속하게 제거된다. 5 mg 이하로 단회투여했을 때 신속한 제거 증거와 3∼9일의 짧은 반감기를 나타냈다.

투여 용량에서 두타스테리드의 종말 반감기는 3∼5 주이며, 이후 0.5 mg/day를 반복투여한 경우 느린 제거경로가 우세하며 총 청소율은 선형적이고 용량 비의존적이다. 혈청 농도는 치료 중단 후 최대 4∼6 개월 후까지 검출 가능(0.1 ng/mL 초과)하다.

② 탐스로신

탐스로신의 반감기는 5∼7 시간이다. 약 10%가 미변화체로 소변으로 배설된다.

마. 특수 환자군

특수 환자군에 대한 이 약의 약동학적 연구는 시행되지 않았다. 다음 문구는 개별 성분에 대해 이용할 수 있는 정보를 반영한다.

① 고령자

• 두타스테리드

24∼87 세의 건강한 남성 시험대상자 36명에게 두타스테리드 5 mg을 단회투여하여 두타스테리드의 약동학 및 약력학을 평가하였다. 연령군을 비교하였을 때 AUC 및 Cmax 값으로 나타나는 두타스테리드에 대한 노출은 통계적으로 다르지 않았다. 반감기는 50∼69 세 군과 70 세 이상군을 비교했을 때 통계적으로 다르지 않았다.

• 탐스로신

탐스로신염산염의 총 노출량(AUC) 및 반감기에 대한 교차시험 비교에서는 탐스로신염산염의 약동학적 분포가 고령 남성에서 젊은 건강한 남성 지원자에 비해 약간 연장되기도 하는 것으로 나타난다. 내인성 청소율은 탐스로신염산염의 AAG 결합과는 독립적이나, 연령에 따라 감소되어 55∼75세의 시험대상자에서는 20∼32세의 시험대상자에 비해 전체적으로 40% 높은 노출(AUC)을 일으킨다.

② 신장애 환자

• 두타스테리드

신장애가 두타스테리드의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 그러나, 두타스테리드 0.5 mg의 항정상태에서 0.1% 미만이 사람의 소변에서 회수되므로 신장애 환자에서 용량 조절이 필요할 것으로 예상되지 않는다.

• 탐스로신

경증∼중등증(30 ≤ CLcr< 70 mL/min/1.73 m2) 또는 중등증∼중증(10 ≤ CLcr< 30 mL/min/1.73 m2) 신장애가 있는 시험대상자 6명과 정상 시험대상자 6명(CLcr> 90 mL/min/1.73 m2)에서 탐스로신염산염의 약동학을 비교하였다. AAG 결합 변화로 인해 탐스로신염산염의 총 혈장농도 변화가 관찰된 반면, 탐스로신염산염의 미결합 (활성) 농도는 내인성 청소율과 함께 상대적으로 일정하게 유지되었다. 따라서, 신장애가 있는 환자는 탐스로신염산염 캡슐의 용량을 조절할 필요가 없다. 그러나, 말기 신질환(CLcr< 10 mL/min/1.73 m2)이 있는 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

③ 간장애 환자

• 두타스테리드

간장애가 두타스테리드의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 두타스테리드는 광범위하게 대사되기 때문에 간장애 환자에서 노출이 증가할 수 있다.

• 탐스로신

중등도 간기능 장애(Child-Pugh 분류: A 및 B 등급)가 있는 시험대상자 8명과 정상 시험대상자 8명에서 탐스로신염산염의 약동학을 비교하였다. AAG 결합 변화로 인해 염산 탐스로신의 총 혈장농도 변화가 관찰된 반면, 탐스로신염산염의 미결합 (활성) 농도는 유의하게 변화되지 않아 미결합 탐스로신염산염의 내인성 청소율에서 적정 수준의(32%) 변화만이 있었다. 따라서, 중등도의 간기능 장애가 있는 환자에서는 탐스로신염산염의 용량을 조절할 필요가 없다. 중증의 간기능 장애 환자에서는 탐스로신염산염이 연구된 바 없다.

3) 임상시험 정보

가. 두타스테리드-탐스로신 병용투여(CombAT 연구)

두타스테리드와 탐스로신 병용투여에 대한 정보는 아래와 같다.

4년간의 다기관 이중 눈가림 평행군 연구에서 전립선이 비대해진(30 cc 이상) 4,844 명의 남성 시험대상자에서 두타스테리드 0.5 mg/day, 탐스로신 0.4 mg/day 또는 두타스테리드 0.5 mg와 탐스로신 0.4 mg 병용투여를 평가하였다.

1차 유효성 평가변수는 투여 2년째에 국제 전립선 증상점수(IPSS)의 기저치 대비 개선이었다. 두타스테리드와 탐스로신의 병용투여는 둘 중 한 가지 성분을 단독으로 사용한 경우보다 우월한 증상 개선을 나타내었다. 투여 2개월 후, 병용투여는 증상점수에서 기저치 대비 -6.2 단위의 통계적으로 유의한 보정평균 개선을 나타내었다. 단독투여에서 관찰된 증상점수에서의 보정평균 개선은 두타스테리드에서 -4.9 단위, 탐스로신에서 -4.3 단위였다.

유속에서의 기저치 대비 보정평균 개선은 병용투여에서는 2.4 mL/sec이고 두타스테리드에서는 1.9 mL/sec, 탐스로신에서는 0.9 mL/sec이었다. BPH 영향지수 (BII)에서의 기저치 대비 보정평균 개선은 병용투여에서는 -2.1 단위였고, 두타스테리드에서는 -1.7 단위, 탐스로신에서는 -1.5 단위였다.

이러한 유속과 BII에서의 개선은 병용투여에서 두 가지 단독투여에 비해 통계적으로 유의하였다.

투여 2년 후에는 총 전립선 부피와 이행대 부피에서의 감소가 병용투여에서 탐스로신 단독투여에 비해 통계적으로 유의하였다.

4) 독성시험 정보

이 약을 사용한 비임상시험은 수행된 바 없다. 두타스테리드와 탐스로신염산염은 개별적으로 동물 독성시험에서 광범위하게 평가되었으며 소견은 5α-환원효소 억제제 및 α1-아드레날린 수용체 차단제에 대해 알려져있는 약리작용과 일치하였다. 개별 성분에 대한 정보는 아래와 같다.

가. 발암성, 변이원성

광범위한 in vitro 및 in vivo 연구에서 유전독성에 대한 증거는 발견되지 않았다.

① 두타스테리드

B6C3F1 마우스에 대한 2년간의 발암성 시험에서, 수컷에게 두타스테리드 3, 35, 250, 500mg/kg/day 용량을, 암컷에게 두타스테리드 3, 35, 250mg/kg/day 용량을 투여하였다. 250mg/kg/day(1일 0.5mg 투여 시 예상 임상 노출량의 290배)를 투여한 암컷에서만 양성 간세포 선종 발생 증가를 확인하였다. 사람에서의 주요 대사체 3개 중 2개를 마우스에서 확인하였다. 마우스에서의 이들 대사체 노출량이 사람에서보다 더 낮은지는 알려지지 않았다.

Han Wistar 랫드에 대한 2년간의 발암성 시험에서, 수컷에게 두타스테리드 1.5, 7.5, 53mg/kg/day 용량을, 암컷에게 두타스테리드 0.8, 6.3, 15mg/kg/day 용량을 투여했을 때 53mg/kg/day(예상 임상 노출량의 135배)을 투여했을 때 고환에서 Leydig 세포 선종이 증가하였다. 수컷에게 7.5mg/kg/day(예상 임상 노출량의 52배) 및 53mg/kg/day를 투여했을 때 Leydig 세포 과형성 발생률 증가가 나타났다. Leydig 세포의 증식 변화와 순환 황체 형성 호르몬치의 증가 간에 양의 상관관계가 5α-환원효소 투여로 증명되었고 이것은 5α-환원효소 억제 후 시상하부-뇌하수체-고환 축에 미치는 영향과 일치하였다. 랫드의 발암 용량에서, 랫드의 황체 형성 호르몬 수치가 167%까지 증가하였다. 이 시험에서 임상 노출량의 약 1∼3배에 노출되었을 때 사람에서의 주요 대사체의 발암성에 대해서 시험하였다.

랫드에 대한 발암성 시험에서 고용량(임상 노출량의 158배) 투여시 양성 간질세포 종양이 증가하였다. 그러나 랫드에서의 간질세포 비대와 선종에 연관된 것으로 고려되는 내분비 기전은 사람과는 관련이 없다. 마우스에 대한 발암성 시험에서 종양 프로파일에 대한 임상적으로 관련된 영향은 나타나지 않았다.

② 탐스로신

랫트와 마우스에서 수행한 발암성 시험에서, 탐스로신염산염은 암컷 유선의 증식변화 발생률의 증가를 일으켰다. 이러한 소견은 아마도 고프로락틴혈증에 의해 매개될 것이며 고용량 수치에서만 발생하므로, 임상적으로 연관성이 있지는 않다고 여겨진다.

나. 생식독성

① 두타스테리드

성적으로 성숙한 수컷 랫드에게 두타스테리드 0.05, 10, 50, 500mg/kg/day(모체 약물의 예상 임상 노출량의 0.1∼110배)을 31주까지 투여했을 때 생식능이 용량과 시간에 의존하여 감소하였고, 부고환미의 정자 수가 감소하였으나 정자 농도는 감소하지 않았고(50, 500mg/kg/day), 부고환, 전립선, 정액낭 무게가 감소하였고 수컷의 생식기관에서 현미경적 변화가 나타났다. 모든 두타스테리드 투여군에서 회복기 6주에 생식능은 회복되었고 정자 수는 회복기 14주 말에 정상으로 되었다. 5α-환원효소 관련 변화에는 부고환의 관상피세포의 세포질 공포화, 상피세포의 세포질 내용물 감소 등이 있었고 전립선과 정액낭에서 분비 활성 감소와 일치하였다. 저용량군에서 회복기 14주째에 현미경적 변화가 더이상 나타나지 않았고 나머지 투여군에서도 부분적으로 회복되었다. 29∼30주간 두타스테리드 10, 50 또는 500mg/kg/day를 투여한 수컷과 시험약을 투여하지 않은 암컷을 교배시켰을 때 암컷의 혈청에서 두타스테리드가 저농도(0.6∼17ng/mL)로 검출되었다. 이 약은 수컷 랫드에서 수태능의 가역적 감소를 유발하였으며 이는 부속 생식기관에 대한 5α-환원효소 억제의 약리활성과 일치하는 것이다. 이러한 영향은 정자 발생, 농도, 운동성에 대한 영향이 없었으므로 임상적 유의성은 없는 것으로 고려된다.

암컷 랫드에 대한 배태자 발달 시험에서 두타스테리드 0.05, 2.5, 12.5, 30mg/kg/day을 경구투여했을 때 모든 용량(임상에서 남성에게 노출되는 양의 0.07∼111배로 예상)에서 수컷 태자(항문 성기 거리 감소)와 수컷 신생자의 여성화(유두 발달, 요도하열, 포피선 팽창)가 나타났다. 체중감소와 관련하여 골화 지연과 관련된 골격근 변형 발생률 증가를 12.5, 30mg/kg/day(예상 임상 노출량의 56∼111배) 용량에서 관찰되었다. 또한, 두타스테리드 2.5mg/kg/day(사람에서 모체 약물의 예상 임상 노출량의 2∼10배) 이상 용량에서 한배새끼 수가 감소하였고, 배자 흡수와 수컷 태자의 여성화가 증가하였다. 태자 체중도 두타스테리드 0.05mg/kg/day(사람에서의 노출량의 0.02배 미만) 이상 용량에서 감소하였다.

랫드에게 경구투여한 출생전후 시험에서 두타스테리드를 0.05, 2.5, 12.5, 30mg/kg/day 용량으로 투여하였다. F1 세대 수컷 신생자 생식기의 여성화(예. 항문 성기의 거리 감소, 요도하열 증가, 유두 발달)가 2.5mg/kg/day(남성에서의 예상 임상 노출량의 14∼90배) 이상의 용량에서 명백히 나타났다. 두타스테리드 0.05mg/kg/day(예상 임상 노출량의 0.05배) 용량에서 여성화의 증거로서 작지만 통계적으로 유의성 있게 항문 성기의 거리가 감소하였다. 2.5∼30mg/kg/day를 투여했을 때 모체 암컷에서의 수태 기간이 증가하였고 암컷 신생자의 질 개방까지의 시간과 수컷 신생자의 정액낭 무게가 감소하였다. 12.5mg/kg/day 이상의 용량에서 신생자 자극반응에 대한 효과가 나타났다. 30mg/kg/day 용량에서는 사산자가 증가하였다.

수컷 태자의 여성화는 5α-환원효소 억제제 투여로 testosterone이 DHT로 전환되는 것이 억제된 것에 따른 예측된 생리학적 결과이다. 이러한 결과는 유전적으로 5α-환원효소가 결핍된 남자 신생아에서 관찰된 것과 비슷하다.

토끼의 배태자 시험에서 외부 생식기 발달의 마지막 시기에 해당하는 수태 7∼29일에 두타스테리드 30, 100, 200mg/kg(남성에서의 예상 임상 노출량의 28∼93배)을 투여하였다. 태자의 유두 돌기를 조직학적으로 평가했을 때 모든 용량에서 수컷 태자의 여성화에 대한 증거를 발견하였다. 토끼에게 두타스테리드 0.05, 0.4, 3.0, 30mg/kg/day(예상 임상 노출량의 0.3∼53배)을 투여한 두번째 배태자 시험에서도 모든 용량의 수컷 태자에서 생식기 여성화에 대한 증거가 나타났다. 토끼 또는 레서스 원숭이에서 사람에서의 주요 대사체가 나타나는지에 대해서는 알려진 바 없다. 그러나 임신한 원숭이에게 두타스테리드를 2,010ng/animal/day까지 용량으로 배태자 발생기간 동안 이 약을 정맥투여시 유해한 모체 또는 태아 독성을 나타내지 않았다. 레서스 원숭이에게 정맥투여한 배태자 발달 시험(12/군)에서 수태 20∼100일에 두타스테리드 400, 780, 1325, 2010ng/day를 투여했을 때 수컷의 외부 생식기의 발달에 이상반응을 일으키지 않았다. 태자의 부신 무게 감소, 태자의 전립선 무게 감소, 태자의 난소 무게와 고환 무게 증가가 최고용량을 투여한 원숭이에서 관찰되었다. 12개월간 반복 경구투여한 남성의 정액에서 검출된 두타스테리드의 최대 농도는 14ng/mL였다. 1일 정액 5mL를 통해 50kg의 여성에게 이 약이 100% 흡수된다고 가정할 때, 두타스테리드가 노출될 수 있는 최대량은 1.4ng/kg이다. 레서스 원숭이에게 정맥투여한 배태자 발달시험에서 ng/kg 단위로 환산했을 때 260ng/kg(사람의 정액을 통해 여성이 최대 노출 가능한 농도의 186배에 해당) 농도에서도 남성 태자 발달에 영향이 없었다. 또 두타스테리드는 사람의 정액 내 단백질과의 결합률(> 96%)이 매우 높기 때문에, 질 흡수량은 감소할 가능성이 있다.

② 탐스로신

고용량의 탐스로신염산염은 수컷 랫트에서 수태능의 가역적인 감소를 일으켰는데, 정액 내용물의 변화 또는 사정 장애에 의한 것으로 생각된다. 탐스로신이 정자 수나 정자 기능에 미치는 효과는 평가된 바 없다.

임신한 암컷 랫트 및 토끼에게 탐스로신염산염을 투여용량보다 높은 용량으로 투여했을 때 태자에 대한 유해성 증거는 나타나지 않았다.

다. 중추신경계 독성

① 두타스테리드

랫드, 개에게 이 약을 반복 경구투여했을 때 일부 실험동물에서 비특이적, 가역적, 중추신경 매개에 의한 독성을 관찰하였는데 임상 용량의 각각 425배, 315배로 노출되었을 때의 관련 조직병리학적 변화는 나타나지 않았다.

라. 유전성

① 두타스테리드

박테리아 돌연변이원성 시험(Ames test), CHO 세포에서 염색체 이상시험, 그리고 랫드에서의 소핵시험을 통해 유전독성을 시험한 결과, 유전독성 가능성은 나타나지 않았다. 사람에서의 2가지 주요 대사체도 Ames test 또는 변형 Ames test에서 돌연변이원성이 없었다.

② 탐스로신

박테리아 돌연변이원성 시험(Ames test), 체외 마우스 림포마 TK 시험, CHO 세포 또는 인간 림프구에서 염색체 이상시험, 마우스 소핵시험을 통해 유전독성을 시험한 결과, 유전독성 가능성은 나타나지 않았다.

재심사, RMP, 보험, 기타정보

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저장방법 기밀용기, 25℃ 이하 보관
사용기간 제조일로부터 24 개월
재심사대상 재심사대상(6년) [2021-05-18 - 2027-05-17]
RMP대상
RMP대상
포장정보 30 캡슐/병
보험약가 650003210 ( 1499원-2022.03.01~)
ATC코드
G04CA52 (tamsulosin and dutasteride)

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