1) 주입 반응

이 약은 두통, 오심, 졸림, 호흡곤란, 열, 근육통, 발진 또는 기타 증상을 비롯한 주입 반응을 유발할 수 있다. 이 약 임상시험에서 첫 투여 후 NMOSD 환자의 주입 반응의 발생률은 이 약 투여군에서 9.3%였다. 주입 반응은 첫 투여 시 가장 흔하게 발생하였으며 후속 투여 시, 보다 낮은 빈도로 발생하였다. 주입 반응의 위험과 정도를 줄이기 위해서 투약 전 전처치 약물을 투여해야 한다.

주입 반응 발생시 유형과 중증도에 따라 적절히 처치한다. 생명을 위협하거나 장애를 남길 수 있는 수준의 주입 반응이 나타날 경우, 이 약의 투여를 즉시 영구 중지한다. 심각도가 낮은 주입 반응의 경우, 이 약 투여를 일시적으로 중지하고, 주입속도를 줄이고 증상 관리를 위한 치료를 할 수 있다.

2) 감염

활성형 감염 환자의 경우, 감염이 회복될 때까지 이 약 투여를 미뤄야 한다. 이 약 치료 기간 혹은 이 약 치료 종료 후 B세포 수가 회복되지 않은 기간의 약독화 생백신 또는 생백신의 접종은 권장되지 않는다. (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

3) 면역글로불린 수치 저하

지속적인 이 약 치료 시 면역글로불린 G와 M(IgG 와 IgM)같은 개별 면역글로불린 수치 혹은 총 면역글로불린 수치가 점차 감소하거나 점진적이고 지속적인 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있다.  이 약 치료 시작부터 치료 종료 후 B세포 수가 회복될 때까지 면역글로불린 수치는 모니터링되어야 한다. 기회감염 혹은 재발성 감염 가능성이 있는 환자의 경우 특히 모니터링이 필요하다. IgG와 IgM 수치가 낮은 환자에게서 심각한 기회감염 혹은 재발성 감염이 발생하거나, 지속적 저감마글로불린혈증에 대해 정맥글로불린 치료가 필요해진 경우 이 약의 치료 중단을 고려해야한다.

4) 태아 위해성

이 약의 동물실험에서 태아에 위해가 갈 가능성이 있다는 것이 확인되었다. 가임기 여성은 이 약 치료 기간 및 치료 중지 후 6개월 간 적절한 피임법을 통한 피임을 실시하는 것이 권고된다. (‘7. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여’항 참조)

1) 이 약을 투여 받고 생명에 위협이 되는 주입 반응을 경험한 환자

2) 활성형 B형 간염 환자 (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

3) 활성형 결핵 혹은 비처치 잠복결핵 환자 (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

1) B형 간염 바이러스(HBV) 검사결과 만성HBV [HBsAg+] 보균 환자 (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

2) 면역억제제 치료를 하고 있는 환자 (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

3) 기타 감염증을 가진 환자 (‘5. 일반적 주의’ 항 참조)

이 약 투여 시 발생할 수 있는 임상적으로 중요한 이상반응은 다음과 같으며, ‘1. 경고’항 및 ‘5. 일반적 주의’항에서 각 이상반응에 대한 자세한 내용을 확인할 수 있다.

- 주입 반응

- 감염

- 면역글로불린 감소

1) 임상시험에서의 이상반응

임상시험은 매우 다양한 조건에서 진행되므로 실제 임상 환경에서의 발생률과 상이하며, 다른 약물의 임상시험에서 확인된 발생률과 직접 비교하기 어렵다.

이 약의 안전성은 시험 1에서 평가되었다. 시험 1의 무작위배정, 대조 기간 동안 161명의 환자가 권장 용법∙용량에 따라 이 약을 투여 받았으며, 52명의 환자가 위약을 투여 받았다. 이후 라벨 공개 기간 동안에는 198명의 환자가 이 약을 투여 받았다.

무작위 배정 기간 및 라벨공개 기간 동안에 208명의 환자가 참여하였으며, 이 약을6 개월이상 투여 받은 환자가 165명, 1년 이상 투여 받은 환자가 128명으로 총 324 인년(person-year)이 이 약에 노출되었다.

(1) 시신경척수염범주질환(NMOSD)의 치료적 확증임상시험(시험 1)에서 확인된 이상반응

NMOSD 치료적 확증임상시험의 무작위 배정 위약 대조 기간 동안 가장 흔하게 발생한 이상반응은 아래 표2와 같이 요로감염, 관절통, 등허리 통증, 두통이었고, 이 중 가장 흔한 이상반응(발생률이 10%이상이고, 위약보다 발생률이 높은 이상반응)은 요로감염과 관절통이었다.

치료적 확증임상시험의 전체 기간(무작위 위약 대조 기간과 라벨공개기간)에서 가장 흔하게(>10%) 발생한 이상반응은 요로감염(20%), 비인두염(13%), 주입 반응(12%), 관절통(11%), 두통(10%)이었다.

(2) NMOSD 임상시험에서 보고된 검사수치 이상

① 면역글로불린 감소

6.5 개월의 무작위 배정, 위약 대조 기간 종료시점에서 총 면역글로불린 수치는 이 약 투여군에서 8% 감소하였고, 위약군에서 6% 증가한 것이 확인되었다. 이 약 투여군 환자의 IgG와 IgM 수치는 평균 각각 약 4%와 32% 감소하였다. 반면 위약군에서는 각각 약 6%, 13% 증가하였다. 이 약 투여 환자군 중, IgG 수치가 정상하한치 미만인 환자의 비율은 1년차에 6.6%, 2년차에 13%였고, IgM 수치가 정상하한치 미만인 환자의 비율은 1년차 31%, 2년차 42%였다.

② 호중구수감소

호중구수가 1.0-1.5x10⁹/L에 해당하는 환자의 비율은 이 약 투여군이 6.9%, 위약 투여군이 1.9%였다. 호중구수가 0.5-1.0x10⁹/L에 해당하는 환자의 비율은 이 약 투여군이 1.7%, 위약 투여군이 0%였다. 6.5개월의 무작위 대조, 위약 대조 기간 종료시점에서 호중구 수가 정상하한치 미만인 환자의 비율은 이 약 투여군 12%, 위약군 4.2%였다.

③ 림프구수감소

위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 흔하게 림프구수의 감소가 관찰되었다. 6.5개월의 무작위 위약 대조 기간 종료시점에서 림프구 수가 정상하한치 미만인 환자의 비율은 이 약 투여군 5.3%, 위약군 4.2%였다.

2) 면역원성

모든 단백질 약물과 마찬가지로, 이 약도 면역원성 발생의 원인이 될 가능성이 있다. 항약물항체(ADA)의 검출은 분석법의 민감도와 특이도로 크게 좌우되며 면역원성의 발생은 분석 방법, 검체를 다루는 기술, 검체 수집 시점, 병용 약물, 기저 질환을 비롯한 여러 요인의 영향을 받는다. 따라서 이 약에 대한 항체의 생성과 다른 약물에 대한 항체의 생성을 비교하는 것은 적절하지 않을 수 있다.

이 약의 치료적 확증임상시험(시험 1)에서 이 약을 투여 받은 환자 중 5.6%에서 치료발현 항체(베이스라인 대비 이 약 투여 후 새로 생성되거나 생성이 유의하게 증가한 항체)가 검출되었다. 이 데이터는 항 이네빌리주맙 항체 발생이 안전성과 유효성 평가에 뚜렷한 영향을 주지 않았지만, 완전한 결론을 내리기에는 제한적이다.

1) 감염

B세포 고갈 제제 치료에는 감염 가능성이 올라갈 수 있다. 이 약 임상시험의 무작위 배정, 라벨공개기간 동안 이 약 투여 NMOSD 환자에서 가장 흔하게 보고된 감염은 요로감염(20%), 비인두염(13%), 상기도감염(8%), 인플루엔자(7%)였다.

(1) 다른 면역억제제와 병용사용으로 인한 면역억제효과 상승 가능성

이 약과 다른 면역억제제를 함께 투여하는 시험은 진행되지 않았다. 이 약을 다른 면역억제제와 병용하려는 경우 면역억제 효과의 상승 가능성을 고려해야 한다.

(2) B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

HBV 재활성화의 위험은 다른 B세포 고갈 항체 약물에서 관찰된 바 있다. 이 약 투여 환자에서 HBV가 재활성화 된 사례는 없었으나 만성 HBV 환자는 이 임상시험에 포함되지 않았다. 이 약을 투여하기 전에 모든 환자를 대상으로 HBV 스크리닝을 실시해야 한다. HBsAg 또는 HbcAb 양성인 HBV 활성형 감염을 동반한 환자의 경우 이 약을 투여하지 않는다. 만성 HBV [HBsAg+] 보균자는 치료를 개시하기 전과 치료 도중에 간질환 전문의의 자문을 구한다.

(3) 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)

PML은 뇌의 JC바이러스(JC polyomavirus) 기회 감염에 의한 질병으로, 보통 면역력이 약화된 환자에서 발병하여 주로 사망이나 중증 장애로 이어진다. 이 약 임상시험에서 JC바이러스 감염으로 인한 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 확진 된 사례는 없었으나 다른 B 세포 고갈 제제를 투여한 환자에서 관찰된 바 있다. 이 약 임상시험에서 한 환자가 확정적 진단은 이루어지지 않았으나 감별 진단으로 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 급성 파종뇌척수염 또는 비정형 NMOSD 발병이 의심되는 뇌 병변이 발생하여 사망한 사례가 발생하였다. PML의 초기 징후 또는 증상이 발생할 경우에는 이 약의 투약을 중지하고 적절한 진단적 평가를 해야한다. MRI 검사를 통해 확실한 임상 징후 또는 증상을 확인할 수 있다. PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되는데, 이 증상에는 신체 한쪽의 점진적 약화, 서투른 사지 움직임, 시야 장애, 혼돈 및 인격 변화를 초래할 수 있는 사고와 기억력의 변화 등이 포함된다.

(4) 결핵

이 약 치료를 시작하기 전에 결핵 검사를 실시하여 잠복 결핵이 있지 않은지 확인해야한다. 결핵 보균자 혹은 검사에서 음성이 나왔지만 결핵 감염의 가능성을 가진 환자의 경우 이 약 치료 전에 감염증 전문가와 상담하여 항결핵 치료를 결정해야한다.

(5) 백신접종

백신 접종 지침에 따라 이 약 투여 개시 최소 4주 전에 모든 백신 접종을 완료한다. 이 약 투여 후의 생백신 또는 약독화 생백신 접종의 안전성에 대한 시험은 진행되지 않았으며, B세포 수가 회복될 때까지 약독화 생백신 또는 생백신 투여는 권장되지 않는다.

① 임신 기간 중 이 약 치료를 받은 산모에게서 태어난 영아의 예방접종

임신 기간 중 이 약에 노출된 산모에게서 태어난 영아의 경우 B세포 수의 회복이 확인되기 전에 약독화 생백신 또는 생백신을 접종해서는 안된다. 이 약에 노출된 영아는 B세포가 고갈되어 있어 약독화 생백신 혹은 생백신 접종 시 그 위해성이 높아질 가능성이 높다. 비생백신은 B세포와 면역 글로불린 수치가 회복되기 전에도 접종할 수 있지만 보호면역반응이 형성되었는지를 확인하기 위해 전문가와의 상담이 필요하다. (‘7. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여’항 참조)

사이토크롬 P450 효소 및 수송체는 이 약의 배설에 관여하지 않는다. 따라서 이 약과 사이토크롬 P450 효소와 수송체의 기질, 유도제, 억제제인 병용약물 간의 상호작용의 잠재적 위험성은 낮다.

다만, 전신 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제와 이 약의 병용은 감염 위험을 높일 수 있므로 이 약과 면역억제제를 병용할 때 나타날 수 있는 면역계에 대한 상가적인 영향을 고려한다.

1) 임부에 대한 투여

이 약은 인간화 IgG1 단클론 항체이며, 면역글로불린은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 임신 도중 이 약 사용으로 인한 태아 발생 위해성에 대한 데이터는 없다. 다만, 임신 도중에 다른 B 세포 고갈 항체 약물에 노출된 산모가 출산한 신생아에서 일시적인 말초 B 세포 고갈과 림프구감소증이 발생한 사례가 있다. 이 약 임상시험에서 산모의 이 약 노출과 영아 B세포 수치에 대해서 연구된 바가 없으며, 이와 같은 영아의 잠재적 B세포 고갈 지속 기간과 그 기간 중의 백신 접종에 대한 안전성과 유효성에 대한 영향은 알려진 바가 없다.

동물실험 데이터에 따르면 이 약은 태아의 B세포 림프구감소증을 유발하거나, 혹은 B세포 수가 회복된 후에도 항체반응을 약화시킬 가능성이 있다. 다른 B세포 고갈 제제에 노출된 산모에게서 태어난 영아에서 일시적인 말초 B세포 고갈 및 림프구감소증이 보고된 바 있다. 따라서 가임기 여성이 이 약 치료를 받을 경우 치료 기간 및 치료 종료 6개월 간 효과적인 피임법을 사용한 피임이 권고된다.

(1) 동물실험 데이터

암컷 및 수컷 huCD19 형질전환 마우스에 이 약을 0, 3 또는 30mg/kg로 정맥주사 하였을 때, 짝짓기 전과 임신 15일까지 배아 발달에 이상반응은 일어나지 않았다. 그러나, 두 용량 투여 시 모두 태아의 혈액 및 간에서 B세포 수의 현저한 감소가 관찰되었다. 이는 이 약이 태반을 통과할 수 있으며 태자의 B세포를 고갈시키는 것을 보여준다.

기관형성 기간 및 수유 기간 동안 huCD19 형질전환 마우스에 이 약 0, 3 또는 30mg/kg을 3일 마다 정맥주사 했을 때, 두 시험 용량 모두에서 자손 마우스의 B세포 고갈 및 면역기능의 지속적 감소를 유발하는 것이 확인되었다(B세포의 재충전 후에도 성체까지 지속됨). 수유 기간이 끝날 때 자손 마우스의 이네빌리주맙 혈장 수치는 모체 마우스의 혈장 수치보다 약간 낮은 수준이었다. 자손의 면역 독성에 대한 무영향 수준은 확인된 것이 없다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약의 모유 전이와 수유하는 영아에 대한 영향 또는 모유 생성에 대한 영향을 보여주는 데이터는 존재하지 않는다. 모유 수유중인 영아의 이 약 흡수 가능성은 알려진 것이 없으나 항체(IgG 등)를 비롯한 많은 약물이 모유에 전이되므로 수유 중인 여성은 영아에게 잠재적인 이상반응이 나타나는 것을 방지하기 위해 산모의 이 약 투여필요성과 모유수유의 이점(영아 발달 및 건강상 이점)을 고려하여 이 약을 투여하여야 한다.

3) 가임여성에 대한 투여

가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 6개월 동안 임신을 피해야 한다.

4) 소아에 대한 투여

소아에 대한 약물의 안전성과 유효성은 확인되지 않았다.

5) 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 젊은 환자와의 차이가 확인될 정도로 충분한 수의 65세 이상 환자가 포함되지 않았다.

1) 이 약의 첫 투여 전, B형 간염 바이러스, 혈청 면역글로불린 및 결핵에 대한 검사를 실시한다. 또한 이 약 치료를 시작하기 최소 4주 전에 예방접종 지침에 따라 필요한 예방접종을 시행한다.

2) 이 약을 투여하기 전에는 매번 활성 감염이 있는지 확인한다. 만약 환자가 활성형 감염을 가지고 있다면 회복할 때까지 이 약의 투약을 미뤄야 한다.

3) 희석액의 조제

이 약은 투여 전 반드시 희석하여 사용한다.

이 약 용액에 입자 및 변색이 있는지 육안으로 확인한다. 용액이 탁하거나 변색된 경우 또는 입자가 있는 경우 사용하지 않는다. 바이알을 흔들지 않는다.

① 희석액으로는 250 mL의 0.9 % 생리식염주사액이 들어 있는 정맥주사용 백을 사용한다. 다른 희석액에 이 약을 희석하지 않는다.

② 3개의 바이알에서 이 약 30 mL를 취하여, 250 mL 정맥주사용 백에 넣어 희석한다. 희석된 용액을 부드럽게 뒤집어서 섞는다. 용액을 흔들지 않는다.

③ 정맥 내 점적투여를 시작하기 전에 희석된 용액은 실내온도가 되도록 둔다(가열하지 말 것).

④ 바이알에 남아 있는 사용하지 않은 약 액은 폐기한다.

⑤ 희석한 후에는 즉시 투여한다.

1) 직사광선을 피해 원래의 용기에 담긴 상태로 2-8 ℃에서 냉장 보관한다.

2) 얼리지 않는다.

3) 흔들지 않는다.

4) 바이알의 위아래를 확인하여 올바르게 보관한다.

5) 이 약을 희석한 후에는 즉시 투여한다. 즉시 투여하지 않을 경우 희석액은 2°C ~ 8°C에서 최대 24시간, 20°C~25°C에서 최대 4시간 보관할 수 있다.