- 안구 또는 안구 주위의 감염

- 진행 중인 안구내 감염

- 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자

- 6개월 이내에 안내 수술을 받은 적이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약

임상시험에 참여한 전체 시험 대상자 41명 중 3명 (7%)에서 중대하지 않은 약물이상반응인 망막 침착이 보고되었고, 이는 이 약과 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 이들 세 건 모두 주사 1일 ~ 6일 후 발생하였으며, 망막의 주사 부위보다 아래쪽에 일시적으로 무증상의 망막하 침전물이 나타난 것으로, 후유증 없이 해소되었다.

이 약의 임상시험 중 투여 절차와 관련된 중대한 이상사례는 3명의 시험 대상자에서 보고되었다. 시각 신경 위축을 일으켰던 안압 상승이 시험 대상자 1명 (1명/41명, 2%)에서 보고되었는데, 이는 투여 절차와 관련된 안구내염을 치료하기 위해 투여된 데포 스테로이드에 의해 이차적으로 발생하였다. 망막 장애 (망막 중심 오목 기능 상실)와 망막 박리가 시험 대상자 각각 1명 (1명/41명, 2%)에서 보고되었다.

투여 절차와 관련된 가장 흔한 안구 이상사례 (≥ 5%)는 결막 충혈, 백내장, 안압 상승, 망막 열공, 패임 (각막의 기질이 얇아짐), 황반 원공, 망막하 침착, 안구 염증, 안구 자극, 안구 통증 및 황반병증 (황반의 표면에 주름이 생김)이었다.

2) 임상시험의 약물이상반응 요약표

이 약의 안전성 자료는 이중대립유전자성 RPE65 돌연변이에 의한 유전성 망막디스트로피로 인해 시력을 손실한 시험 대상자 41명 (81개의 안구)을 대상으로 하는 임상시험 3건(임상시험 101, 102, 301)에서 이 약을 투여한 결과를 반영하고 있다. 제 1상 임상시험 101 (n=12)은 안전성 및 단계적 용량 증량을 평가한 임상시험으로, 시험 대상자 12명의 한쪽 눈에 이 약을 망막하 주사로 투여하였다. 해당 임상 시험에 참여했던 시험 대상자 12명 중 11명은 계속해서 다른 쪽 눈에 이 약을 투여 받았다 (임상 시험 102). 임상 시험 301 (n=29)은 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 공개, 무작위 배정, 대조 시험이다 (10. 전문가를 위한 정보 참조). 전체 시험 대상자 41명 중 40명이 각각의 눈에 순차적으로 이 약을 망막하 주사로 투여 받았다. 시험 대상자 1 명은 이 약을 한쪽 눈에만 투여 받았다. 전체 81개의 안구 중 72개의 안구가 이 약의 권장 용량인 1.5×10¹¹vg에 노출되었고, 임상 시험 101에서 9개의 안구는 이보다 적은 용량을 투여 받았다.

약물이상반응 (표 2)은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각각의 기관계 대분류 내에서 약물이상반응은 빈도별로 정렬되어 있고 가장 빈번한 반응이 우선 기재되어 있다. 각각의 빈도 분류 내에서 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 제시되어 있다. 또한 각각의 약물이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음 규약 (CIOMS III)에 기반하고 있다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000).

이상사례는 이 약, 망막하 주사 과정, 코르티코스테로이드의 병용과 관련이 있거나 이 요소들이 복합적으로 관련되었을 수 있다.

표 2. 임상시험에서 약물이상반응이 보고된 환자의 비율

^a 구어적 용어인 봉합 자극 및 봉합 반응 포함

^b 구어적 용어인 망막하 침전물 포함

^c 구어적 용어인 망막 전막 및 황반 주름 포함

^d 구어적 용어인 황반이 얇아짐 포함

^e 구어적 용어인 망막 중심 오목의 열개 포함

^f 구어적 용어인 망막 중심 오목이 얇아짐 및 망막 중심 오목의 기능 상실 포함

^g CIOMS III 기준에 의거하여 망막 열공의 사건에 “흔하게”의 빈도 분류를 배정하였는데 반올림하지 않은 발생률이 1/100 이상 1/10 미만(9.75%; 4명/41명)이었기 때문

^* 약물이상반응의 빈도는 임상 시험 101, 102 및 301을 통합하여 정함

3) 특정 약물이상반응에 대한 설명

면역원성

임상 시험 101, 102 및 301에서 평가한 면역 반응의 중증도는 이 약의 모든 용량에서 경증이었고 안구 외 노출은 제한적이었다. 임상 시험 101과 102사이의 망막하 주사 투여 간격의 범위는 1.7년 ~ 4.6년이었다. 임상 시험 301에서 양안의 망막하 주사 투여 간격 범위는 7일 ~ 14일이었다. AAV2(Adeno-associated virus serotype 2) 벡터 또는RPE65에 임상적으로 유의한 세포독성 T 세포 반응을 보인 시험 대상자는 없었다.

시험 대상자는 각각의 눈에 이 약을 망막하 주사하기 전과 후, 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 해당 코르티코스테로이드로 인해 AAV2 벡터 캡시드 또는 도입유전자의 발현산물(RPE65 단백질)에 대한 잠재적인 면역 반응이 감소했을 수 있다.

4) 비중재 연구, 자발적 보고 및 문헌 사례에서 발생한 약물이상반응 (빈도 알 수 없음)

다음 약물 이상반응은 비중재 연구, 자발적 보고 및 문헌을 통한 이 약의 시판 후 경험에서 비롯되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되었으므로 발생 빈도를 추정할 수 없으므로 빈도는 알 수 없음으로 구분되었다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 중증도가 낮은 순서로 표시된다.

1) 안구내염

모든 안구내 수술 또는 주사 이후에는 안구내염이 발생할 수 있다. 이 약 투여 시 적절한 무균 주사 기술을 이용한다. 주사 이후에는 어떠한 감염이라도 조기에 치료할 수 있도록 환자를 모니터링한다. 환자에게 감염 또는 염증의 징후나 증상이 있는 경우 즉시 알리도록 권고한다.

환자는 안구 감염 위험이 증가한 상태이므로 수영을 피해야 한다.  환자는 의료진의 권고에 따라 최소 1주 ~ 2주 후에 수영을 재개할 수 있다.

2) 영구적인 시력 감퇴

이 약의 망막하 주사 후 영구적인 시력 감퇴가 발생할 수 있다. 시각 장애와 관련하여 환자를 모니터링해야 한다.

3) 망막 이상

이 약을 망막하 주사하는 동안 또는 주사한 이후, 황반 원공, 중심 오목 얇아짐, 중심 오목 기능 상실, 중심 오목 결손 및 망막 출혈을 비롯한 망막 이상이 발생할 수 있다. 이러한 망막 이상을 적절히 모니터링하고 관리해야 한다. 이 약을 망막 중심 오목에 인접한 쪽으로 투여하지 않는다 (8. 적용상의 주의 참조).

유리체 절제술 중 또는 절제 이후, 망막 열공, 망막 전막 또는 망막 박리를 비롯한 망막 이상이 발생할 수 있다. 이러한 망막 이상을 조기에 치료할 수 있도록 주사하는 동안과 주사한 이후에 환자를 모니터링한다. 환자에게 망막 열공 및/또는 박리의 징후나 증상이 있는 경우 즉시 알리도록 권고한다.

4) 안압 상승

이 약을 망막하 주사한 후 안압 상승이 발생할 수 있다. 안압을 적절히 모니터링하고 관리해야 한다.

5) 안구내 기포 팽창

환자에게 이 약을 투여 후 형성된 기포가 눈에서 완전히 소멸될 때까지 항공 여행이나 고지대로의 여행 등 안압이 상승할 수 있는 상황을 피하도록 지시한다. 기포가 소멸되기까지 투여 후 최대 1주 이상의 기간이 소요될 수 있다. 기포가 존재하는 동안 급격한 고도 변화는 안압 상승 및 비가역적 시력 상실을 초래할 수 있다. 안과 검사를 통해 기포가 소멸한 것을 확인한다.

6) 벡터 방출

환자의 눈물에서 일시적으로 낮은 수준의 벡터 방출이 발생할 수 있다 (10. 전문가를 위한 정보 참조). 예방책으로서, 환자와 보호자에게 붕대, 눈물 및 코의 분비물에서 생기는 폐기물을 버리기 전에 밀봉한 봉지에 보관하는 등 적절히 다루도록 권고해야 한다. 이러한 처리 관련 주의 사항은 이 약 투여 후 14일 동안 따라야 한다. 특히 보호자가 잠재적으로 임신, 수유 및 면역 결핍 상태인 경우, 환자와 보호자는 붕대 교체 또는 폐기물 처리 시 장갑을 끼도록 권고된다.

이 약 치료를 받은 환자는 이식용으로 혈액, 장기, 조직 및 세포를 기증해서는 안된다.

7) 백내장

이 약의 망막하 주사, 특히 유리체 절제술은 백내장 발생 및/또는 진행의 빈도가 증가하는 것과 관련이 있다.

이 약의 상호 작용 시험은 수행되지 않았다.

이 약의 망막하 투여 경로 및 AAV2 벡터의 비임상 및 임상 시험 결과를 고려하였을 때, AAV 벡터가 우연히 생식 세포에 전염될 위험은 매우 낮거나 무시할 수 있는 정도이다.

1) 임부

임부에 대한 위해성을 알아내기 위한 적절하고 잘 통제된 시험은 없다. 이 약은 동물에서의 생식독성 관련 시험이 수행되지 않았다.

예방책으로서, 임신 중에 이 약을 사용하지 않도록 하는 것이 좋다.

2) 수유부

이 약이 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약이 모유 수유를 받는 영아 또는 모유 생성에 미치는 영향과 관련한 자료는 없다. 모유 수유의 유익성과 산모 치료의 유익성을 고려하여 수유 중단 또는 이 약 치료 중단 여부를 판단해야 한다.

3) 가임 여성 및 남성

이 약의 생식능 관련 자료는 없다. 이 약은 동물에서의 생식독성 관련 시험이 수행되지 않았다.

4) 소아

만 4세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 만 4세 이상 소아 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 만 12개월 미만 소아의 경우 망막세포의 증식이 진행 중이며, 세포 증식 중 이 약이 희석되거나 손실될 가능성이 있으므로, 12개월 미만의 소아에게 이 약 투여는 권장되지 않는다.

5) 고령자

만 65세 이상 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 그러나 이러한 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애 또는 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이러한 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약의 과량 투여에 대한 임상 경험은 없다. 과량투여시 대증적이고 보조적인 처치가 권고된다.

이 약은 유리체 절제술 후 망막 하 주사로 투여해야 하며 유리체 내로 투여해서는 안된다. 이 약은 안구 하나당 단회투여하는 일회용(single-use) 바이알이다.

이 약은 투여 전 4시간 이내에 Class II의 수직 층류형 생물 안전 작업대 (biological safety cabinet, BSC)에서 무균 상태 하에 멸균 기술을 사용하여 조제한다. 농축액을 희석하고 투여용 주사기를 준비하는 데 필요한 물품은 아래와 같다:

이 약의 희석

(1) 이 약 단 회 투여용 바이알 한 개 및 희석액 바이알 두 개를 실온에서 해동한다.

(2) 해동한 희석액 바이알을 5번 가량 서서히 뒤집어 그 내용물을 섞는다.

(3) 해당 희석액 바이알을 검사한다. 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이는 경우 그 바이알을 사용하지 않고 새로운 희석액 바이알을 사용해야 한다.

(4) 3mL 멸균 주사기, 20G 1인치 멸균 바늘, 그리고 10mL 비어 있는 멸균 유리 바이알을 준비한다.

(5) 20G의 1인치 바늘이 달린 3mL의 주사기로 희석액 2.7mL를 10mL의 유리 바이알로 옮긴다. 해당 바늘과 주사기를 적절한 용기에 폐기한다.

(6) 해동한 이 약의 단 회 투여용 바이알을 5번가량 서서히 뒤집어 그 내용물을 섞는다.

(7) 이 약의 단회 투여용 바이알을 검사한다. 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이는 경우 그 바이알을 사용하지 않고 새로운 이 약의 단회 투여용 바이알을 사용해야 한다.

(8) 1mL 멸균 주사기와 27G ½인치 멸균 바늘을 준비한다. 27G ½인치 멸균 바늘이 달린 1mL 멸균 주사기로 이 약 0.3mL를 뽑아낸다 (그림 1).

그림 1. 이 약 0.3mL가 들어있는 주사기

(9) 이 약 0.3mL를 제(5)단계의 희석액 2.7mL가 들어 있는 10mL 유리 바이알로 옮긴다. 해당 유리 바이알을 5번가량 서서히 뒤집어 그 내용물을 섞는다.

(10) 멸균 무지 라벨과 멸균 스킨마커를 사용하여 희석한 약액이 들어 있는 10mL 유리 바이알에 다음과 같이 표시한다: ‘희석한 럭스터나’.

(11)  ‘희석한 럭스터나’라고 표시한 유리 바이알과 멸균 스킨마커를 제외하고 모든 물품을 BSC에서 치운다.

(12) 다음 단계에 앞서 BSC를 다시 살균하고 해당 유리 바이알과 멸균 마커를 BSC의 좌측에 둔다.

주사용 럭스터나 조제

주사기를 멸균 상태로 유지하며, ‘희석한 럭스터나’라고 표시한 10mL 유리 바이알의 내용물을 1mL의 멸균 주사기 두 개로 각각 옮기는 데에는 두 명의 조작원이 필요하다.

(13) 멸균 드렙, 멸균 비닐 봉지, 그리고 멸균 라벨 두 개를 BSC에 준비한다.

(14) 멸균 천을 희석한 이 약에서 떨어뜨려 살균된 BSC 표면의 우측의 일차 조작원 근처에 둔다.

(15) 이차 조작원이 BSC 안에서 1mL 주사기 두 개, 27G ½인치 바늘 두 개, 그리고 주사기 뚜껑 두 개를 개봉하고, 일차 조작원은 해당 물품의 멸균 상태의 물품표면만 접촉한 상태로 해당 물품을 멸균 드렙 위로 옮긴다.

(16) 이차 조작원이 새로운 멸균 장갑 한 쌍으로 갈아 끼고 일차 조작원의 좌측에 서거나 앉는다. 이차 조작원이 희석한 이 약이 들어 있는 10mL 유리 바이알을 쥔다 (그림 2).

그림 2. 럭스터나 주사기를 준비하는 동안 조작원의 첫 번째 위치

(17) 이차 조작원이 해당 10mL 유리 바이알을 쥐고 있는 동안 일차 조작원이 27G ½인치 멸균 바늘을 사용하여 희석한 이 약 0.8mL를 1mL 멸균 주사기로 빼낸다. 바늘을 삽입한 후 일차 조작원이 해당 10mL 유리 바이알을 건드리지 않으면서 0.8mL를 빼낼 수 있도록 이차 조작원은 이 10mL 유리 바이알을 기울인다 (그림 3).

그림 3. 럭스터나 주사기를 준비하는 동안 조작원의 두 번째 위치

(18) 일차 조작원이 바늘을 제거하고 해당 멸균 주사기에 멸균 뚜껑을 부착한 후, 적절한 용기에 바늘을 폐기하고 이 투여용 주사기에 멸균 라벨을 붙인다.

(19) 총 두 개의 투여용 주사기를 마련하기 위해 일차 조작원은 제(17)단계 및 제(18)단계를 반복한다. 멸균 스킨마커로 첫 번째 주사기에 “희석한 럭스터나”, 그리고 두 번째 주사기에 “희석한 럭스터나-예비용”이라고 표시한다. 두 번째 주사기는 외과의가 망막하 투여 절차를 수행하는 데 예비용의 역할을 할 것이다. 사용하지 않은 경우 수술 후 해당 예비용 주사기를 폐기한다.

(20) 주사기 두 개 모두를 검사한다. 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이는 경우 그 주사기는 사용하지 않는다.

(21) 육안 검사 후에 해당 주사기를 멸균 비닐 봉지에 넣고 이를 봉한다.

(22) 실온에서 수술 구역으로 옮기기 위해 희석한 이 약이 들어 있는 주사기를 포함한 멸균 비닐 봉지를 적절한 이차 용기 (예를 들어 단단한 플라스틱 냉각기)에 넣는다.

투여

이 약은 통제된 무균 조건하의 수술 구역에서 안구내 수술 경험이 있는 외과의가 투여해야 한다. 희석한 이 약이 들어 있는 주사기 이외에 투여용으로 다음과 같은 물품이 필요하다 (그림 4):

그림 4. 주사 장치 조립품

망막하 주사를 위해 아래와 같은 단계를 따른다:

(1) 이 약을 사용할 수 있는지 확인한 후, 눈을 확대시키고 환자를 충분히 마취시킨다.

(2) 수술에 앞서 결막, 각막 및 눈꺼풀에 국소용 광범위 살균제를 투여한다.

(3) 투여에 앞서 이 약을 검사한다. 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이는 경우 그 제품은 사용하지 않는다.

(4) 희석한 이 약이 들어 있는 주사기를 연결 튜브 및 망막하 투여용 캐뉼라에 연결한다. 필요 이상의 시동 용량 방지하기 위해, 해당 연결 튜브는 길이가 15.2cm를 넘지 않아야 하며 내경이 1.4mm를 넘지 않아야 한다. 기포를 제거하기 위해 연결 튜브 및 망막하 투여용 캐뉼라를 통하여 해당 제품을 천천히 주사한다.

(5) 플런저의 끝을 0.3mL를 표시하는 선과 나란하게 하여 주사용 주사기에 있는 사용 가능한 제품의 용량을 확인한다 (그림 5).

그림 5. 주사용 럭스터나의 용량

(6) 유리체 절제를 완료한 후 투여하려고 하는 부위를 확인한다. 망막하 투여용 캐뉼라는 평면부를 통해 삽입할 수 있다 (그림 6).

(7) 직접적인 시각화 하에 망막하 투여용 캐뉼라의 끝이 망막의 표면과 접촉하게 둔다. 주사 권장 부위는 망막의 혈관구조 또는 치밀한 위축이나 망막내 색소 이동과 같이 병적 특징이 있는 부위와 직접 접촉하는 것을 피하면서 망막 중심 오목의 중심으로부터 최소 2mm 먼 쪽의 상부혈관궁을 따라 위치한다 (그림 7). 초기 망막하 수포가 관찰될 때까지 해당 제품을 천천히 소량 주사한다. 그 다음 총 0.3mL를 투여할 때까지 나머지 용량을 천천히 주사한다.

(8) 주사를 완료한 후 눈에서 망막하 투여용 캐뉼라를 제거한다.

(9) 주사 후 사용하지 않은 제품은 모두 폐기한다. 국내 관련 가이드라인에 따라 예비용 주사기를 폐기한다.

(10) 망막하 주사용으로 생성된 망막 절개 부위 주변의 배액을 방지하면서 액체-공기 교환술을 수행한다.

(11) 수술 후에는 즉시 바로 누운 머리 자세를 잡도록 한다.

(12) 퇴원하고 나서 환자에게 24시간 동안 최대한 바로 누운 자세로 휴식을 취하도록 권고한다.

1) 럭스터나 약액과 희석액은 -65˚C 이하에서 냉동 보관해야 한다.

2) 제조일로부터 36개월간 사용할 수 있다.

3) 이 약은 해당 바이알을 해동한 직후 사용해야 한다.

4) 필요한 경우 투여하기 전 최대 4시간 동안 상온 (15˚C ~ 25˚C)에서 보관할 수도 있다.

5) 바이알은 다시 냉동하지 않아야 한다.

6) 이 약에는 유전자 변형 생물체가 함유되어 있으므로, 사용하지 않은 약은 유전자 변형 생물체 또는 생물학적 유해 폐기물 관련 규정에 따라 적절히 폐기해야 한다.

7) 이 약은 배합금기 시험을 실시하지 않았으므로 이 약을 다른 약과 혼합해서는 안 된다.

1) 약리작용 정보

작용 기전

이 약은 사람 망막 색소 상피 65kDa 단백질 (RPE65)을 암호화하는 유전자의 정상 복제본을, 생물학적으로 활성이 있는 RPE65의 농도가 감소하였거나 없는 사람의 망막 세포에 전달하도록 설계되어 있다. RPE65는 망막 색소 상피 (RPE) 세포에서 만들어지고, 시각 (레티노이드) 회로 중 모든 트랜스형 레티놀을 11-시스형 레티놀로 전환시키며, 이는 발색단(chromophore)인 11-시스형 레티날을 형성한다. 해당 시각 회로는 망막에서 빛의 광자를 전기 신호로 체내 전환하는 광변환에 있어 중요한 역할을 한다. RPE65 유전자의 돌연변이로 인해 RPE65 이성질체 가수 분해 효소 (isomerohydrolase)의 활성 수준이 감소하거나 없어지면, 해당 시각 회로가 차단되어 시력이 손상되고 결국 완전히 실명하게 된다.

약력학적 정보

이 약을 망막하 공간으로 주사하면 정상적인 사람의 RPE65 단백질을 암호화하는 cDNA가 망막 색소 상피 세포의 일부에 형질 도입되어 시각 회로를 복구할 수 있는 가능성을 제공하게 된다.

2) 약동학적 정보

생물학적 분포 (체내) 및 벡터 방출 (배출/분비)

다양한 조직과 분비액 내 이 약의 벡터 DNA 농도는 정량적인 중합 효소 연쇄 반응 (qPCR) 검사로 측정되었다.

비임상자료

이 약의 생물학적 분포는 사람이 아닌 영장류(NHP)에 망막하 투여한 이후 3개월째에 평가하였다. 벡터 DNA 염기서열은 벡터를 주사한 눈의 안구내액 (전방수 및 유리체액)에서 가장 높은 농도로 검출되었다. 벡터 DNA 염기서열은 벡터를 주사한 눈의 시각 신경, 시각 신경 교차, 비장 및 간에서 낮은 농도로 검출되었고 림프절에서 산발적으로 검출되었다. 생식선에서는 벡터 DNA 염기서열이 검출되지 않았다.

임상자료

이 약의 벡터 방출 및 생물학적 분포는 임상 시험 301에서 시험 대상자의 양안에서 배출된 눈물, 시험 대상자의 혈청, 그리고 시험 대상자의 전혈 속에 존재하는 이 약의DNA를 측정함으로써 연구되었다. 301임상 시험의 시험 대상자에서 주사 후 3일까지 이 약의 벡터를 측정한 결과, 이 약의 벡터는 동 시험 대상자 중 45%에서 주사한 눈으로부터 나온 눈물 속에, 7%에서 주사하지 않은 눈으로부터 나온 눈물 속에 일시적, 저농도로 방출되었다.

이 약의 벡터 DNA는 양쪽 눈에 투여 받았던 시험 대상자 29명 중 13명 (45%)의 눈물 검체 속에 존재하였다. 눈물 검체 속 벡터 DNA의 농도는 주사 후 제1일에 가장 높은 수치로 검출되었고, 그 후에는 시험대상자의 대부분(13명 중 8 명)에서 벡터 DNA가 검출되지 않았다. 시험 대상자 3 명 (10%)에서는 주사 후 제3일까지 눈물 검체 속에서 벡터 DNA가 발견되었고, 시험 대상자 2 명 (7%)에서는 주사 후 약 2주 동안 눈물 검체 속에서 벡터 DNA가 관찰되었다. 또 다른 시험 대상자 2 명 (7%)에서는 주사 후 제3일까지 주사하지 않은 (또는 이전에 주사한) 눈으로부터 나온 눈물 검체 속에서 벡터 DNA가 검출되었다. 벡터 DNA는 시험 대상자 3명/29명 (10%)의 혈청 속에서 검출되었고, 여기에는 각각의 주사 이후 제3일까지 눈물 검체 속에서 벡터 DNA가 관찰된 2 명이 포함되었다.

3) 임상시험 정보

임상 시험 301

이중대립유전자성(biallelic) RPE65 돌연변이와 연관된 망막 디스트로피를 가진 소아 및 성인 환자에 있어 이 약의 유효성은 공개, 두 개 기관, 무작위배정 시험으로 평가하였다.

등록된 시험 대상자 31명 중 21명이 이 약을 망막하 주사로 투여 받도록 무작위 배정되었다(중재군). 시험 대상자 1명은 치료에 앞서 해당 시험을 중단하였다. 시험 대상자 10명은 대조 (비중재)군으로 무작위 배정되었다. 대조군의 시험 대상자 1명은 동의를 철회하였고 해당 시험을 중단하였다. 대조군으로 무작위 배정되었던 시험 대상자 9명은 1년 후에 이 약을 망막하 주사로 투여 받도록 교차되었다. 무작위 배정된 시험 대상자 31명의 평균 나이는 15세 (범위 4세 ~ 44세)였고, 여기에는 64%의 소아 시험 대상자 (20명, 나이 4세~17세)와 36%의 성인 시험 대상자 (11명)가 포함되었다. 이 약을 양쪽 눈에 망막하 주사하는 경우, 6일에서 18일의 간격을 두고 두 번의 별도 수술 절차를 통해 순차적으로 시행하였다.

이 약의 유효성은 베이스라인부터 제1년까지의 MLMT(Multi-luminance mobility testing) 점수 변화를 기반으로 평가하였다.

MLMT는 시험 대상자가 서로 다른 조도 환경에서 적당한 속도로 정확히 경로를 찾는 능력을 평가함으로써 기능적인 시력의 변화를 측정하도록 설계되었다.

MLMT는 400럭스 (불빛이 밝은 사무실 밝기에 해당함)에서 1럭스 (달이 뜨지 않은 여름밤의 밝기에 해당함)에 이르는 범위의 일곱 가지 조도 중 한 가지 이상에서 양쪽 눈 (양안시) 및 각각의 눈에 대해 각기 평가하였다. 각각의 조도에는 0에서 6에 이르는 범위의 점수 코드가 배정되었다. 더 높은 점수는 시험 대상자가 더 낮은 조도에서 MLMT를 통과할 수 있음을 의미한다. 각 시험 대상자의 MLMT는 녹화되었으며, 속도 및 정확도 점수의 정해진 조합을 사용하여 독립적인 채점자가 평가하였다. MLMT 점수는 해당 시험 대상자가 MLMT를 통과할 수 있는 최저 조도로 측정하였다. MLMT 점수 변화는 베이스라인에서의 점수와 제1년 시점에서의 점수 간 차이로 정의되었다. 베이스라인 시점으로부터 제1년 방문시점까지의 MLMT 점수 변화가 양수인 것은 해당 시험 대상자가 더 낮은 조도에서 MLMT를 완료할 수 있었음을 의미한다.

다음 세 가지의 이차 평가변수에 대해서도 시험하였다: 백색광을 사용한 FST(full-field light sensitivity threshold) 검사, 첫 번째 배정된 눈에서의 MLMT 점수 변화, VA(visual acuity) 검사.

대조군 대비 이 약 치료군의 베이스라인부터 제1년까지의 평균 MLMT 점수 변화는 표 3과 같다.

표 3. MLMT 점수 변화: 제1년, 베이스라인 대비 (ITT 집단: 중재군 n=21, 대조군 n=10)

단일 안의 MLMT 점수 변화는 중재군에서 유의하게 호전되었고 양안의 MLMT 결과와 유사하였다 (표 3).

표 4에는 제1년에 양쪽 눈을 사용하여 측정된 MLMT 점수 변화 별 시험대상자의 수와 백분율이 나타나 있다. 중재군의 시험 대상자 21명 중 11명(52%)에서 MLMT 점수 변화가 2 이상이었던 반면, 대조군에서는 시험 대상자 10명 중 1명(10%)의 MLMT 점수 변화가 2였다.

표 4. 제1년에서 양안시를 사용하여 측정한 MLMT 점수 변화 규모

그림 8에는 베이스라인 및 제1년에서 양쪽 눈을 사용하여 측정된 각 시험대상자의 MLMT 결과가 나타나 있다.

그림 8. 각 시험대상자에서 베이스라인 및 제 1년에 양안시를 사용하여 측정한 MLMT 점수

*철회했거나 중단했던 시험대상자.

개방된 원은 베이스라인 점수. 폐쇄된 원은 제1년의 점수. 폐쇄된 원 바로 옆의 숫자는 제1년의 점수 변화. 화살표가 있는 수평선은 해당 점수 변화의 정도 및 그 방향에 해당함. 우측을 가리키는 화살표는 호전을 의미함. 위쪽 구획에는 중재군의 시험대상자 21명에 대한 결과가 나타나 있음. 아래쪽 구획에는 대조군의 시험대상자 10명에 대한 결과가 나타나 있음. 각 군의 시험대상자는 나이에 따라 최연소 시험대상자가 맨 위에, 그리고 최고령 시험대상자가 맨 아래에 정리되어 있음.

그림 9에는 중재군에서 3년 간의 치료 효과 및 이 약을 망막하 주사를 받도록 교차된 후 대조군에서의 치료 효과가 나타나있다. 중재군에서는 30일째에 양안의 MLMT 수행에 대해 유의한 차이가 관찰되었고 3년 간 남아 있는 추적 관찰 방문에 걸쳐 해당 결과가 유지되었던 데 비해, 대조군에서는 변화가 없었다. 하지만 대조군에서 이 약을 망막하 주사 받도록 교차된 후 이 약에 대한 반응이 중재군에서의 반응과 유사하게 나타났다.

그림 9. 이 약 투여 전/후 시간에 따른 양안시를 사용한 MLMT 점수 변화

각 상자는 MLMT 점수 변화의 분포 중 가운데 50%에 해당함. 수직 점선은 해당 상자를 웃돌거나 밑도는 그 밖의 25%에 해당함. 각 상자 내의 수평 막대는 중앙값에 해당함. 각 상자 내의 점은 평균에 해당함. 실선은 중재군에서 방문에 따른 평균 MLMT 점수 변화를 연결하고 있음. 점선은 대조군에서 방문에 따른 평균 MLMT 점수 변화를 연결하고 있으며, 여기에는 이 약을 투여 받지 않은 첫해 동안의 방문 다섯 번이 포함되어 있음. 대조군은 관찰한 지 1년 후에 이 약을 투여받았음.

BL: 베이스라인,

D30, D90, D180: 시험을 시작한 후 30일, 90일 및 180일,

Y1, Y2, Y3: 시험을 시작한 후 1년, 2년 및 3년,

XBL, XD30, XD90, XD180: 대조 교차군에서 베이스라인, 시험을 시작한 후 30일, 90일 및 180일,

XY1, XY2: 대조 교차군에서 시험을 시작한 후 1년 및 2년.

FST 검사는 광선에 대한 망막 민감도의 전반적인 척도이며, 이에 따른 Log10 (cd.s/m2) 수치는 더 음수 일수록 나은 민감도를 나타낸다. 첫 시험 연도에서 FST 결과, 즉 백색광 [Log10(cd.s/m2)]은 아래 표 5에 나타나 있다.

표 5. FST 검사

제1년에 이 약을 망막하 주사 투여 받도록 교차되었던 대조군의 시험 대상자는 이 약에 대한 반응이 최초 중재군의 시험대상자와 유사하였다. 두 군 모두에서 벡터를 투여한 이후 FST 수행의 개선은 2 로그 단위보다 더 컸고, 이는 광선 민감도가 100배 이상 호전되었음을 나타낸다. FST의 호전은 이 약 투여 후 3년까지 유지되었다.

추가 분석 결과 MLMT 점수와 FST 간 선형 관계는 대체로 좋음 내지 강함이었던 것으로 나타났고, 이는 제1년의 이동성 검사에 대한 호전을 보인 시험 대상자에서 제1년의 FST 결과가 더 낮은 (즉 더 나은) 경향이 있었음을 의미한다.

이 약 투여 후 1년째에 Holladay 척도를 이용한 양쪽 눈 전체에 걸친 베이스라인 대비 시력의 평균 변화는 중재군의 경우 -0.16 LogMAR, 그리고 치료받지 않은 대조군의 경우 0.01 LogMAR이었다. 이는 중재군의 시험 대상자에서 평균 8 ETDRS 글자의 향상에 비해 대조군의 시험 대상자에서 평균 0.5글자의 손실을 반영한다. 군 간의 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

시력표 외의 채점이 목적인 Lange 척도를 이용한 보조적 사후 분석에서, 양안의 평균 결과, 중재군에서는 9.0글자의 향상을 보였던 데 비해 대조군에서는 1.5글자의 향상을 보였다 (7.5글자 차이). 군 간의 이러한 차이는 통계적으로 유의하였다.

4) 비임상시험 정보

이 약을 동시에 양쪽 눈에 망막하 투여하는 경우, 자연적으로 발생한 RPE65 돌연변이가 있는 개의 각 눈에 대해 최대 8.25×10¹⁰vg, 시력이 정상이고 사람이 아닌 영장류의 각 눈에 대해 최대 7.5×10¹¹vg (사람에게 권고되는 용량 대비 5배 높은 수준)의 용량 수준까지 내약성이 우수하였다. 두 가지 동물 모델 모두에서 양쪽 눈에 순차적으로 망막하 투여하는 경우 (첫 번째 눈에 투여 후 반대쪽 눈에 주사), 각 눈에 대해 사람에게 권고되는 1.5×10¹¹vg의 용량 수준에서 내약성이 우수하였다. 또한 RPE65 돌연변이가 있는 개에서 시각 행동 및 동공 반응이 향상되었다.

이 약을 투여 받은 개와 사람이 아닌 영장류의 눈에 대한 안구 관련 조직 병리 검사 결과, 경증의 변화만이 나타났으며, 이는 주로 수술 상처의 치유와 관련이 있었다. 앞선 독성시험에서, 권장 용량의 10배 용량의 유사 AAV2 벡터를 개에 망막 하 투여한 결과, 국소적인 망막 독성 및 해당 벡터에 노출된 부위에서 조직학적 염증성 세포 침윤물이 발생했다. 그 밖에 이 약에 대한 비임상 시험 결과, 망막 변성 없는 국한된 망막의 염증성 세포가 포함되었다. 벡터를 단회 투여한 이후, 사람이 아닌 영장류에서는 나타나지 않았던 AAV2 벡터 캡시드에 대한 항체가 개에서 관찰되었다.

발암성 및 돌연변이 유발성

이 약이 발암성 또는 돌연변이 유발성에 미치는 효과를 평가하는 동물 시험은 실시한 바 없다.