1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자

2) 표준 치료로 조절되지 않는 갑상선질환 환자

3) 중증 우울장애, 자살충동 또는 자살시도와 같은 중증 정신과 질환 또는 그 병력이 있는 환자

4) 중증 심혈관 질환 환자 (예: 조절되지 않는 고혈압, 울혈성심부전 (NYHA class 2 이상), 심각한 부정맥, 중대한 관상동맥협착, 불안정협심증) 또는 최근 뇌졸중이나 심근경색을 경험한 환자

5) 자가면역질환 또는 그 병력이 있는 환자

6) 면역억제제를 투여받는 장기이식 환자

7) 텔비부딘(Telbivudine)을 투여받는 환자

8) 비대상성 간경변(Child-Pugh B 또는 C) 환자

9) 말기 신장질환(GFR <15 mL/min) 환자

1) 안전성 자료의 요약

가장 흔한 약물이상반응으로 백혈구감소증(19.1%), 혈소판감소증(18.5%), 관절통(12.9%), 피로(12.4%), 감마글루타밀전이효소(GGT) 증가(11.2%), 유사독감(10.7%), 근육통(10.7%), 발열(8.4%), 소양증(8.4%), 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가(8.4%), 빈혈(7.9%), 사지통증(6.7%), 탈모(6.7%), 호중구감소증(6.7%), 아스파르트산아미노전이효소(AST) 증가(6.2%), 두통(6.2%), 설사(5.6%), 오한(5.1%), 어지럼증(5.1%), 주사부위반응(5.1%)이 보고되었다.

중대한 약물이상반응은 우울(1.1%), 심방세동(1.1%), 급성스트레스성장애(0.6%)가 보고되었다.

2) 이상반응 요약

성인 진성적혈구증가증 환자 178명을 대상으로 진행한 임상시험에서 이 약을 투여한 후 발생한 약물이상반응은 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 표 1에 나타내었다.발생빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 에서 <1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 에서 <1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000) 또는 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다.

표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 약물이상반응

3) 주요 이상반응

이 약의 임상시험 동안 보고된 가장 흔한 약물이상반응은 표 2에 나타내었다.

표 2. 이 약을 투여받은 환자 178명에서 발생한 가장 흔한 약물이상반응

*CTCAE 4등급 (생명을 위협하거나 장애를 초래) 또는 5등급 (사망)에 해당하는 이상반응은 보고되지 않음.

발생률은 연간 환자 100명당 평균 이상반응 발생률로 산출함, N: 환자수

위장관계 이상

이 약을 투여받은 환자 중 15.2 %에서 보고되었다. 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 위장관계 이상은 설사(5.1 %; 발생률: 100명당 2.8 건/년)와 오심(4.5 %; 발생률: 100명 당1.6 건/년)이었다.

중추신경계

이 약에 대한 임상시험에서 2건의 중증의 우울증(1.1%; 발생률: 100명당 0.4 건/년)이 보고되었으며, 영구적으로 이 약을 중단한 후 완전히 회복되었다. 이 약을 투여한 환자 1명에서 발생한 중등도의 심각한 급성스트레스장애(0.6%; 발생률: 100명 당 0.2 건/년)는 이 약의 용량을 감량한 후 완전히 회복되었다.

심혈관계

이 약을 투여 받은 환자 중 1~3등급의 심방세동(1.1%; 발생률: 100명 당0.5 건/년) 3건이 보고되었다. 이 환자들은 이 약을 계속 받았으며 이상반응에 대한 적절한 약물을 투여 받았다. 2건은 회복되었고 1건은 자료 수집 당시 진행 중이었다.

1) 용량조절

이 약은 개인별 최적 용량에 도달하는데 히드록시우레아에 비해 긴 시간이 걸리는 것으로 나타났다. 진성적혈구증가증 환자를 대상으로 진행한 임상시험에서 치료 시작 후 혈액학적 반응을 나타낸 평균용량이 도달된 시점은 이 약의 경우 약 3.7개월, 히드록시우레아의 경우 약 2.6개월이었다. 따라서, 혈전 및 출혈 예방을 위해 증가한 혈구수를 빠르게 감소해야하는 환자의 경우 다른 치료제(히드록시우레아)가 선호될 수 있다.용량 조절 동안에는 기저질환으로 인한 심혈관계 및 혈전색전증 위험 감소 효과에 도달하지 않을 수 있다. 따라서 특히 용량 조절기 동안에 환자를 주의 깊게 관찰해야 하며, 적혈구용적률, 백혈구 및 혈소판 수를 포함한 전체 혈구수 측정이 최적 용량에 도달한 이후에도 정기적으로 관찰되어야 한다. 혈액의 점도를 정상화하기 위한 사혈법이 구제요법으로 필요할 수 있다.

2) 내분비계

이 약의 치료 전 갑상선 질환은 표준 치료법으로 치료 및 관리되어야 한다. 이 약의 치료 중 갑상선 기능이상의 증상을 나타내는 환자의 경우, 갑상선자극호르몬(TSH)의 수치를 측정해야 한다. TSH 수치가 정상 범위 내에서 조절 가능하다면, 치료를 지속할 수 있다.인터페론알파 제제를 투여받은 환자에서 당뇨가 보고되었다. 약물로 당뇨가 적절히 조절되지 않는 환자는 이 약을 투여 받지 않아야 한다. 이 약의 치료 중 당뇨가 확인되었고 약물로 적절히 조절되지 않는 환자의 경우, 이 약을 중단해야 한다.

3) 중추신경계

임상시험 중 이 약을 투여받은 몇몇 환자에서 중추신경계에 대한 영향, 특히 우울증이 관찰되었다. 자살충동, 자살시도, 공격성, 양극성장애, 조증 및 혼동과 같은 중추신경계에 대한 영향이 인터페론알파 제제에서도 관찰되었다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자에서 정신과 질환의 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰되어야 하며, 증상이 나타날 경우 치료를 고려하여야 한다. 정신과 증상이 악화되는 경우, 이 약의 치료를 중단할 것을 권고하며 중증 정신과 질환, 특히 중증 우울장애, 자살충동 또는 자살시도와 같은 질환 또는 그 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

4) 심혈관계

인터페론알파는 심근병증, 심근경색, 심방세동 및 허혈성 관상동맥 질환을 포함한 심장 질환에 영향이 있다. 심혈관계 질환 또는 병력이 있는 환자는 이 약의 치료 중 주의 깊게 관찰되어야 한다. 중증 심혈관계 질환 환자 또는 최근 뇌졸중이나 심근경색을 경험한 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.

5) 호흡기계

인터페론알파를 투여받은 환자 중 특히, 폐동맥고혈압 위험인자(문맥 고혈압, HIV감염, 간경변)가 있는 환자에서 폐침윤, 간질성폐렴, 폐렴 또는 폐동맥고혈압과 같은 호흡기계 이상이 드물게 관찰되었으며 일반적으로 인터페론알파 치료 시작 수개월 후에 보고되었다. 따라서, 호흡기계 증상이 있는 환자는 이 약을 투여하는 동안 주의 깊게 관찰되어야 하며, 필요한 경우 이 약을 중단해야 한다.

6) 시각계

인터페론알파를 투여 받은 환자에서 실명의 원인인 망막병증, 망막출혈, 망막 삼출물, 망막박리, 망막동맥 또는 정맥폐쇄와 같은 중증의 안과계 이상이 드물게 보고되었다. 따라서 당뇨 또는 고혈압과 같은 망막병증 환자는 이 약의 투여 전 안과 검사를 받아야 한다. 시력저하, 시력 손실 또는 다른 안과 증상을 호소하는 환자의 경우 즉시 안과 검사를 받아야 한다. 안과 질환이 새로 발병하거나 악화된 환자는 이 약의 중단을 고려해야 한다.

7) 급성 과민증

인터페론알파 제제 투여 후 심각한 급성 과민증(예: 두드러기, 혈관부종, 기관지수축 또는 아나필락시스)이 드물게 관찰되었다. 이 증상이 나타나는 경우 이 약의 투여는 중단되어야 하며 즉시 적절한 치료를 실시한다. 일시적인 발진으로 이 약을 중단할 필요는 없다.

8) 간 기능

이 약을 투여받은 환자에서 간효소수치가 증가되었다. 간효소수치 증가가 확인되었고 지속적으로 나타날 경우 용량을 감량한다. 용량 감량에도 불구하고 간효소수치가 증가하고 임상적으로 유의미하거나, 간부전이 발생한 경우 치료를 중단한다.인터페론알파 치료는 잠재적으로 간독성(유의미한 간 효소 증가)과 연관이 있다. 인터페론알파 제제 투여 후 C형 간염 바이러스 감염 환자에서 간부전이 보고되었다.이 약을 투여받은 환자에서 ALT(정상 상한치의 3배 이상), AST(정상 상한치의 3배 이상), GGT(정상 상한치의 3배 이상), 및 빌리루빈(정상 상한치의 2배 초과)의 수치 증가가 확인되었다. 대부분 일시적이었으며 이 약의 투여 첫 해에 발생하였다.대상성 간경변(예: Child-Pugh A) 환자에서 사용된 페길화된 인터페론알파 제제는 안전하였다. 비대상성 간경변(예: Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 인터페론알파 제제의 사용여부는 평가되지 않았다.

9) 신 기능

신장애 환자는 초회 투여 용량 또는 신장 장애의 정도와 무관하게 모니터링 해야 한다. 치료 중 신장 기능이 저하되는 경우, 이 약을 중단한다.

10) 치아 및 치주질환

인터페론알파 제제를 투여한 후 치아 손실을 야기하는 치아 및 치주질환이 보고되었다. 또한, 장기간 이 약의 투여 시 구강 건조증으로 치아 및 구강 점막에 손상을 줄 수 있다. 따라서 이 약을 투여받는 환자는 치아를 깨끗이 닦아야 하며 정기적인 치과 검진을 받아야 한다.

11) 피부 이상

이 약의 투여는 피부 이상(소양증, 탈모, 발진, 홍반, 건선, 피부건조증, 여드름성피부염, 과다각화증, 다한증)과 관련이 있다. 이러한 피부 이상이 나타나거나 악화된 경우 이 약의 중단을 고려해야 한다.

12) 첨가제

이 약은 벤질알콜을 포함한다. 따라서, 다량의 투여 시, 특히 축적과 독성(대사성 산증)의 위험이 있으므로 간 또는 신장장애가 있는 환자에게 주의하여 투여해야 하며, 필요한 경우에만 이 약을 투여해야 한다.이 약은 mL당 1 mmol (23mg)의 나트륨을 함유하므로 ‘무나트륨’ 제제로 간주된다.

사람을 대상으로 이 약의 임상적 약물-약물 상호작용 전문 연구가 수행된 바 없다.In vitro 약물상호작용 연구를 통해 이 약이 인간 간내 사이토크롬 P450에 직접적인 억제나 유도 가능성이 없었으나, CYP2A6에 의한 시간 의존적 억제 가능성은 있을 것으로 예상된다. 따라서, CYP2A6에 의해 대사되는 약물들은 이 약과 병용 투여할 때 주의해야 하며, 해당 약물의 혈중 농도 모니터링을 기반으로 적절하게 이 약의 투여 용량을 조절하여야 한다.

1) 피임

가임기 여성 및 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약의 투여중과 이 약의 투여 후 여성 3개월, 남성 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부

이 약의 임부에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 생식 발생 독성험이 수행되지 않았다. 다만, 인터페론알파의 독성시험결과 생식독성이 확인되었다. 인터페론알파를 투여받은 영장류에서 유산이 보고되었으므로 임신 중 이 약의 투여는 권장하지 않는다.

3) 수유부

이 약이 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 수유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로 치료의 유익성 및 모유 수유의 유익성을 고려하여 수유중단 또는 치료 중단 여부를 결정해야 한다.

4) 수태능

이 약이 남성 또는 여성의 수태능에 영향을 미치는지는 알려진 바 없다

소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 및 신장애 환자에서 이 약의 약동학적 연구가 되지 않았다.

(사용상의 주의사항 중 13. 전문가를 위한 정보 항 참고)

이 약은 운전 및 기계조작 능력에 영향을 줄 수 있다. 이 약의 투여 중 어지럼증, 졸음 또는 환각을 경험한 환자는 운전이나 기계조작을 피한다.

임상시험 중 이 약을 우발적으로 과량 투여한 사례가 보고되었다. 권장 초회 용량의 10배를 투여 받았으며 3일 간 심각하지 않은 유사독감 증상을 보였다. 이 약의 투여 중단과 아세트아미노펜을 투여 후 완전히 회복하였다.이 약에 대한 해독제는 없다. 과량 투여 시 환자를 주의 깊게 모니터링하고, 필요할 경우 적절한 치료를 권장한다.

1) 이 약의 초회 용량은 2주 1회 100 μg이다. 이 후 환자의 상태에 따라 의사가 투여량을 단계적으로 증량할 것이며 치료 중 용량을 조절할 수 있다.

2) 의사는 중증의 신장 장애가 있는 경우 초회 용량을 50 μg으로 감량하여 투여한다.

3) 이 약은 피하주사용이므로 자극감, 발적, 멍, 감염 또는 상처가 있는 부위에는 주사하지 않는다.

4) 감염성 질환의 전파를 막기 위해, 주사침을 교체한 경우에도 타인과 이 약을 공유해서는 안 된다.

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 사용기한은 외부 포장 용기 및 라벨에 “EXP”이후로 표시 되어있으며 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다.

3) 2 ~ 8 ℃에서 냉장 보관한다.

4) 얼려서는 안 된다.

5) 차광을 위해 원래의 외부 포장에 보관하도록 한다.

6) 제품이 손상된 경우, 용액이 탁하거나 입자 또는 조각이 있는 경우, 무색 또는 약간 노란색이 아닌 다른 색상을 띄는 경우 사용하지 않는다.

1) 약리작용 정보

인터페론알파는 1형 인터페론에 속하며 인터페론 알파 수용체(IFNAR)라 불리는 막관통 수용체에 결합하여 작용한다. IFNAR과 인터페론 알파가 결합하면 JAK1, TYK2, STAT단백질의 인산화효소 활성을 통한 연쇄적인 신호전달과정이 개시된다. STAT단백질의 핵 내 이동은 유전자 발현을 조절하고 다양한 세포 반응을 일으킨다.

인터페론알파는 조혈세포와 골수섬유아세포의 전구세포 증식 억제 효과를 나타냈으며 성장인자의 활성과 골수섬유증 발병에 영향을 끼치는 다른 사이토카인들의 활성에 대해 길항효과를 나타냈다.

또한, 인터페론알파는 진성적혈구증가증 환자의 JAK2V617F 대립유전자 부담(allele burden)을 감소시킬 수 있다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약은 지속적으로 흡수되어 3~6일 후 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 사람에서 이 약을 피하로 투여 시 절대 생체이용률은 확인되지 않았다. 원숭이에서 확보한 자료를 바탕으로 절대 생체이용률은 약 80%이며, 이는 페그인터페론 알파-2a의 결과와 유사하다.

(2) 분포

환자에서 아 약을 피하 투여(용량 범위 50~450μg) 후 정상상태에서 분포용적(Vd)이 6.6~17 L로 나타났으며 대부분 혈류 및 세포외액에 분포한다. 반복적으로 피하로 투여 한 후 평균 C_max는 2.4 ng/mL (50~80 μg투여)에서 49 ng/mL(450μg 투여), AUC_0-t는 28.5 ng.h/mL(50~80μg 투여)에서 552.6 ng.h/mL (450μg 투여)이었다. 건강인에서 사람간 변동성이 AUC와 C_max에 대해 각각 25 %, 35 %로 확인되었다.

랫드에서 수행한 질량균형(mass balance), 조직분포 및 전신 자가방사선발광촬영(autoradioluminography) 결과, 인터페론알파(페그인터페론 알파-2a)가 혈중에 높은 농도로 존재할 뿐만 아니라 간, 신장 및 골수에 분포하는 것으로 나타났다.

(3) 대사

이 약의 대사는 완전히 규명되지 않았다. In vitro 약물상호작용 연구를 통해 이 약이 인간 간내 사이토크롬 P450에 직접적인 억제나 유도 가능성이 없었으나, CYP2A6에 의한 시간 의존적 억제 가능성은 있을 것으로 예상된다.

이 약의 흡수, 분포, 배설에 대한 수송 단백질의 관여여부는 알려져 있지 않다.

(4) 배설

이 약의 배설은 아직 규명되지 않았다. 환자에서 다회 피하주사 후(용량 범위 50~450 μg) 이약의 소실반감기는 약 6~10일이며, 청소율은 0.023~ 0.061 L/h이었다.

랫드에 인터페론알파 제제(페그인터페론알파-2a)를 투여하여 확인한 결과, 방사선표지된 대사산물의 주요 배설 장기는 신장이었으며 사람에서 페길화 하지 않은 인터페론알파-2a에 비해 페그인터페론알파-2a의 전신 청소율은 약 100배 낮았다.

(5) 선형/비-선형

건강인을 대상으로 진행한 약동학 연구에서 이 약의 C_max는 24~270 μg 의 투여 범위에 비례하여 증가하였다. 노출은 비례적 증가보다 크게 나타났다. 이 약의 대상자 간 변동은 35%(C_max), 25%(AUC) 이었다.

(6) 간장애 환자

간장애 환자에서 이 약의 약동학은 평가되지 않았다.

인터페론알파 제제(페그인터페론 알파-2a)의 경우 간경변(Child-Pugh A) 환자와 비간경변 환자에서 약물의 노출 및 약동학 프로파일은 유사하였다.

(7) 신장애 환자

신장애 환자에서 이 약의 약동학은 평가되지 않았다.

페그인터페론알파-2a의 경우, 180 μg을 주 1회 투여시 중등도 신장애 환자는 혈중 약물 노출이 정상인과 유사하였고, 중증 신장애 환자의 경우 정상인보다 60 % 높았다.

장기 혈액투석이 필요한 13명의 말기 신장질환 환자가 페그인터페론 알파-2a 135 μg을 주 1회 투여 시, 정상인보다 약물 노출이 34 % 낮게 나타났다.

페그인터페론알파-2b 1.0 μg/kg 를 단회 투여받은 신장애 환자는 C_max, AUC, 및 반감기가 신장애 정도에 따라 증가하였다. 이후 페그인터페론알파-2b의 다회 투여(1.0 μg/kg을 주 1회 4주간 피하 투여)시 정상인와 비교 시 페그인터페론알파-2b의 청소율은 중등도 신장애 환자에서 평균 17 %, 중증 신장애 환자에서 평균 44 %까지 감소했다. 단회 투여 결과에 따르면 혈액투석을 받지 않는 중증 신장애 환자와 혈액투석을 받은 환자의 청소율은 비슷하였다.

(8) 고령 환자

고령 환자에서 이 약에 대한 약동학 자료는 제한적이다. 약물 노출, 약력학적 반응, 내약성에 대한 PROUD-PV및 CONTINUATION-PV 임상시험 결과에 따라 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 요구되지 않는다.

(9) 비만 또는 저체중 환자

비만 또는 저체중 환자에 대한 이 약의 약동학 프로파일은 확립되지 않았다.

3) 임상시험 정보

임상시험(PROUD-PV)

254명의 성인 진성적혈구증가증 환자를 대상으로 히드록시우레아와 비교하여 이 약의 안전성 및 유효성을 평가를 위한 무작위 배정(1:1), 공개, 3상 임상시험을 수행하였다. 임상에 참여한 환자의 인구학적 및 질환의 특성은 다음과 같다. (표3).

표 3. PROUD-PV 임상시험의 인구통계학적 자료

*평균±표준편차

이 약은 2주 1회 50~500 μg 피하 투여하였으며, 반응 및 내약성에 따라 용량을 점차적으로 증량하였다. 12개월 치료 후 이 약의 평균 투여 용량은 382 (±141) μg이었다.

대조약인 하이드록시우레아는 매일 500mg 투약을 시작으로 하여 3000mg까지 경구투여하였으며, 반응 및 내약성에 따라 용량 조절하였다. 12개월 치료후 하이드록시우레아의 평균 투여 용량은 1,234(±620)mg 이었다.

일차 유효성 평가 지표는 12개월 치료 후 반응률이다. 반응률은 적혈구용적률 45% 미만(사혈법 없이, 최소 3개월 이상 사혈법 미시행), 혈소판 400 x 10⁹/L미만, 백혈구 10 x 10⁹/L미만, 정상 비장 크기로 정의한다. 12개월 치료 후 시험군에서 반응률은 21.3 %였으며, 대조군의 반응률은 27.6%였다.

임상시험(CONTINUATION-PV)

이전에 PROUD-PV임상시험을 완료한 171명의 성인 진성적혈구증가증 환자를 대상으로 이 약의 장기 안전성 및 유효성을 평가하였다. 95명의 환자에게 지속적으로 이 약(50~500 μg 2주에서 4간격 피하 투여)을 투여하였다. 76명의 환자가 하이드록시우레아를 투여받았다. 36개월 치료(PROUD-PV임상시험 기간 12개월, 연장 임상시험 24개월) 후 이 약의 평균 투여량은 363 (±149) μg이었다.

이 약에 대한 반응은 표 4에 나타내었다. 36개월 치료 후 정상 비장 크기를 동반한 완전 혈액학적 반응은 시험군은 42.2%, 대조군은 30.4%였다. 완전 혈액학적 반응과 질병부담(disease burden)의 개선을 보인 시험군은 52.6%, 대조군 37.8%였다.

표 4. 정상 비장 크기를 동반한 완전 혈액학적 반응 결과

^a 정상 비장 크기를 동반한 헤마토크릿 45% 미만(사혈법 없이, 최소 3개월 이상 사혈 미시행), 혈소판 400 x 10⁹/L미만, 백혈구 10 x 10⁹/L미만에 해당하는 환자의 비율로 정의

^b 질병관련징후(임상적으로 유의미한 비장 비대) 및 질병관련증상(미세혈관 장애, 소양증, 두통)의 개선으로 정의

¹ PROUD-PV연구 치료 기간 12개월, 연장 연구 치료 기간 12개월

² PROUD-PV연구 치료 기간 12개월, 연장 연구 치료 기간 24개월

4) 비임상시험 안전성 정보

안전성 약리시험, 반복투여 독성 및 유전독성 시험에서 사람에 영향을 미칠만한 특별한 위험은 없었다.

이 약에 대한 생식발생 독성시험은 수행되지 않았다. 인터페론알파는 영장류에서 유산을 일으키므로 이 약도 유사할 것이다. 수태능은 평가되지 않았다.

이 약의 주성분이 동물 또는 사람의 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다.