1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 소아

3) 이 약은 유당(젖당)을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp유당(젖당)분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 중등도에서 중증의 간장애 환자(혈중농도 상승의 위험이 있다.)

2) 임산부 또는 임신 가능성이 있는 여성

3) 고령자

1) 일본에서 실시한 날푸라핀염산염의 임상시험에서 확인된 발현부위별 이상반응은 다음과 같다.

표 1. 발현부위별 이상반응

^주1) 해당 이상반응은 혈액투석 환자를 대상으로 치료 시작 후 2주 이내에 종종 나타났다.

^주2) 해당 이상반응은 만성 간질환 환자를 대상으로 치료 시작 후 4주 이내에 종종 나타났다.

^주3) 만성 간질환 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서의 발생률.

2) 국내에서 실시한 무작위배정 위약대조 임상시험에서, 전체 104명의 환자에게 2주간 날푸라핀염산염 (2.5μg 또는 5μg) 또는 위약을 투여하였을 때, 보고된 이상반응 발현율은 날푸라핀염산염 투여군 17.3%(18명), 위약군 3.8%(4명)이었다. 보고된 이상반응은 대부분 경증 내지 중등증이었다. 흔하게 보고된 이상반응은 불면증(10.45%, 7명), 불안(2.99%, 2명)이었고, 이상약물반응 발현율은 2.5μg 투여군보다 5μg 투여군에서 더 높았다. 발현부위별 이상반응은 다음과 같다.

표 2. 발현부위별 이상반응 발현율

1) 이 약은 혈액투석에 의해 제거될 수 있으므로 이 약 투여 후 혈액투석 개시까지 충분한 간격(8시간 이상)을 유지해야 한다(이 약 투여 후 4시간 이내 투석시 혈중농도가 감소할 가능성이 있다).

2) 이 약 투여시작 2주일 이내에 불면증, 변비, 졸음이 나타나는 경우가 많으므로, 환자 상태를 충분히 관찰하고, 이상이 확인된 경우에는 감량 등 적절한 조치를 고려해야 한다.

3) 이 약 투여시 AST, ALT, ALP, γ-GTP의 수치 상승을 동반한 간기능 장애와 황달이 발생할 수 있다. 이 경우 즉시 투여를 중지하고, 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 적절한 조치를 고려해야 한다.

4) 중등도의 간장애 환자(Child-Pugh B등급)에서 이 약 2.5μg 또는 5μg을 단회투여시 건강한 성인남성에 비해 C_max와 AUC_0-∞가 상승하였고, 중증의 간장애 환자에 이 약을 투여한 시험은 수행되지 않았다. 따라서 중등도에서 중증의 간장애 환자에 이 약 투여시 주의해야 한다.

5) 이 약의 투여로 프로락틴 수치의 상승, 테스토스테론 감소, 갑상선 자극호르몬 상승 또는 저하 등의 내분비기능 이상이 나타날 수 있으므로 필요시 적절한 검사를 실시한다.

6) 이 약 투여시 졸음, 어지럼증이 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 동반하는 기계조작은 피한다.

7) 이 약 투여시 효과가 확인되지 않을 경우에 장기간 투여하지 않도록 주의한다.

1) 이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되므로, CYP3A4 저해제(케토코나졸, 미데카마이신, 리토나비르, 사이클로스포린, 니페디핀, 시메티딘, 자몽주스 등)와 병용시 이 약의 혈중농도가 상승할 가능성이 있다. 이 약과 병용투여하거나, 용량변경 및 투여중단 시 환자의 상태를 충분히 관찰하는 등 주의해야 한다. 건강한 성인 남성에서 케토코나졸 400mg과 이 약 10㎍을 병용투여시 이 약의 C_max 및 AUC가 각각 49.7%, 60.5% 증가했다.

2) 이 약은 수면제, 항불안제, 항우울제, 항정신병제, 항전간제 등과 병용투여시 불면증, 환각, 졸음, 어지럼증, 떨림, 섬망등 중추신경계 이상반응이 증가할 수 있으므로 이 약과 병용투여하거나 용량변경 및 투여중단 시 환자의 상태를 충분히 관찰하는 등 주의해야 한다.

3) 이 약은 오피오이드계 약물과 병용투여시 이 약의 작용이 증가 또는 감소할 수 있으므로 주의해야 한다.

4) 생체외시험에서 이 약의 AUC는 케토코나졸과 병용시 최대 5.5배, 미데카마이신과 병용시 최대 2.5배, 사이클로스포린과 병용시 최대 2.3배 증가할 가능성이 있는 것으로 나타났다.

5) 생체외시험에서 이 약은 P-당단백의 기질이나, P-당단백을 매개로 하는 디곡신 수송에는 영향이 없었다. 이 약은 P-당단백 기질인 약물(예, 케토코나졸, 베라파밀, 사이클로스포린, 타크로리무스, 세티리진)에 의해 이 약의 P-당단백 매개수송이 저해될 가능성이 있다.

1) 임부

임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 랫드를 대상으로 한 동물실험에서 태반통과, 생존태자수의 감소, 출산율의 저하 및 출생자 체중의 감소가 보고되었다.

2) 수유부

랫드를 대상으로 한 동물실험에서 이 약은 유즙으로 이행하는 것이 보고되었으므로 이 약을 복용 중인 수유부는 수유를 피한다.

18세 미만의 소아에 대한 임상시험은 없다. 이 약의 소아에 대한 안전성·유효성은 확립되지 않았으므로 투여해서는 안된다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있기 때문에 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

1) 이 약의 과량투여로 인해 환각, 불안, 중증의 졸음, 불면증 등이 나타날 수 있다.

2) 과량 투여시 이 약의 투여를 중지하고 필요에 따라 적절한 대증요법을 실시한다. 이 약은 투석에 의해 제거될 수 있다.

1) 이 약은 개봉하지 않은 경우 원래 포장 상태인 알루미늄 포장상태(탈산소제 포함)로 보관한다.

2) 이 약은 복용 직전에 PTP 포장으로부터 꺼내어 복용하며,  PTP 포장에서 꺼낸 후에는 가능한 빨리 복용하고 습기를 피해 보관한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약을 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 비글견에서 0.1㎍/kg 이상을 정맥내 투여시 전신마취하에서 혈압저하가 보고된 바 있다.

2) 랫드에서 40㎍/kg 이상을 근육내 투여시 수태율의 저하가 보고된 바 있다.

3) 랫드에서 신체적 의존성시험 결과 이 약에 대한 금단증상은 거의 나타나지 않았고, 원숭이에서 정맥내 자가투여시험 결과, 강화효과가 나타나지 않았다. 이 약의 임상용량에서 신체적, 정신적 의존성이 나타날 가능성은 매우 낮다.

1) 약리작용

이 약은 _K-오피오이드 수용체에 강한 친화도를 가지고 있어, _K-오피오이드 수용체에 선택적으로 작용한다.

2) 약동학적 정보

시험약 레밋치구강붕해정2.5마이크로그램(날푸라핀염산염)(에스케이케미칼(주))(물과함께) 2정과 레밋치구강붕해정2.5마이크로그램(날푸라핀염산염)(에스케이케미칼(주))(물없이) 2정과 대조약 레밋치연질캡슐2.5마이크로그램(날푸라핀염산염)(에스케이케미칼(주))(물과함께) 2정을 3x3 교차시험으로 건강한 성인 남성 30명에게 공복 시 단회 경구투여 후 혈중 날푸라핀염산염을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUC_0-∞,C_max)를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, C_max와 AUC_0-∞에 대한 GMR과 90% CI는 각각 0.858(0.824-0.894), 0.949(0.915-0.984) 및 0.840(0.807-0.874), 0.950(0.916-0.985)이었다.

3) 임상시험 정보

300명 이상의 기존치료에 저항성을 나타내는 혈액투석환자를 대상으로 경구 투여 시 날푸라핀염산염을 시험약으로 하여, 위약 비교 시험을 진행하였다. 위약 대조 시험에서 날푸라핀염산염이 위약에 비해 소양증 개선에 있어 통계적으로 유의하게 개선되었다.

한국인에서 혈액투석환자 중 기존 소양증 치료에 대해 저항성을 나타내는 환자를 대상으로 경구 투여 시 날푸라핀염산염을 시험약으로 하여 날푸라핀염산염 2.5μg, 5μg, 위약 3개 투여군으로 시험을 진행하였다. 시험 결과 날푸라핀염산염 2.5μg, 5μg군이 혈액투석 환자에서 난치성 소양증을 갖고 있는 환자에게서 소양증을 효과적으로 개선하면서 우수한 안전성을 나타낸 것으로 평가되었다.

4) 비임상 정보

(1) 비글견에서 0.1㎍/kg 이상을 정맥내 투여시 전신마취하에서 혈압저하가 보고된 바 있다.

(2) 랫드에서 40㎍/kg 이상을 근육내 투여시 수태율의 저하가 보고된 바 있다.

(3) 랫드에서 신체적 의존성시험 결과 이 약에 대한 금단증상은 거의 나타나지 않았고, 원숭이에서 정맥내 자가투여시험 결과, 강화효과가 나타나지 않았다. 이 약의 임상용량에서 신체적, 정신적 의존성이 나타날 가능성은 매우 낮다.