(1) 간질성 폐 질환 (ILD)/폐염증

치명적일 수 있는 ILD/폐염증이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). ILD/폐염증을 나타내는 새로운 폐 증상 또는 증상의 악화를 보이는 모든 환자에 대해 즉시 조사가 이뤄져야 한다. (예: 호흡곤란, 기침, 발열). 이 약은 ILD/폐염증이 의심되는 환자에서 즉시 보류되어야 하고 ILD/폐염증의 다른 잠재적 원인이 확인되지 않는 경우 영구 중단되어야 한다 (용법용량 항 참조).

이 약의 주성분 및 다른 성분에 대해 과민반응이 있는 환자

안전성 프로파일 요약 (자료마감일: 2021년 8월 30일)

이 약의 안전성이 이전 치료 여부 또는 MET 조절장애 (돌연변이 및/또는 증폭)에 관계 없이, 전 코호트에 걸쳐 (N=373) 중추적, 다국가, 전향적, 다중코호트, 비무작위배정, 공개 제 II 상 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 평가되었다.

전 코호트에 걸쳐 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 17.9 주였다 (범위: 0.4에서 281.0 주). 이 약을 투여 받은 환자 중36.7%는 최소 6개월 동안 노출되었고 21.7%는 최소 1년 동안 노출되었다.

인과관계에 상관 없이 중대한 이상사례가 이 약을 투여 받은 환자 중 198 명의 환자 (53.1 %)에서 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 발생 한 중대한 이상사례는 호흡곤란(6.7%), 폐렴(5.9%), 흉막 삼출(4.3%), 전신 건강상태 악화 (2.9%), 및 구토(2.4%)를 포함하였다. 14 명의 환자 (3.8 %)가 이 약으로 치료 받는 동안 기저 악성종양을 제외한 원인으로 사망했다. 이들 사망 중 1 건(폐염증)은 치료와 관련된 것으로 확인되었다.

인과관계에 상관 없이 이상사례에 기인한 이 약의 영구 중단이 65 명의 환자 (17.4 %)에서 보고되었다. 이 약의 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상사례 (≥ 0.5 %)는 말초 부종 (2.1 %), 폐염증 (1.6 %), 피로 (1.3 %), ALT 증가 (0.8 %), AST 증가 (0.8 %), 혈중 크레아티닌 증가 (0.8%), 오심 (0.8 %), 폐렴 (0.8%), 구토 (0.8%), 혈중 빌리루빈 증가 (0.5 %), 유방암 (0.5 %), 심부전(0.5%), 전신 건강상태 악화 (0.5 %), ILD (0.5 %), 리파아제 증가 (0.5%), 기질성 폐렴 (0.5 %), 및 흉막 삼출 (0.5 %)이었다.

인과관계에 상관 없이 이상사례에 기인한 투여 중단은 이 약을 투여 받은 환자 211명(56.6%)에서 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 투여 중단이 필요한 이상반응은 말초부종(11.0%), 혈중 크레아티닌 증가(8.3%), 오심(6.2%), 리파아제 증가(5.6%), 구토(5.6%) ALT 증가(4.8%), 호흡곤란(4.6%), 폐렴(4.3%), 아밀라아제 증가(3.8%), AST 증가(3.2%), 무력증(2.4%), 및 혈중 빌리루빈 증가(2.1%)을 포함하였다.

이 약을 투여 받은 환자 98명(26.3%)에서 인과관계와 상관없이 이상반응으로 인한 용량 감소가 보고되었다. 인과관계에 상관 없이 이 약을 투여 받은 환자의 ≥ 2% 에서 용량 감소가 필요한 이상반응은 말초 부종(9.1%), ALT 증가(3.2%), 및 혈중 크레아티닌 증가(2.1%)를 포함하였다.

이 약을 투여받은 환자에서 20 % 이상의 발생률로 보고된 가장 흔한 약물이상반응(모든 등급)은 말초 부종, 오심, 피로, 구토, 혈중 크레아티닌 증가, 호흡곤란 및 식욕 감소였다. 이 약을 투여 받은 환자에서 5.0 % 이상의 발생률로 보고된 가장 흔한 3또는 4등급의 약물이상반응은 말초 부종, 피로, 호흡곤란, ALT 증가, 및 리파아제 증가였다.

임상시험의 약물이상반응 (표 1)이 MedDRA 기관계 분류에 따라 제시되어 있다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 가장 빈번한 반응이 먼저 오도록, 빈도에 따라 순위가 매겨진다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 범주는 다음과 같은 기준에 근거한다 (CIOMS III): 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000에서 <1/100); 드물게 (≥ 1/10,000에서 <1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000).

표 1. 시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 환자 (N = 373)의 약물이상반응(자료마감일 : 2021년 8월 30일)

임상시험과 시판 후 경험 중의 약물이상반응

다른 임상시험(빈도분류 : 흔하지 않게), 시판후 경험 및 동정적 사용 프로그램 (expanded access program)에서 과민성이 보고된 바 있다.

선택된 약물이상반응에 대한 설명(자료마감일 : 2021년 8월 30일)

・ 간질성 폐질환 (ILD)/폐염증

시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 17 명 (4.6 %)에서 모든 등급의 ILD/폐염증이 보고되었다. 3등급의 ILD/폐염증이 7 명의 환자 (1.9 %)에서 보고되었고, 폐염증의 치명적 사건이 1 명의 환자 (0.3 %)에서 보고되었다. ILD/폐염증이 이전의 방사선요법 이력이 있는 173 명의 환자 중 9 명 (5.2 %) 그리고 이전에 방사선요법을 받지 않은 200 명의 환자 중 8 명 (4.0 %)에서 발생했다. 8 명의 환자 (2.1 %)가 ILD/폐염증에 기인해 이 약을 중단했다. ILD/폐염증은 대부분 대략 치료의 첫 3 개월 이내에 발생했다. 3등급 이상의 ILD/폐염증 발생까지의 시간의 중앙값은 7.9 주였다 (범위: 0.7에서 88.4 주).

・ 간에 대한 영향

시험 A2201 (GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 55 명 (14.7%)에서 모든 등급의 ALT/AST 상승이 보고되었다. 3/4등급의 ALT/AST 상승이 이 약으로 치료 받은 373 명의 환자 중 26 명 (7.0%)에서 관찰되었다. 3 명의 환자 (0.8%)가 ALT/AST 상승에 기인해 이 약을 중단했다. ALT/AST 상승은 대부분 대략 치료의 첫 3 개월 이내에 발생했다. 3등급 이상의 ALT/AST 상승 발생까지의 시간의 중앙값은 7.6 주였다 (범위: 2.1에서 201.6주).

・ 췌장 효소의 상승

시험 A2201(GEOMETRY mono-1)에서 이 약으로 치료받은 환자 373명 중 52명(13.9%)에서 모든 등급의 아밀라제/리파아제 상승이 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자 373명 중 32명(8.6%)에서 3등급 또는 4등급의 아밀라아제/리파아제 상승이 보고되었다. 3명의 환자(0.8%)가 아밀라아제/리파아제 상승으로 인해 이 약을 중단하였다. 3등급 이상의 아밀라아제/리파아제 상승이 나타나기까지의 중앙값은 8.5주 (범위: 0.1에서 135.0주)였다.

(1) 간에 대한 영향

아미노전이효소 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 치료 시작 이전, 치료의 첫 3 개월 동안 2 주마다, 이후 매달 1 회 또는 임상적 지시에 따라, 간 기능 검사 (ALT, AST, 및 총 빌리루빈 포함)가 시행되어야 하고, 아미노전이효소 또는 빌리루빈 상승이 발생한 환자에서 더 빈번한 검사가 이루어진다. 약물이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조).

(2) 췌장 효소의 상승

아밀라아제와 리파아제 수치의 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 아밀라아제와 리파아제는 이 약으로 치료하는 동안 기준선에서 정기적으로 모니터링되어야 한다. 이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량 감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조)

(3) 과민성 반응

GEOMETRY mono-1임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 중증의 과민성은 보고되지 않았다. 다른 임상 시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에서 중증의 과민성이 보고되었다. 임상 증상에는 발열, 오한, 소양증, 발진, 혈압 감소, 오심, 구토가 포함되었다.  이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 투여를 일시중지 또는 영구 중단한다.

(4) 배아-태아 독성

동물 시험에서 확인 된 사항 및 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드 및 토끼에 대한 카프마티닙 경구 투여는 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다. 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다.

(5) 광민감성의 위험성

동물 시험 결과에 근거하여, 이 약에서 광민감성 반응의 잠재적 위험성이 존재한다. A2201(GEOMETRY mono-1)에서는 환자가 이 약으로 치료 중 자외선 차단제나 보호복을 사용하는 등 자외선 노출에 대한 예방 조치를 취하도록 권고하였다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 직접적인 자외선 노출은 제한하도록 조언해야 한다.

이 약에 대한 다른 약물의 영향

・ 강력한 CYP3A 억제제

건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 200 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 (10 일 동안 1 일 1 회 200 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUC_inf를 42 %까지 증가시켰고 카프마티닙의 C_max 변화는 동반되지 않았다. 강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여는 이 약의 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 베라파밀, 및 보리코나졸을 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A억제제와 이 약을 병용 투여하는 동안 환자를 면밀히 모니터링 해야한다.

・ 강력한 CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 400 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 (9 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 67 %까지 그리고 C_max를 56%까지 감소시켰다.

카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약을 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리팜피신 및 세인트 존스 워트 (St. John’s wort; Hypericum perforatum)를 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A 유도제와 병용하는 것은 피해야 한다. CYP3A를 유도할 가능성이 없거나 최소인 대체 약물을 고려해야 한다.

・ 중등도 CYP3A 유도제

생리학-기반 약동학 (PBPK) 모델을 사용한 시뮬레이션은 카프마티닙 400 mg 투여와 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈(20 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여가 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 항정상태에서 카프마티닙의 AUC_0-12h 44 % 감소 그리고 C_max 34 %의 감소를 야기할 것이라고 예측했다. 카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약과 중등도 CYP3A 유도제를 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다.

・ 위 pH를 증가시키는 약물

카프마티닙은 pH-의존적 용해도를 보여주고 시험관내에서 pH가 상승함에 따라 잘 녹지 않게 된다. 위산 감소 제제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제제, H₂-수용체 길항제, 제산제)는 카프마티닙의 용해도를 변화시켜 그 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 600 mg 단회 투여와 프로톤 펌프 억제제인 라베프라졸 (4 일 동안 1 일 1 회 20 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUC_inf를 25 %까지 감소시켰고, C_max를 38 %까지 감소시켰다. 이 약을 프로톤 펌프 억제제와 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다. 대안으로, H₂-수용체 길항제 또는 제산제가 투여될 수 있다. 이 약은 H₂-수용체 길항제 이전 최소 3 시간 또는 이후 6 시간에 투여되어야 한다. 이 약은 최소 제산제 투여 2 시간 전 또는 2시간 후에 투여되어야 한다.

다른 약물에 대한 이 약의 영향

・ CYP 효소의 기질

암 환자에서, 카페인 (CYP1A 탐색 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 카페인 단독 투여와 비교하여 카페인의 AUC_inf를 134 %까지 증가시켰고 카페인의 C_max는 증가되지 않았다. 이 약과 CYP1A2 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 테오필린 및 티자니딘을 포함하나 이에 국한되지 않는 CYP1A2 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 CYP1A2 기질의 용량을 감량한다.

암 환자에서, 미다졸람 (CYP3A 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 미다졸람 단독 투여와 비교하여 미다졸람 노출의 임상적으로 유의한 증가를 유발하지 않았다 (AUC_inf 9 % 증가 그리고 C_max 22 % 증가). 따라서, 카프마티닙의 병용 투여가 미다졸람(CYP3A 기질)의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았기 때문에 카프마티닙과 CYP3A 기질 간 임상적으로 관련 있는 약물 간 상호작용은 발생할 것으로 보이지 않는다.

・ P-당단백질(P-gp) 및 BCRP의 기질

암 환자에서, 디곡신 (P-gp 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 디곡신 단독 투여와 비교하여 디곡신의 AUC_inf를 47 %까지 증가시켰고, C_max를 74 %까지 증가시켰다. 암 환자에서, 로수바스타틴 (BCRP 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 로수바스타틴 단독 투여와 비교하여 로수바스타틴의 AUC_inf를 108 %까지 증가시켰고, C_max를 204 %까지 증가시켰다. 이 약과 P-gp 또는 BCRP 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 P-gp 또는 BCRP 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 P-gp 또는 BCRP 기질의 용량을 감량한다.

・ 음식/음료와의 상호작용

이 약은 음식물과 함께 또는 따로 투여될 수 있다.

이 약이 신장애 환자를 대상으로 연구된 바 없기 때문에 중증 신장애 환자에게 투여시 주의를 기울여야 한다. 경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

경증, 중등증, 또는 중증 간장애 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

(1) 임부

위험 요약: 동물 시험의 결과와 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 이 약 관련 위험성을 알리는 적합하고 잘 관리된 임신한 여성 대상 시험은 없다. 임신한 랫드 및 토끼에게 기관형성 기간 동안 카프마티닙 경구 투여한 경우 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 곡선 하 면적 (AUC)에 근거한 1 일 2 회 400 mg의 인간에서 권장되는 최대 용량(MRHD)에서의 인간 노출 이하의 카프마티닙에 출생 전 노출된 랫드와 토끼에서 감소된 태아 체중과 증가된 태아 기형 발생률이 관찰되었다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다.

동물 자료: 랫드와 토끼를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 동물은 기관이 형성되는 기간 동안 각각 카프마티닙 30 mg/kg/day 및 60 mg/kg/day를 경구 투여 받았다. 랫드의 경우 30 mg/kg/day 그리고 토끼의 경우 60 mg/kg/day에서, 모체 전신 노출 (AUC)은 1 일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 각각 약 1.4 및 1.5 배였다 랫드에서, 모체 독성 (체중 증가 둔화 및 사료 섭취 감소)이 30 mg/kg/day 용량에서 관찰되었다 태자에 대한 영향은 ≥ 10 mg/kg/day의 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.56 배에서 모체 전신 노출) 감소된 태아 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/내향적 회전이상, 얇은 앞다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다. 토끼에서, 모체에 대한 영향은 60 mg/kg/day에 이르는 용량에서 발견되지 않았다. 태자에 대한 영향은 ≥ 5 mg/kg/day에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.016 배에서 전신 노출) 작은 폐엽을 포함했고 60 mg/kg/day 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 1.5 배에서 전신 노출) 감소된 태자 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/회전이상, 얇은 앞다리/뒷다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 작은 폐엽, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다.

(2)수유부

카프마티닙이 이 약 투여 이후 인간의 모유로 전달되는지 여부는 알려진 바 없다. 카프마티닙이 모유 수유 아동 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유 아동에서 중대한 약물이상반응이 발생할 가능성이 있어, 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 모유 수유는 권장되지 않는다.

(3) 가임여성 및 남성

・ 임신 검사 : 이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부가 확인되어야 한다.

・ 피임법:

-여성 : 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법 (1 % 미만의 피임실패율)을 사용해야 한다.

-남성 : 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다.

・ 불임 : 카프마티닙이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 카프마티닙을 통한 생식력 시험은 동물에서 수행되지 않았다.

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65 세 이상인 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

이 약을 통한 임상시험에서 과량투여의 제한적인 경험만이 존재한다. 환자의 약물이상반응의 징후나 증상은 면밀하게 모니터링되어야 하고, 과량투여가 의심되는 경우 일반 보조 조치와 대증치료가 시작되어야 한다.

(1) 원래의 포장 상태로 보관한다. 습기를 피한다.

(2) 이 약은 어린이의 시야를 피해 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.