1) 과민 반응

이 약을 최초 또는 그 이후 복용한 환자에서 후두, 성문, 입술 및 눈꺼풀의 혈관 부종 사례를 포함한 과민 반응이 시판 후 보고되었다[‘4. 이상반응’항 참조]. 후두 부종과 연관된 혈관 부종은 치명적일 수 있다. 이 약을 복용한 환자에서 과민 반응이 발생하는 경우 이 약의 투여를 중단한다.

2) 졸림 및 진정

이 약은 졸림 및 진정을 유발할 수 있다. 졸림 및 진정은 이 약의 위약 대조 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상 반응이다[‘4. 이상반응’항 참조]. 환자들은 이 약이 어떻게 영향을 미치는지 알 때까지 운전 또는 위험한 기계 조작과 같은 정신적 각성을 요구하는 활동을 수행하여서는 안된다.

3) QT 연장

권장용량 예상 농도에서 QT 연장 정도는 임상적으로 유의하지 않으나 이 약은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. 강력한 CYP2D6 억제제 또는 강력한 CYP3A4 억제제를 투여하는 환자나 CYP2D6 대사저하자(poor metabolizer)에서 이 약의 농도는 더 높을 수 있으며, QT 연장이 임상적으로 유의할 수 있다[’13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조]. CYP2D6 대사저하자이거나 강력한 CYP2D6 억제제 또는 강력한 CYP3A4 억제제를 투여하고 있는 환자들에 대하여, 이 약의 용량을 1일 1회 40mg으로 감량한다[‘용법·용량’ 항 참조]. 선천적 QT 연장증후군 환자 또는 연장된 QT 간격과 관련된 부정맥이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다. QT 간격 연장의 위험이 높은 환자의 경우 증량 전 QT 간격을 평가한다.

4) 신경 이완제 악성 증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)

신경이완제 악성증후군(NMS)으로 불리우는 치명적일 수 있는 증후군이 도파민성 신경전달을 감소시키는 약물과 관련하여 보고된 바 있다. 이 약을 포함한 VMAT2 억제제를 복용하는 환자에게서 NMS가 시판 후 보고되었다. 임상의는 NMS와 관련된 징후 및 증상에 대해 모니터링해야 한다. NMS의 임상징후는 고열증, 근육 강직, 정신 상태 변화 및 자율 신경 불안정 징후(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 부정맥)등이다. 추가 징후들로서 크레아티닌 포스포키나아제 상승, 미오글로빈뇨, 횡문근융해증 및 급성 신부전등이 있을 수 있다. NMS의 진단은 복잡할 수 있다; 다른 중대한 질환(예, 폐렴, 전신 감염) 및 치료하지 않거나 적절하게 치료되지 않은 추체외로장애가 유사한 징후 및 증상들을 나타낼 수 있다. 감별진단에서 중요하게 고려해야 할 사항은 중추성 항콜린제 독성, 열사병, 약물열 및 1차 중추신경계 병리 등이다.

NMS의 관리는 다음을 포함해야 한다.; 이 약을 즉시 중단, 집중적인 증상 치료 및 의학적 모니터링, 수반되는 (특정 치료법이 있는) 중대한 의학적 문제들의 치료. NMS에 대해 일반적으로 합의된 특정한 약물 치료 요법은 없다.

NMS의 재발은 약물치료의 재개와 함께 보고된 바 있다. NMS에서 회복된 후 이 약의 치료가 필요한 경우, 환자에게 재발의 징후가 나타나는지 모니터링해야 한다.

5) 파킨슨증

이 약은 지연 운동이상증 환자에서 파킨슨증을 유발할 수 있다. 파킨슨증은 다른 VMAT2 억제제에서도 관찰되었다. 지연 운동이상증 환자를 대상으로 한 3건의 위약 대조 임상시험에서 파킨슨 유사 이상사례의 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 3%, 위약을 투여한 환자에서 <1%이었다. 시판 후 안전성 보고로 파킨슨 유사 증상이 있었으며, 이 중 일부는 입원을 필요로 하는 중증으로 보고되었다. 대부분의 증례에서 중증의 파킨슨증은 이 약의 투여 시작 후 또는 용량 증가 후 첫 2주 이내에 발생하였다. 관련된 증상으로는 낙상, 보행장애, 진전, 침흘림(유연) 및 운동감소를 포함한다. 추적관찰 임상정보가 입수된 증례들에서 파킨슨 유사 증상은 이 약의 투여 중단 후 소실된 것으로 보고되었다. 임상적으로 유의한 파킨슨 유사 징후 또는 증상을 나타내는 환자에서 이 약의 용량을 줄이거나 투여를 중단한다.

1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증이 있는 환자

발진, 두드러기, 혈관부종과 일치하는 반응(예: 안면, 입술, 입의 부종)이 보고되었다. [‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 이상반응’ 항 참조]

2) 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 복용 중인 환자 [‘6. 상호작용’ 항 참조]

1) CYP2D6 대사저하자 [‘5. 일반적 주의’ 항 참조]

2) 중등증 이상의 간장애 환자 [‘10. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조]

3) 강력한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제를 복용하고 있는 자 [‘6. 상호작용’ 항 참조]

1) 임상시험

이 약의 안전성은 6주간 실시된 3건의 위약 대조시험에서 평가되었으며 (각각 고정 용량, 용량 증가, 용량 감소), 445명의 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자는 만 26세에서 만 84세의 중등증 내지는 중증의 지연 운동이상증 환자로 기분장애(27%) 또는 조현병/분열정동장애(72%) 기저질환을 가지고 있었다. 모든 시험대상자들은 이전의 항정신병제 요법을 안정적으로 유지하였으며 각각 85% 및 27%가 시험 개시 시점에서 비정형 및 정형 항정신병 약물 투여를 받고 있었다. 이 약 투여 환자의 총 3% 및 위약 투여 환자의 2%가 이상반응으로 인해 시험을 중단하였다. 3건의 위약 대조시험에서 발생률이 2% 이상이고 위약군에 비해 발생률이 높은 흔한 이상반응은 아래 표와 같다.

 표1. 위약대조 시험에서 발생률 2% 이상, 위약군 대비 높은 발생률을 나타낸 흔한 이상반응

¹ 각 이상반응 카테고리 내에서, 관찰된 이상반응은 빈도가 높은 순으로 기재하였다.

2) 시판 전 평가 중 관찰된 기타 이상반응

발생률이 1% 이상이고, 위약에 비해 높은 기타 이상반응은 다음과 같다.

(1) 내분비 장애: 혈당 증가

(2) 전신 장애: 체중 증가

(3) 감염: 호흡기 감염

(4) 신경계 장애: 유연, 운동이상, 추체외로 증상 (비-정좌불능)

(5) 정신 장애: 불안, 불면증

대조시험에서 용량과 관련된 프로락틴 상승이 있었다. 또한 용량과 관련된 알칼리 인산 분해 효소 및 빌리루빈의 상승이 있었으며, 이는 담즙 정체의 잠재적 위험을 시사한다.

3) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용에서 다음의 이상반응이 보고되었다.

- 면역계 장애: 과민반응 (알레르기성 피부염, 혈관 부종, 가려움증 및 두드러기 포함)

- 피부 및 피하조직 장애 : 발진

1) CYP2D6 대사저하자

CYP2D6 대사저하자에는 이 약의 용량을 감소하여 투약하는 것이 권장된다[‘용법·용량’ 항 참조]. CYP2D6 대사저하자에서 이 약의 활성대사체에 대한 노출(C_max 및 AUC) 증가가 예상된다. 활성대사체의 노출증가는 이와 관련된 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조].

2) 우울 또는 자살충동

이 약의 임상시험에서 우울 및 자살충동과 관련된 이상사례의 발생률은 치료군과 위약군에서 유사하였으나, 지연 운동이상증 환자의 특성상 우울증과 자살 충동의 위험이 이미 증가한 환자 집단에서 이 약이 우울증과 자살 충동 또는 자살행동에 영향을 미칠 수 있으므로 이 약 투여 환자의 지속적 모니터링이 필요하다.

3) 혼돈

지연 운동이상증 환자를 대상으로 한 발베나진 임상 프로그램에서 혼돈 상태(간헐적 혼돈)의 이상사례가 확인되었다. 이 약으로 인한 약물이상반응으로 확인되지 않았으나 가능성을 배제할 수 없었다. 지연 운동이상증 환자의 기저질환(조현병, 분열정동 장애, 기분장애 등의 만성 정신질환)으로 인한 혼돈 증상 악화의 가능성을 배제할 수 없으므로 이 약 투여 환자의 지속적 모니터링이 필요하다.

1) 모노아민 산화효소 억제제(MAOIs)

이 약을 MAOI(예: 셀레길린)와 병용할 경우 시냅스에서 모노아민 신경전달 물질의 농도를 증가시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 세로토닌 증후군과 같은 이상반응의 위험을 증가시키거나 이 약의 치료 효과를 약화시킬 수 있다. 이 약은 MAOI와 함께 사용하거나 MAOI 치료를 중단한 지 14일 이내에 사용해서는 안 된다.

2) 강력한 CYP3A4 억제제

이 약을 강력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 케토코나졸, 클래리트로마이신)와 병용할 경우 이 약의 단독 사용에 비해 이 약 및 이 약의 활성대사체에 대한 노출이(C_max 및 AUC) 증가되었다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조]. 이 약 및 이 약의 활성대사체의 노출 증가는 노출과 관련된 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다[‘1. 경고’ 항 참조]. 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용시 이 약의 용량을 감량한다[‘용법 및 용량’ 항 참조].

3) 강력한 CYP2D6 억제제

이 약을 강력한 CYP2D6 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 퀴니딘)와 병용시 이 약의 단독 투여에 비해 이 약의 활성대사체에 대한 노출이(C_max 및 AUC) 증가되었다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조]. 활성대사체의 노출 증가는 노출과 관련된 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다[‘1. 경고’ 항 참조]. 이 약을 강력한 CYP2D6 억제제와 병용시 이 약의 용량을 감량한다[‘용법 및 용량’ 항 참조].

4) 강력한 CYP3A4 유도제

이 약을 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 세인트존스워트¹)와 병용시 이 약의 단독 사용에 비해 이 약 및 약의 활성대사체의 노출이 감소되었다. 이 약 및 이 약의 활성대사체의 노출 감소는 유효성을 감소시킬 수 있다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조]. 강력한 CYP3A4 유도제를 이 약과 병용하는 것은 권장되지 않는다[‘용법 및 용량’ 항 참조].

¹ 세인트존스워트의 유도 효력은 제제에 따라 매우 다양할 수 있다.

5) 디곡신

이 약을 디곡신과 병용하였을 때, 장 P-당단백질(P-gp)의 억제로 인해 디곡신의 농도를 증가시켰다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조]. 이 약을 디곡신과 병용 투여 시 디곡신 농도를 모니터링해야 한다. 디곡신 노출 증가 시 노출과 관련된 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 디곡신의 용량 조절이 필요할 수 있다.

6) 테트라베나진 또는 듀테트라베나진

이 약은 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 투여하는 환자에게 금기이다. 테트라베나진 및 듀테트라베나진은 이 약과 동일한 VMAT2 억제제이다.

1) 임부

임산부가 이 약을 사용한 자료가 제한적이기 때문에, 임부에서의 이 약의 위해성 정보는 충분하지 않다. 동물 생식독성시험에서, 기관 형성 기간 중인 임신한 랫드와 토끼에 각각 mg/m² 체표면적에 근거한 사람의 최대 권장용량(maximum recommended human dose, MRHD)(80mg/day)의 1.8배 또는 24배의 용량을 경구 투여하였을 때, 기형은 관찰되지 않았다. 하지만, 기관 형성 기간부터 수유기까지의 임신한 랫드에게 체표면적에 근거한 MRHD(80mg/day)의 <1배 용량을 투여한 결과, 사산 및 출산 후 출생자 사망이 증가함이 확인되었다. 따라서 임부에게 이 약 투여가 필요한 경우 태아에 대한 잠재적 위해성을 충분히 알리고 상담해야 한다.

2) 수유부

사람의 유즙에서 이 약 또는 그 대사체가 확인되는지, 그에 따라 수유 받은 영아에게 영향을 미칠 수 있는지, 그리고 모유 생성에 대한 이 약의 영향은 알려진 바가 없다.

랫드에게 체표면적에 근거한 MRHD(80mg/day)의 0.1에서 1.2배 용량의 이 약을 경구 투여했을 때, 이 약 및 그 대사체는 혈장보다 모유에서 농도가 더 높게 검출되었다.

이 약의 노출로 인해 사산 및 출산 후 출생자 사망 발생률이 증가했다는 동물시험 결과에 근거하여, 이 약을 복용하고 있는 수유부는 이 약을 중단하고 나서도 5일간 수유를 하지 않도록 한다.

만 18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령 환자들에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 3건의 무작위 위약 대조 시험의 대상자 중 만 65세 이상 고령자가 16%였다. 만 65세 이상 고령 환자에서의 안전성 및 유효성은 젊은 환자들과 유사하였다.

중등증 또는 중증의 간장애 환자에게 이 약의 용량 감소가 권장된다[‘용법·용량’ 항 참조]. 중등증 또는 중증의 간장애(Child-Pugh 점수 7-15) 환자에서 정상 간 기능을 가진 환자들에 비해 이 약 및 활성대사체의 노출이 증가하였다[‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조].

1) 임상시험에서의 과량투여

이 약의 임상시험 대상자 약 850명 중 과량투여 사례는 확인되지 않았다.

2) 과량투여의 관리

과량투여가 확인된 경우 면밀한 의학적 관찰 및 치료를 제공하고 다양한 약물 관련성을 고려하는 것이 권장된다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

1) 약리작용

(1) 작용기전

지연 운동이상증의 치료에 있어 이 약의 정확한 작용기전은 알려지지 않았다. 그러나 모노아민의 저장 및 방출을 위해 세포질에서 시냅스 소포로 모노아민의 흡수를 조절하는 수송체인 소포모노아민수송체 2 (Vesicular monoamine trasporter 2, VMAT2)의 가역적인 억제를 통해 매개되는 것으로 여겨진다.

(2) 약력학

① 이 약은 인간 VMAT2를 억제하며 (Ki ~ 150 nM), VMAT1에 대해서는 유의한 결합친화도를 나타내지 않는다(Ki > 10 μM). 이 약은 활성대사체인 [+]-α-dihydrotetrabenazine ([+]-α-HTBZ)로 전환되며, [+]-α-HTBZ 역시 인간 VMAT2에 상대적으로 강력한 친화도로 결합한다(Ki ~ 3 nM). 이 약 [+]-α- HTBZ는 도파민성(D2 포함), 세로토닌성(5HT2B 포함), 아드레날린성, 히스타민성 또는 무스카린성 수용체에 대해 유의한 결합 친화도를 나타내지 않는다(Ki > 5000 nM).

② 심장 전기생리학

이 약은 CYP2D6 대사저하자 또는 강력한 CYP2D6 또는 CYP3A4 억제제를 투여하고 있는 환자들에서 QTc 간격을 증가시킬 수 있다. 건강한 지원자에 대한 2건의 시험으로부터 얻은 임상자료에 대한 노출-반응 분석 결과, 활성대사체의 높은 혈장 농도에서 QTc 간격의 증가가 관찰되었다. 이 모델에 근거할 때, 이 약 80 mg 용량을 투여하는 환자와 대사체에 대한 노출이 증가하는 경우(예: CYP2D6 대사저하자), 평균 QT 연장은 11.7 msec(양측 90% CI의 상한 14.7 msec)인 반면, 이 약을 투여한 건강한 지원자에서의 평균 QT 연장은 6.7 msec (양측 90% CI의 상한 8.4 msec)이다[‘사용상의 주의사항 1. 경고’ 항 참조].

2) 약동학적 정보

이 약 40mg - 300mg 단회 경구 투여 후, 이 약과 활성대사체([+]-α-HTBZ)의 혈중 농도-시간 곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(C_max)는 비례적 증가를 나타낸다.

(1) 흡수

경구 투여 후, 이 약의 최고 혈중 농도 도달 시간(t_max)은 0.5 - 1.0 시간이며, 1주 이내에 항정상태 혈중 농도에 도달한다. 이 약의 절대 경구 생체이용률은 약 49%이다. [+]-α-HTBZ는 서서히 형성되며, 이 약 투여 후 4-8시간 후에 C_max에 도달한다.

고지방 식이는 이 약의 C_max를 약 47%, AUC를 약 13% 감소시킨다. [+]-α-HTBZ의 C_max 및 AUC는 영향을 받지 않는다.

(2) 분포

이 약 및 [+]-α-HTBZ의 혈장단백결합은 각각 99% 이상 및 약 64%이다. 이 약의 평균 항정상태 분포용적은 92 L이다.

색소 침착(Long-Evans) 랫드에서의 비임상자료는 이 약이 포도막과 같은 눈의 멜라닌 함유 구조에 결합할 수 있음을 보여준다. 이러한 관찰과 이 약 임상 사용과의 관련성은 알려지지 않았다.

(3) 대사

이 약은 경구 투여 후 에스테르 가수분해에 의한 활성대사체([+]-α-HTBZ) 및 주로 CYP3A4/5에 의한 산화 대사에 의한 기타 대사체로 광범위하게 대사된다. [+]-α-HTBZ는 부분적으로 CYP2D6에 의해 추가 대사된다.

(4) 배설

방사성 표지된 ¹⁴C-발베나진 50mg(즉, 권장 투여 용량의 ~63%)을 단회 경구투여한 후, 투여된 방사성의 약 60% 및 30%가 소변 및 대변에서 각각 회수되었다. 소변 또는 대변에서 미변화체 발베나진 또는 [+]-α-HTBZ로 배설된 양은 2% 미만이었다.

(5) 한국인의 약동학

건강한 한국인 시험대상자에 이 약 40mg 및 80mg을 단회 투여하였을 때, 이 약의 40mg 노출은 임상시험 모집단과 유사하게 나타났으나, 80mg을 투여하였을 때 임상시험 모집단에 비해 한국인에서 이 약의 C_max는 약 46% 증가한 반면, AUC_0-∞는 유사한 수준이었다. 이 약의 활성대사체인 α-HTBZ의 C_max 및 AUC_0-∞는 모든 용량에서 임상시험 모집단의 노출과 유사하였다.

(6) 특수 집단

① CYP2D6 대사저하자

집단 PK 모델링을 통해 CYP2D6 대사저하자에서 이 약과 그 대사체의 청소율을 평가한 결과, 이 약의 대사체 청소율은 대사저하자에서 약 50% 더 낮게 나타났으므로, α-HTBZ에 대한 노출은 강력한 CYP2D6 억제제를 투여한 것과 유사하게 증가할 가능성이 있다.

② 간장애 환자

중등증 또는 중증 간장애 시험대상자에서 이 약 및 대사체의 C_max 및 AUC_0-∞가 각각 최대 2.5배 및 3.4배 증가하였다.

③ 신장애 환자

경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자들에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 1차 신장 배설경로를 거치지 않는다.

(7) 상호작용 시험

시험관 내 시험 결과는 이 약과 [+]-α-HTBZ이 임상적으로 유의한 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 또는 CYP3A4/5를 억제하거나 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4/5를 유도할 가능성이 거의 없음을 시사한다.

시험관 내 시험 결과는 이 약 및 [+]-α-HTBZ은 임상적으로 유의한 농도에서 수송체(BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 또는 OATP1B3)를 억제할 가능성이 거의 없음을 시사한다.

① CYP2D6 억제제

CYP2D6 억제가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 강력한 CYP2D6 억제제인 파록세틴을 매일 20mg 씩 10일간 투여 후 이 약 40 mg을 단회 병용투여하였다. 파록세틴 병용 시 α-HTBZ의 전신 노출(AUC_0-∞)은 1.9배 더 높았으며, C_max는 약 1.4배 증가하였다.

② CYP3A4 억제제

이 약은 CYP3A4에 의해 기타 대사체로 대사된다. CYP3A4 억제가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸 20mg을 1일 2회 2일간 투여 후 이 약 50mg을 단회 병용투여하였다. 케토코나졸 병용 시 이 약 및 α-HTBZ의 전신 노출(AUC)은 2.1배 증가하였다.

③ CYP3A4 유도제

CYP3A4 유도가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 리팜핀 600mg을 7일 반복 투여 후 이 약 80mg을 단회 병용투여하였다. 리팜핀 병용투여 시 이 약의 C_max 및 AUC가 각각 약 30% 및 70% 저하되었다.

④ 디곡신

이 약의 P-gp 저해가 P-gp 기질 디곡신의 수송에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 이 약 80mg을 5일 동안 반복 투여 후 디곡신 0.5mg을 단회 병용 투여하였다. 이 약 병용투여 시 디곡신의 C_max 1.9배, AUC_0-∞ 1.4배 증가하였다.

3) 임상시험 정보

중등증 내지 중증의 지연 운동이상증 환자를 대상으로 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조시험을 실시하였다. 환자들은 조현병, 분열정동장애, 기분장애의 기저질환을 가지고 있었다.

자살 또는 폭력적 행동의 유의한 위험이 있는 자 그리고 불안정 정신과 증상이 있는 자는 제외되었다.

비정상불수의운동척도(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)는 지연 운동이상증 중증도 평가에 대한 1차 유효성 평가 변수였다. AIMS는 12개의 항목으로 구성되어 있으며, 항목 1 – 7은 신체 부위별 불수의 운동의 중증도를 평가하며, 이 항목들이 본 시험에 사용되었다. 7개 항목은 증상의 심한 정도에 따라 각각 0-4 점으로 평가한다(0점은 운동이상증 없음을 나타냄). 따라서 AIMS 총점(항목 1 - 7의 합계)은 0-28점의 범위가 될 수 있으며, 점수의 감소는 개선을 나타낸다.

AIMS는 시험대상자 식별, 투여군 배정 및 방문 번호에 눈가림된 중앙 평가자가 비디오를 해석해 평가하였다.

1차 유효성 평가변수는 제 6주 종료시 AIMS 총점의 베이스라인으로부터의 평균 변화였다. 2개의 고정 용량(40 mg 또는 80 mg)에 대한 베이스라인으로부터의 변화를 위약과 비교하였다.

제 6주 종료시, 처음에 위약에 배정되었던 시험대상자들은 이 약 40 mg 또는 80 mg를 투여하도록 재배정되었다. 처음에 이 약에 무작위 배정되었던 시험대상자들은 그들이 무작위 배정된 용량으로 투여를 유지하였다. 배정된 약물 투여에 대해 48주까지 추적관찰이 계속되었고, 이후 4주간 휴약 기간을 가졌다(시험대상자들은 탈락에 대해 눈가림 되지 않음). 총 234명이 등록되어, 이 중 29명이(12%) 위약 대조 기간 종료 전 중단하였다. 평균 연령은 56세였다(26세 – 84세). 환자들의 54%는 남성, 46%는 여성이었다. 환자들의 57%는 백인, 38%는 아프리카계 미국인, 5%는 기타 인종이었다. 동반 진단으로는 조현병 / 분열정동장애(66%) 및 기분장애(34%)를 포함하였다. 항정신병 약물의 병용 사용과 관련하여, 시험대상자의 70%는 비정형 항정신병 약물을, 14%는 정형 또는 복합 항정신병 약물을 투여하고 있었으며, 16%는 항정신병 약물을 투여하고 있지 않았다.

결과는 표 2와 같다. 이 약 80 mg 군에서 AIMS 총점의 베이스라인으로부터의 변화는 위약군에서의 변화와 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다.

성별, 연령, 인종 부분집단, 기저 정신과적 진단분류, 병용 항정신병 약물별 하위집단 분석 결과 반응성의 차이에 대한 명백한 근거는 확인되지 않았다.

방문 차수에 대한 AIMS 총점의 평균 변화를 그림 1에 제시하였다. 48주 투여 종료 시점에 시험에 남아 있는 시험대상자(N=123 [52.6%])에서, 이 약 중단 후, 평균 AIMS 총점은 베이스라인 수준으로 돌아가는 것으로 나타났다(중단 후 변화에 대한 정식 가설 검정은 없었다).

표 2. 1차 유효성 평가변수 – 베이스라인 및 제 6주 종료시 지연 운동이상증의 중증도

LS Mean=least-squares mean(최소자승평균)

SD=standard deviation(표준 편차)

SEM=standard error of the mean(평균의 표준 오차)

CI=양측 95% 신뢰 구간

* 다중도 조정 후 위약 대비 통계적으로 유의한 차이가 있는 용량.

** 베이스라인으로부터의 음의 변화는 개선을 나타낸다.

그림 1. 베이스라인으로부터의 AIMS 총점의 평균 변화 – 전체 시험기간(산술평균)

DB=Double-Blind(이중 눈가림)

* 제 6주 이후, 처음에 위약을 투여받은 시험대상자들은 48주 종료시까지 이 약 40 mg 또는 80 mg을 투여하도록 재 무작위 배정되었다. Error bar는 ±1 평균 표준 오차(SEM)를 나타낸다.

4) 독성시험 정보

(1) 발암성

랫드에 이 약 0.5, 1, 2 mg/kg/day을 91 주간 경구 투여한 결과, 이 약은 종양을 증가시키지 않았다. 이러한 용량은 mg/m²에 근거할 때 사람의 최대 권장용량인 80mg/day의 <1배 용량이다(각각 0.06, 0.1, 및 0.24 배).

형질전환(Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 실시한 발암성시험에서 이 약의 투여 용량 10, 30, 75mg/kg/day은 체표면적(mg/m²) 기준으로 사람 최대 권장용량인 80mg/day의 0.6, 1.9, 4.6배에 해당되며, 26주간 경구투여시 이 약은 종양을 증가시키지 않았다.

(2) 유전독성(변이원성)

이 약은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험(Ames)에서 변이원성이 나타나지 않았고, 시험관 내 사람 말초 혈액 림프구에서의 포유류 염색체이상시험 및 생체 내 랫드 골수 소핵시험에서 염색체이상을 유발하지 않았다.

(3) 수태능

수태능 시험에서, 랫드에 교미 전 및 교미 기간에, 최소 10주간(수컷) 또는 임신 7일까지(암컷) 이 약 1, 3, 10 mg/kg/day를 경구 투여하였다. 이 용량들은 mg/m²에 근거할 때 사람 최대 권장용량인 80mg/day의 0.1, 0.4, 및 1.2 배이다. 고용량(mg/m²에 근거할 때 사람 최대 권장용량의 1.2배)에서 이 약은 암수 모두에서 교미를 지연시켰고, 이는 임신 건수 감소 및 발정 주기 교란으로 이어졌다. 이 약은 모든 용량에서 정자 파라미터(운동성, 수, 밀도)와 자궁 파라미터(황체, 착상 수, 생존 착상, 착상 전 유산, 조기 흡수 및 착상 후 유산)에 대한 영향은 없었다.

(4) 발생독성

임신한 랫드의 기관 형성기에 이 약 1, 5, 및 15 mg/kg/day을 경구 투여하였다. 이는 mg/m² 체표면적 기준으로 사람에게 권장되는 최대 용량 80mg/day의 약 0.1, 0.6, 2배이다. 0.6배 및 2배 투여시 모체의 체중 증가가 유의하게 감소되었으나, 2배 투여시에도 배태자에 유해한 영향은 발생하지 않았다.

임신한 토끼의 기관 형성기에 체표면적 기준으로 사람에게 권장되는 최대 용량 80mg/day의 약 5, 12, 24배인 20, 50, 100 mg/kg/day의 이 약을 경구 투여하였다. 그 결과 24배 투여시에도 기형은 관찰되지 않았으나 태자 발달의 지연(태자 체중 감소 및 골화 지연)을 나타내었는데 이는 모체 독성에 의한 것일 가능성이 있다(사료 섭취량 감소 및 체중 감소).

임신한 랫드에게 기관 형성기부터 수유기(임신 제7일부터 분만 후 20일까지)까지 체표면적 기준 사람 최대 권장용량 80mg/day의 약 0.1, 0.4, 1.2배인 1, 3, 및 10 mg/kg/day의 이 약을 경구 투여한 시험에서는 0.4, 1.2배에서 사산 및 출산 후 출생자 사망 발생률이 증가하였다.

이 약은 체표면적 기준 사람 최대 권장용량 80mg/day의 <1배 용량에서는 학습 및 기억을 포함한 신경행동 기능과 성적 성숙에 영향을 주지 않았다(고용량군(1.2배)의 경우 대부분 사망하여 해당 수치는 평가되지 않았다).