이 약은 태아에게 해로울 수 있으므로 임부에게 투여하지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 시작 전에 임신하지 않았음을 확인하여야 한다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여 종료 이후 1개월까지 적절한 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 한다.

1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 다른 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제(리오시구앗 포함)를 병용하는 환자 [6. 상호작용 1) 기타 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 참조]

3) 임부

4) 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있다.)

1) 치료 시작 시 수축기 혈압이 100 mmHg 미만이거나 증상성 저혈압이 있는 환자

증상성 저혈압이 나타날 수 있다. 임상시험에서 치료 시작 시 수축기 혈압이 100 mmHg 미만이거나 증상성 저혈압이 있는 환자에 대한 투여 경험이 없다.

2) PDE-5 저해제 (예: 실데나필 등)를 병용하는 환자

심부전 환자에서 이 약과 PDE-5 저해제 병용 투여에 대한 연구가 실시되지 않았다. 증상성 저혈압의 위험성이 증가될 수 있으므로 병용투여는 권장되지 않는다.

3) 장기간 작용하는 질산염 제제를 병용하는 환자

심부전 환자에서 이 약과 장기간 작용 질산염 제제의 병용에 대한 경험은 제한적이다.

4) eGFR<15mL/min/1.73m² 또는 투석을 받는 환자

임상시험에서 이러한 환자에서 투여를 시작한 경험이 없으므로 해당 환자에서 투여는 권장되지 않는다.

5) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자

임상시험에서 투여 경험이 없으므로 이러한 환자에서 투여는 권장되지 않는다.

1) 임상시험

이 약은 심부전 사건 악화 후 증상성 만성 심부전이 있고 박출률이 45% 미만인 성인 환자를 대상으로 한 제 3상 무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림 임상시험(VICTORIA)에서 평가되었고, 이 시험에서 총 2,519명의 환자가 이 약(1일 1회, 10 mg까지)으로 치료받았고 2,515명의 환자가 위약으로 치료받았다. 이 약의 노출 평균 기간은 1년이었고, 최대 기간은 2.6년이었다. 표 1에는 임상시험(VICTORIA)에서 이 약으로 치료받은 환자에서 위약보다 더 높은 발생률을 나타낸 약물이상반응이 나와 있다.

표 1: 임상시험(VICTORIA)에서 이 약으로 치료받은 환자에서 위약보다 더 높은 발생률을 나타낸 기관계 분류(SOC)별 약물이상반응

*포함: 빈혈, 대적혈구 빈혈, 만성 질환에 의한 빈혈, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 실혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 저색소성 빈혈, 철분 결핍성 빈혈, 소적혈구 빈혈, 신(원)성 빈혈, 정상 색소 빈혈, 정상 색소 정상 적혈구 빈혈, 정상 적혈구 빈혈, 범혈구 감소증, 악성 빈혈, 적혈구 용적률 감소, 헤모글로빈 감소 및 적혈구 수 감소

^†포함: 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 수축기 혈압 감소, 저혈압 및 기립성 저혈압

1) 증상성 저혈압

이 약은 증상성 저혈압을 유발할 수 있다. 임상시험(VICTORIA)에서 시험자가 증상성 저혈압으로 판정한 이상반응이 이 약으로 치료받은 환자의 9.1%와 위약으로 치료받은 환자의 7.9%에서 보고되었고, 이 약으로 치료받은 환자의 1.2%와 위약으로 치료받은 환자의 1.5%에서 중대한 것으로 간주되었다. [4. 이상반응 참조] 치료 시작 당시에 100 mmHg 미만의 수축기 혈압 또는 증상성 저혈압을 갖는 환자에서 이 약에 대한 연구는 실시되지 않았다.

혈량 저하, 중증 좌심실 유출로 폐쇄, 안정 저혈압, 자율 신경 기능 이상, 저혈압 병력이 있거나 고혈압약 또는 유기 질산염 제제 병용 치료를 받는 환자에서 증상성 저혈압에 대한 가능성을 고려한다. [6. 상호작용 참조]

환자가 내약성이 좋지 않은 경우(수축기 혈압이 90 mmHg 미만이거나, 증상성 저혈압이 있는 경우), 이 약의 용량을 감량하거나, 투여를 중단한다.

심부전 환자에서 이 약과 PDE-5 억제제(예: 실데나필 등)의 병용에 대한 연구가 실시되지 않았으므로 증상성 저혈압의 위험 증가 가능성으로 인해 권장되지 않는다. [6. 상호작용 2) PDE-5 억제제 참조]

1) 기타 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제

이 약은 리오시구앗과 같은 다른 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제를 병용하는 환자에서 금기이다. [2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조]

2) PDE-5 억제제

심부전 환자에서 이 약과 PDE-5 억제제(예: 실데나필 등)의 병용에 대한 연구가 실시되지 않았으므로, 증상성 저혈압의 위험 증가 가능성으로 인해 권장되지 않는다. [5. 일반적 주의 1) 증상성 저혈압 참조]

(1) 실데나필

건강한 시험대상자에서 실데나필(25, 50 또는 100 mg) 단회 투여를 베리시구앗 10 mg 1일 1회 다회 투여에 추가했을 때 베리시구앗 단독 투여와 비교해 5.4 mmHg(수축기/확장기 BP, MAP) 이하의 추가적인 좌위 BP 감소와 관련이 있었다. 서로 다른 실데나필 용량에 대해 용량에 의존하는 동향은 관찰되지 않았다[5. 일반적 주의 1) 증상성 저혈압 참조].

3) 유기 질산염 제제

관상동맥 질환 환자에서 이 약 10 mg 1일 1회로 증량하여 반복 병용 투여는 단기간 및 장기간 작용 질산염 제제(니트로글리세린 스프레이 및 이소소르비드 모노나이트레이트[ISMN] 방출 조절 60 mg)의 좌위 혈압에 대한 영향을 유의하게 변화시키지 못했다. 심부전 환자에서 이 약 및 장기간 작용 질산염 제제의 병용에 대한 경험은 제한적이다[5. 일반적 주의 1) 증상성 저혈압 참조].

1) 임부

동물 생식 독성시험에 근거하여 이 약을 임부에게 투여시 태아에게 해로울 수 있으므로, 이 약은 임신 중에는 금기이다. 이 약을 임신한 여성에서 투여한 자료는 없다. 임신 토끼에게 기관형성 기간 동안 베리시구앗을 경구 투여한 생식 독성시험에서 최대 임상 권장용량(maximum recommended human dose, MRHD)인 10mg의 사람에서 노출(total AUC)의 약 4배에서 유산 및 흡수 증가 뿐만 아니라 심장 및 주요 혈관의 기형이 관찰되었다.

랫트에게 착상부터 이유까지 베리시구앗을 경구투여한 출생 전/후 독성 시험에서 모체독성이 나타났다. 이유 전 기간동안 새끼의 체중 증가량 감소(MRHD의 사람에서 노출 ≥10배) 및 새끼 치사율 증가(MRHD의 사람에서 노출의 ≥24배) 가 나타났다.

2) 수유부

베리시구앗이 사람의 모유에 존재하는지, 수유 중인 신생아/영아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 베리시구앗은 수유 중인 랫트의 유즙에서 확인되었다. 모유 수유를 받는 영아에 대한 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있기 때문에, 이 약은 투여받는 동안 수유를 하지 않는다.

소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 임상시험(VICTORIA)에서, 이 약으로 치료받은 총 1,596명(63%)의 환자가 65세 이상이었고, 이 약으로 치료받은 환자 783명(31%)은 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 사이에 이 약의 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이가 관찰되지 않았지만, 더 나이가 많은 일부 환자에서 더 높은 민감도를 배제할 수 없다. [11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보, 2) 약동학적 정보 참조]

이 약을 투여 받은 환자에서 과량투여에 대한 자료는 제한적이다. 과량투여가 발생한 경우, 저혈압이 생길 수 있다. 대증 치료를 실시해야 한다. 이 약은 높은 단백질 결합력 때문에 혈액투석으로 제거될 가능성이 낮다.

베리시구앗은 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC) 자극제이다. 심부전은 산화질소(NO) 합성 저하 및 그 수용체인 sGC의 활성 저하와 관련이 있다. sGC는 심장 수축, 혈관 긴장도, 심장 리모델링 같은 핵심적인 생리학적 과정을 조절하는 중요한 신호전달 분자인 세포내 고리형 일인산 구아노신(cGMP)의 합성을 촉매한다. sGC 유래 cGMP 결핍은 심근 및 혈관의 기능장애에 기여한다. 베리시구앗은 NO와 독립적으로 그리고 상승 작용을 일으켜서 sGC를 직접적으로 자극해서 이러한 신호전달 경로의 상대적 결핍을 복원해서 세포내 cGMP 수치를 높여, 심근 및 혈관 기능을 모두 개선할 수 있다. 따라서 심혈관 질환 환자에서 베리시구앗의 상보적인 심혈관 유익성은 심부전 진행을 촉진하는 NO-sGC-cGMP 경로 결핍의 활성 복원에 기여한다.

약력학적 정보

제3상 임상시험(VICTORIA) 연구 기간 동안, 수축기 혈압의 평균 감소가 위약과 비교해 이 약을 투여 받은 환자에서 약 1-2 mmHg 더 높았다.

심부전 환자를 대상으로 한 12주 위약 대조 용량 확인 시험(SOCRATES-REDUCED)에서, 이 약은 표준 치료에 추가했을 때 위약과 비교해 심부전 생체표지자 용량에 의존적인 NT-proBNP의 감소를 입증했다. 제3상 임상시험(VICTORIA)에서 32주째에 베이스라인 NT-proBNP 대비 감소 추정값은 위약과 비교해 이 약을 투여 받은 환자에서 더 높았다[11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 참조].

심장 전기생리학

베리시구앗 또는 베리시구앗의 주요 N-글루쿠로니드 대사물의 시험관 내(in vitro) 평가에서 부정맥유발의 위험의 증거는 없었다. 권장 목표 용량 10mg에서 비결합 Cmax 값의 상당한 배수에서 심장 이온 채널(hERG, hNav1.5 또는 hKvLQT1/mink)의 억제가 관찰되지 않았다.

비임상 및 임상 데이터의 통합적 위험성 평가는 베리시구앗 10mg 투여가 임상적으로 유의미한 QTc 연장과는 관련이 없음을 뒷받침한다.

베리시구앗은 용량 비례보다는 약간 낮고, 시간과 독립적인 약동학을 나타내며, 음식과 함께 투여했을 때 낮거나 중간 수준의 변동성을 갖는다. 베리시구앗은 155-171%까지 혈장에 축적되고 약 6일 후 약동학적 항정 상태에 도달한다. 심부전 환자에서 베리시구앗의 평균 항정 상태 집단 약동학(PK) 매개변수가 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 심부전 환자(N=2,321)에서 베리시구앗 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg에 대한 집단 약동학 모델 기반의 항정 상태 기하 평균(CV%) 혈장 약동학 매개변수

①  흡수

베리시구앗의 절대 생체이용률은 음식과 함께 투여했을 때 높았다(93%). 정제를 부수고 물에 타서 경구 투여한 베리시구앗의 생체이용률(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax)는 전체 정제를 투여했을 때와 비슷했다.

음식의 영향

베리시구앗을 고지방, 고칼로리 식사와 함께 투여하면 Tmax가 약 1시간(공복)에서 약 4시간(식후)으로 증가하고, PK 변동성이 감소하였고, 베리시구앗 노출이 공복 상태와 비교해 5 mg 정제의 경우 19%(AUC)와 9%(Cmax) 증가하고 10 mg 정제의 경우 44%(AUC)와 41%(Cmax) 증가했다. 베리시구앗을 저지방, 고탄수화물 식사와 함께 투여했을 때 비슷한 결과를 얻었다.

② 분포

건강한 시험대상자에서 베리시구앗의 평균 항정 상태 분포 용적은 약 44 L이다. 베리시구앗의 혈장 단백질 결합은 약 98%이고, 혈청 알부민이 주요 결합 성분이다. 베리시구앗의 혈장 단백질 결합은 신장 또는 간 장애에 의해 변화되지 않는다.

③ 대사

베리시구앗의 주요 생체변환 경로는 N-글루쿠로니드를 형성하는 글루쿠론산화이다. 혈장에서 약물과 관련하여 주로 존재하는 N-글루쿠로니드는 약리학적으로 비활성이다. N-글루쿠론산화는 주로 UGT1A9 및 UGT1A1에 의해 촉매된다. CYP 매개 대사는 미미하게 제거되는 경로(<5%)이다.

④ 배설

베리시구앗은 청소율이 낮은 약물이다(건강한 시험대상자에서 1.6 L/h). 반감기는 건강한 시험대상자에서 약 20시간이고 심부전 환자에서 30시간이다. 건강한 시험대상자에게 [14C]-베리시구앗을 경구 투여한 후, 용량의 약 53%가 소변으로(주로 N-글루쿠로니드로서) 배설되었고 용량의 45%가 대변으로(주로 베리시구앗으로서) 배설되었다.

⑤ 특정 집단의 환자

신 장애

투석을 필요로 하지 않는 중등도 및 중증 신 장애가 있는 심부전 환자에 대해 관련된 노출(AUC) 증가가 관찰되지 않았다. 투석을 필요로 하지 않는 중등도(eGFR ≥30 ~ <60 mL/min/1.73m²) 및 중증(eGFR ≥15 ~ <30 mL/min/1.73m²) 신 장애가 있는 심부전 환자에서, 베리시구앗의 평균 노출(AUC)이 정상 신기능의 환자와 비교해 각각 13%와 20% 증가했다. 치료 시작 당시에 eGFR <15 mL/min/1.73m²이거나 투석을 받는 환자에서는 베리시구앗의 약동학에 대한 시험이 실시되지 않았다.

간 장애

경증 간 장애(Child-Pugh A) 환자에 대해 관련된 노출(비결합 AUC) 증가가 관찰되지 않았고, 베리시구앗에 대한 평균 노출이 정상 간 기능의 건강한 시험대상자와 비교해 21% 더 높았다. 중등도 간 장애(Child Pugh B) 시험대상자에서, 베리시구앗에 대한 평균 노출은 정상 간 기능의 건강한 시험대상자와 비교해 약 47% 더 높았다. 중증 간 장애(Child-Pugh C) 환자에서 베리시구앗의 약동학에 대한 시험은 실시되지 않았다.

소아

소아 환자를 대상으로 이 약에 대한 시험이 실시되지 않았다.

체중

베리시구앗의 집단 약동학 분석에서, 항정 상태 AUC 수치는 체중이 60-90 kg인 심부전 환자와 비교해 체중이 <60 kg인 심부전 환자에서는 약 27% 더 높았고, 체중이 >90 kg인 심부전 환자에서는 약 20% 더 낮았다. 베리시구앗 노출에 대한 체중의 영향은 임상적으로 의미 있지 않았다.

연령, 성별, 민족, 인종 및 베이스라인 NT-proBNP의 영향

집단 약동학 분석을 바탕으로, 성별, 연령, 민족, 인종 및 베이스라인 NT-proBNP는 베리시구앗의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다.

⑥ 약물 상호작용 연구

약물 상호작용의 시험관내 평가

시험관내 시험에서 베리시구앗 및 그 N-글루쿠로니드는 주요 CYP 동형체(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4) 또는 UGT 동형체(UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 및 2B7)의 억제제가 아니고, 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, 2B6 및 3A4의 유도제가 아닌 것으로 나타났다.

베리시구앗은 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP) 수송체의 기질이며, 유기 양이온 수송체(OCT1) 또는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP1B1 및 OATP1B3)의 기질이 아니다. 베리시구앗 및 그 N-글루쿠로니드는 임상적으로 관련된 농도에서 P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2K를 포함한 약물 수송체의 억제제가 아니다.

약물 상호작용의 생체내 평가

흔히 처방되는 의약품과 병용 투여할 때 베리시구앗의 용량 조절은 권장되지 않는다. 건강한 시험대상자에서 오메프라졸, 수산화알루미늄/수산화마그네슘, 메페남산, 케토코나졸, 리팜피신, 디곡신, 와파린, 아스피린, 실데나필 또는 사쿠비트릴/발사르탄과 병용 투여했을 때, 베리시구앗의 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향은 없었다. 생리학 기반 PK(PBPK) 모델을 바탕으로 아타자나비르를 병용 투여했을 때, 베리시구앗의 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향은 없었다. 또한 이 약은 건강한 시험대상자에서 병용 투여했을 때 미다졸람, 디곡신, 와파린, 실데나필 및 사쿠비트릴/발사르탄 병용의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았다.

다른 약물이 베리시구앗의 약동학에 미치는 영향

임상적 약물 상호작용 연구에서 병용 투여한 약물이 베리시구앗의 약동학에 미치는 영향을 평가했다.

위의 pH를 증가시키는 약물(예; 양성자펌프 억제제, H2-수용체 길항제, 제산제)

양성자펌프 억제제, H2-수용체 길항제 또는 제산제 같이 위의 pH를 증가시키는 약물의 병용 투여는 베리시구앗을 심부전 환자에서 음식과 함께 지시 사항에 따라 투여했을 때 베리시구앗 노출에 영향을 미치지 않았다[용법용량 1) 성인 참조].

다중 경로 CYP 및 수송체 억제제(케토코나졸)

케토코나졸 200 mg 1일 2회 다회 투여는 베리시구앗 1.25 mg의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 케토코나졸과 병용 투여한 후 베리시구앗 평균 AUC 및 평균 Cmax는 약 12% 증가했다.

UGT1A9 억제제(메페남산)

메페남산 시작 용량 500 mg 및 이후 48시간 동안 6시간마다 250 mg 다회 투여는 베리시구앗 2.5 mg의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 메페남산 병용 투여 후 베리시구앗 평균 AUC는 20% 증가했고 평균 Cmax는 3% 감소했다.

UGT1A1 억제제(아타자나비르)

아타자나비르 400 mg 1일 1회 병용 투여는 생리학 기반 PK(PBPK) 모델을 바탕으로 베리시구앗 10 mg 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 예측된 베리시구앗 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 12%와 4% 증가했다.

광범위 유도제(리팜피신)

리팜피신 600 mg 1일 1회 8일 다회 투여는 베리시구앗 10 mg의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 리팜피신과 병용 투여한 후 베리시구앗 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 29%와 9% 감소했다.

PDE-5 억제제(실데나필)

실데나필 25, 50 및 100 mg 단회 투여는 베리시구앗 10 mg 1일 1회 다회 투여의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 실데나필 25, 50 및 100 mg 병용 투여 후 베리시구앗 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 4% 미만과 9% 미만 변화했다. 서로 다른 실데나필 용량을 병용 투여했을 때 베리시구앗 약동학에 대한 용량에 의존하는 영향은 관찰되지 않았다.

베리시구앗이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

임상적 약물 상호작용 시험에서 베리시구앗이 병용 투여한 약물의 약동학에 미치는 영향을 평가했다.

CYP3A 기질(미다졸람)

베리시구앗 10 mg 1일 1회 4일 다회 투여는 미다졸람 7.5 mg 단회 투여의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 베리시구앗과 병용 투여한 후 미다졸람 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 18%와 23% 감소했다.

PDE-5 억제제(실데나필)

베리시구앗 10 mg 1일 1회 다회 투여는 실데나필 25, 50 및 100 mg 단회 투여의 노출에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 베리시구앗과 병용 투여한 후 실데나필 25, 50 및 100 mg 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 13-22%와 14-20% 증가했다.

심부전 환자에게 흔히 투여되는 의약품과 병용

P-gp 기질(디곡신)

디곡신 0.375 mg을 베리시구앗 10 mg 1일 1회 다회 투여 용량과 다회 병용 투여했을 때 디곡신의 노출(AUC 및 Ctrough)에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 디곡신 0.375 mg을 베리시구앗 10 mg 단회 투여 용량과 다회 병용 투여했을 때 베리시구앗의 노출(AUC 및 Cmax)에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다.

항응고제(와파린)

와파린 25 mg을 베리시구앗 10 mg 1일 1회 다회 투여 용량과 단회 병용 투여했을 때 둘 중 한 약물의 노출(AUC 및 Cmax)에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다.

항혈소판제(아스피린)

아스피린 500 mg 1일 1회 용량을 베리시구앗 15 mg 단회 투여 용량과 다회 병용 투여했을 때 베리시구앗의 노출(AUC 및 Cmax)에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다.

네프릴리신 억제제/안지오텐신 II 수용체 차단제(사쿠비트릴/발사르탄 병용)

고정 용량 사쿠비트릴 97 mg 및 발사르탄 103 mg 1일 2회 용량을 베리시구앗 2.5 mg 1일 1회 다회 투여 용량과 다회 병용 투여했을 때 둘 중 한 약물의 노출(AUC 및 Cmax)에 대한 임상적으로 관련된 영향과 관련이 없었다. 사쿠비트릴/발사르탄과 병용 투여한 후 베리시구앗 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 7%와 9% 감소했다. 베리시구앗과 병용 투여한 후 사쿠비트릴 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 8%와 18% 증가했다. 베리시구앗과 병용 투여한 후 LBQ657(사쿠비트릴의 활성 대사물) 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 1%와 2% 증가했다. 베리시구앗과 병용 투여한 후 발사르탄 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 12%와 13% 증가했다.

약력학적 상호작용

아세틸살리실산(아스피린)

건강한 시험대상자에서 베리시구앗 15 mg 단회 투여는 출혈 시간 또는 혈소판 응집에 대한 아세틸살리실산 500 mg의 영향을 변화시키지 않았다. 베리시구앗 15 mg을 단독 투여했을 때 출혈 시간 또는 혈소판 응집이 변화하지 않았다.

와파린

건강한 시험대상자에서 베리시구앗 10 mg 1일 1회 투여는 프로트롬빈 시간 및 제II인자, 제VII인자 및 제X인자의 활성에 대한 와파린 25 mg의 영향을 변화시키지 않았다.

사쿠비트릴/발사르탄 병용

건강한 시험대상자에서 베리시구앗 2.5 mg 다회 투여를 사쿠비트릴/발사르탄 97/103 mg 다회 투여에 추가했을 때 사쿠비트릴/발사르탄 단독 투여와 비교해 좌위 혈압(BP)에 대한 추가적인 영향은 없었다.

제3상 임상시험(VICTORIA)은 증상성 만성 심부전(뉴욕심장학회[NYHA] II-IV등급)이 있고 심부전 사건 악화 후 좌심실 박출률(LVEF)이 45% 미만인 성인 환자 5,050명을 대상으로 이 약과 위약을 비교한 무작위배정, 평행군, 위약 대조, 이중 눈가림, 사건 기반, 다기관 시험이었다.

심부전 사건 악화는 무작위배정 전 6개월 내에 심부전 입원 또는 무작위배정 전 3개월 내에 심부전에 대해 외래 환자 IV 이뇨제 사용으로 정의되었다.

환자들은 다른 심부전 요법과 병용하여 위약 또는 이 약 10mg의 목표 유지용량까지 투여받았다. 요법을 이 약 2.5 mg 1일 1회 용량으로 시작했고, 약 2주 간격으로 5 mg 1일 1회 용량으로 증량했고, 그 다음 내약성이 있다면 10 mg 1일 1회 용량으로 증량했다. 약 1년 후, 이 약 군과 위약군에서 환자의 90%가 10 mg 목표 용량으로 치료받았다.

일차 평가변수는 CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원 복합의 첫 번째 사건까지의 시간이었다. 일차 평가변수에 대한 추적관찰 기간 중앙값은 11개월이었다.

시험 집단은 64%가 백인, 22%가 아시아인, 5%가 흑인이었다. 평균 연령은 67세이었고, 76%가 남성이었다. 무작위배정 시점에, 환자의 59%가 NYHA II등급, 40%가 NYHA III등급, 1%가 NYHA IV등급이었다. 평균 좌심실 박출률(EF)은 29%이었고, 전체 환자의 약 절반은 EF <30%이었고, 환자의 14%에서 EF가 40-45%이었다.

심부전 이외에 가장 빈번하게 보고된 병력 상태로는 고혈압(79%), 관상동맥 질환(58%), 고지혈증(57%), 당뇨병(47%), 심방세동(45%) 및 심근경색(42%)이 있었다. 무작위배정 시점에, 평균 eGFR은 62 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 대부분(88%)은 eGFR >30 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 10%는 eGFR ≤30 mL/min/1.73 m2이었다. 제3상 임상시험(VICTORIA)에서 환자의 67%는 심부전으로 인한 입원 지표 사건 후 3개월 내에 등록되었으며, 17%는 심부전으로 인한 입원 후 3-6개월 내에 등록되었고, 16%는 심부전 악화로 인해 외래에서 IV 이뇨제로 치료를 받은 후 3개월 내에 등록되었다. 무작위배정에 NT-proBNP 수치 중앙값은 2,816 pg/mL이었다.

베이스라인에, 환자의 >99%가 다른 심부전 요법으로 치료받았으며, 환자의 93%는 베타 차단제, 환자의 73%는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 환자의 70%는 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA), 환자의 15%는 안지오텐신 수용체 및 네프릴리신 억제제(ARNI) 병용, 환자의 28%는 이식형 심장 제세동기, 환자의 15%는 양심실 박동조율기를 사용하고 있었다.

환자의 91%는 두 가지 이상의 심부전 약물(베타 차단제, 레닌-안지오텐신 계통[RAS] 억제제 또는 MRA)로 치료받고 있었고, 환자의 60%는 세 가지 모두로 치료를 받고 있었다. 베이스라인에, 환자의 6%는 이바브라딘을 투여 중이었고 환자의 3%는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제를 투여 중이었다.

제3상 임상시험(VICTORIA)에서, 이 약은 사건 발생까지의 시간 분석을 바탕으로 CV 사망 또는 심부전 입원의 위험 감소에 대해 위약보다 우월했다(위험비 [HR]: 0.90, 95% 신뢰 구간[CI], 0.82-0.98; p=0.019). 시험 진행 중에, 위약 대비 이 약의 연간 절대 위험 감소율(ARR)은 4.2%이었다. 따라서, 환자 24명은 1건의 일차 평가변수 사건을 예방하기 위해서 평균 1년 동안 치료를 받아야 한다. 치료 효과는 심혈관 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원 모두의 감소를 반영했다(표 3 참조).

표 3: 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원의 일차 복합 평가변수, 구성 요소 및 이차 평가변수에 대한 치료 효과

*위험 상태의 100 환자-년(patient-years) 당 사건이 발생한 환자 총계.

^†Cox 비례 위험 모델에서 구한 위험비(이 약 대 위약) 및 신뢰 구간.

^‡로그 순위 검정에서 구한 결과.

^§연간 %의 차이(위약-이 약)로 계산한, 연간 절대 위험 감소.

^¶여러 사건이 발생한 환자의 경우, 복합 평가변수에 기여한 첫번째 사건만 계수한다.

N=치료 의도(ITT) 집단의 환자 수; n=사건이 발생한 환자 수.

Kaplan-Meier 곡선(그림 1)은 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 일차 복합 평가변수의 최초 발생까지의 시간을 보여준다.

그림 1: 일차 복합 평가변수에 대한 Kaplan-Meier 곡선

제3상 임상시험(VICTORIA)에서, 이 약은 이차 평가변수인 모든 원인의 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험(HR 0.90[95% CI, 0.83-0.98]) 및 심부전으로 인한 입원의 전체 사건(최초 및 재발)(HR 0.91[95% CI, 0.84-0.99])의 위험성을 위약보다 감소시켰다(표 4 참조). 심부전으로 인한 입원 사건의 총합은 위약군(1,336건)에서 이 약 군(1,223건)보다 더 높았다.

표 4: 모든 원인의 사망 또는 심부전으로 인한 입원에 대한 치료 효과

*위험 상태의 100 환자-년(patient-years) 당 사건이 발생한 환자 총계.

^†Andersen-Gill 모델에서 구한 위험비(이 약 대 위약) 및 신뢰 구간.

^††Cox 비례 위험 모델에서 구한 위험비(이 약 대 위약) 및 신뢰 구간.

^‡여러 사건이 발생한 환자의 경우, 복합 평가변수에 기여한 첫 번째 사건만 계수한다.

N=ITT 집단의 환자 수; n=사건이 발생한 환자 수.

넓은 범위의 인구통계 특성, 베이스라인 질병 특성 및 베이스라인 병용 약물을 결과에 미치는 영향에 대해 조사했다. 일차 복합 평가변수에 대한 미리 지정된 하위군 분석의 결과가 그림 2에 나와 있다. 다만, 베이스라인 NT-proBNP 사분위수 중 가장 높은 4사분위수에서 심혈관질환으로 인한 사망의 HR는 1.16[95% CI: 0.95-1.43]이고, 심부전으로 인한 최초 입원의 HR은 1.19[95% CI 0.9, 1.44]로 더 낮은 1-3 사분위수에 해당하는 환자에서의 HR과 대조적으로 우호적이지 않았다.

그림 2: 일차 복합 평가변수(심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원) - 하위군 분석

① 반복 투여 독성

랫트와 개에게 각각 26주 및 39주까지 반복 경구 투여한 독성 시험을 실시했다.

독성 프로파일은 과잉된 약력학(exaggerated pharmacodynamics)에 대해 부차적인 효과를 특징으로 했다. 평활근 이완으로 인해서, 조사한 모든 종에서 혈역학 및 위장 효과가 관찰되었다. 빠르게 성장하는 미성숙 랫트에서, 성장판의 비대 및 과골증 같은 가역적 골 효과 그리고 골간단 및 골간의 골 재형성이 관찰되었다. 이러한 영향은 최대 임상 권장용량(MRHD)의 사람에서 노출(total AUC)의 약 22-25배(랫트), 2.4배(개)에 해당하는 노출까지 베리시구앗을 반복투여한 후에 관찰되지 않았다.

② 발암

CD1 마우스와 Wistar 랫트를 사용한 2년 시험에서 발암을 평가했다. 베리시구앗은 150 mg/kg/day(수컷) 또는 250 mg/kg/day(암컷)까지 투여한 마우스에서 발암 효과를 나타내지 않았다. 이러한 용량은 MRHD의 사람에서 노출(total AUC)의 41배(수컷) 또는 78배(암컷)의 노출과 관련이 있다.

랫트를 사용한 발암성 시험에서, 20 mg/kg/day 용량(MRHD의 사람에서 노출의 16배(수컷) 또는 21배(암컷))에 해당하는 노출까지 베리시구앗과 관련된 종양 또는 증식 소견은 관찰되지 않았다.

③ 유전독성

베리시구앗은 시험관내 미생물 돌연변이 유발성(Ames) 검사, 시험관내 마우스 림프종 분석 및 시험관내 랫트와 마우스 소핵 검사에서 유전독성이 없었다.

④ 생식

수컷과 암컷 랫트를 사용한 4주 반복 투여 생식력 및 초기 배아 발달 시험에서, 5, 15 또는 50 mg/kg/day 용량으로 경구 투여한 베리시구앗은 시험한 최대 용량 50 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출(total AUC)의 32배)까지 생식력 또는 번식 능력에 영향을 미치지 않았다.

⑤ 발달

랫트를 사용한 출생 전 발달 독성 시험에서, 5, 15 또는 50 mg/kg/day 용량의 베리시구앗을 임신일(GD) 제6-17일의 기관형성 기간 동안 임신한 랫트에게 경구 투여했다. 최고 용량(MRHD의 사람에서 노출(total AUC)의 36배)까지 발달 독성이 관찰되지 않았다. ≥15 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출의 ≥10배)에서 과잉된 약력학적 모체 독성(체중 증가량과 먹이 섭취량 감소)이 관찰되었다. 5 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출의 4배)에서 모체 독성이 없었다.

토끼를 사용한 출생 전 발달 독성 시험에서, 0.75, 2.50 또는 7.50 mg/kg/day 용량의 베리시구앗을 GD 6-20일의 기관형성 기간 동안 임신한 토끼에게 경구 투여했다.

2.50 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출의 ≥4배) 이상 용량군에서 심실중격결손 및 동맥간(truncus arteriosus communis) 발생율이 증가하였다. 모체 독성(먹이 섭취와 체중 감소) 및 모체독성으로 나타날 수 있는 자연 유산 및 흡수가 2.50 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출의 ≥ 4배) 이상에서 관찰되었다. 토끼에서 MRHD의 사람에서 노출과 동등한 노출에서 모계 독성 또는 유산/흡수가 없었다.

랫트를 사용한 출생 전후 발달 시험에서, 7.5, 15 또는 30 mg/kg/day 용량의 베리시구앗을 GD 제6일부터 수유 제21일까지 경구 투여했다. 과잉된 약력학적 모체 독성(먹이 섭취량과 체중 증가량 감소)이 모든 용량 수준에서(MRHD의 사람에서 노출의 ≥6배) 관찰되었고, 그로 인해 ≥15 mg/kg/day(MRHD의 사람에서 노출의 ≥10배)에서 새끼 체중 증가량이 감소 그리고 30 mg/kg/day(MHRD의 사람에서 노출의 24배)에서 새끼 치사가 발생했다.

[¹⁴C]-베리시구앗을 3 mg/kg 용량으로 임신한 랫트에게 경구 투여했다. 베리시구앗과 관련된 물질이 태반으로 전달되었고, 태아 혈장 농도는 GD 제19일에 모체 농도의 약 67%이었다.

[¹⁴C]-베리시구앗을 1 mg/kg 용량으로 수유 랫트에게 정맥내 투여했다. 베리시구앗과 관련된 물질이 젖으로 배출되었고 LD 제8일에 모체 혈장 농도의 약 12%이었다.