기본정보
| 제품명 | 투랄리오캡슐200밀리그램(펙시다티닙염산염) |
|---|---|
| 성상 | 흰색 내지 거의 흰색 분말이 들어있는 흰색으로 ’T10’이 인쇄된 상부 녹색, 하부 흰색의 캡슐제 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품(희귀) |
| 허가일 | 2021-12-29 |
| 품목기준코드 | 202108140 |
| 표준코드 | 8806809002908, 8806809002915, 8806809002922 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1캡슐(425.0 밀리그램) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 펙시다티닙염산염 | 217.5 | 밀리그램 | 별규 | 펙시다티닙(으)로서 200 밀리그램 |
첨가제 : 크로스포비돈,히프로멜로오스캡슐,스테아르산마그네슘,만니톨,폴록사머407
증상을 동반하고 수술로는 개선이 어려운, 중증 이환 상태이거나 기능적 제한이 있는 건활막 거대세포종(Tenosynovial Giant Cell Tumor, TGCT)을 가지고 있는 성인 환자의 치료
이 약의 권장 용량 400mg을(200mg 경질캡슐 X 2캡슐) 공복상태(최소 식전 1시간 또는 식후 2시간)에서 1일 2회 투여하며, 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생하기 전까지 투여한다(‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조).
이 약은 간독성의 위험 때문에 위해성 관리계획에 따른 제한적인 프로그램을 통해서만 사용할 수 있다.
(‘경고’, ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조).
이 약은 한번에 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 개봉하거나, 부수거나, 씹어서 복용하지 않는다.
만약 환자가 구토하거나 이 약의 복용을 누락한 경우, 예정된 시간에 다음 용량을 복용하도록 환자에게 주의를 주어야 한다.
이 약을 음식과 함께 복용하면 약의 노출이 100%까지 높아지고 간독성 위험이 높아질 수 있다. 반드시 공복, 식사 1시간 전 또는 2시간 후에 이 약을 복용한다.
이상반응에 대한 용량 조절
이 약을 투여한 환자에서 간 독성이 발생하였으며, 간 독성은 중대하거나 잠재적으로 치명적일 수 있다(‘이상반응’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조). 이 약의 복용 시작 전, 처음 8주 동안은 주 1회, 다음 달에는 격주마다, 그 이후에는 매 3개월 마다 AST, ALT, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, ALP 및 감마 글루타밀 전이효소(GGT)를 비롯하여 간기능 검사를 모니터링한다. 간 독성 중증도에 따라 이 약의 투여를 중지하고 용량을 감량하거나, 영구적으로 중단한다. 이 약을 감량된 용량으로 재개하는 경우 혈청 아미노전이효소, 빌리루빈 또는 ALP 증가가 재발할 수 있다. 투여 재개 이후 첫 번째 달에는 간기능 검사를 주 1회 모니터링한다.
이상반응에 대한 권장 용량 감량은 표 1에 제시하였다.
표 1. 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량
| 용량 감량 |
1일 총 투여량 |
1일 총 투여량의 투여방법 |
| 시작용량 |
800mg |
400mg 1일 2회 |
| 1차 |
600mg |
아침 200mg, 저녁 400mg |
| 2차 |
400mg |
200mg 1일 2회 |
표 2에 정의된 이상반응의 경우에는 용량조절이 필요하다. 200mg 1일 2회 경구투여 시 내약성이 없는 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
이상반응에 대한 권장 용량조절을 표 2에 요약하였다.
표 2: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량조절
| 이상반응 |
중증도 |
용량 조절 |
| ALT 및/또는 AST 증가 |
> 3-5 x ULN |
• 투여를 중지하고, 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다. • 4주 이내에 AST 및 ALT가 ≤ 3 x ULN 인 경우, 표1에서 제시한 대로 200mg 경질캡슐 한개씩 감량한 용량으로 투여를 재개한다. • 4주 내 AST 또는 ALT가 > 3 x ULN 인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| > 5-10 x ULN |
• 투여를 중지하고, 주 2회 간기능 검사를 모니터링한다. • 4주 이내에 AST 및 ALT가 ≤ 3 x ULN 인 경우, 표1에서 제시한 대로 200mg 경질캡슐 한개씩 감량한 용량으로 투여를 재개한다. • 4주 내 AST 또는 ALT가 > 3 x ULN인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
|
| > 10 x ULN |
• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • AST 또는 ALT가 ≤ 5 x ULN 가 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한 후, ≤ 3 x ULN 가 될 때까지 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다. |
|
| ALPa및 GGT 증가 |
ALP 및 GGT > 2 x ULN |
• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • ALP ≤ 5 x ULN 가 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한 후, ALP ≤ 2 ULN가 될 때까지 주 1회 간기능 검사를 모니터링한다. |
| 빌리루빈 증가 |
TB > ULN 에서 TB < 2 x ULN 또는 DB > ULN 및 DB <1.5 x ULN |
• 투여를 중지하고, 주 2회 간 기능 검사를 모니터링한다. • 빌리루빈 증가의 다른 원인이 규명되고 4주 이내에 빌리루빈이 < ULN 인 경우, 감량된 용량으로 투약을 재개한다. • 4주 내 빌리루빈이 ≥ ULN인 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다. |
| TB ≥ 2 x ULN 또는 DB > 1.5 x ULN |
• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • 빌리루빈이 ≤ ULN이 될 때까지 주 2회 간기능 검사를 모니터링한다. |
|
| 이상반응 또는 기타 실험실 검사 이상 |
중증 또는 불내성 |
• 개선 또는 해소 시까지 투여를 중지한다. • 개선 또는 해소 시, 감량된 용량으로 투여를 재개한다. |
| ALT(alanine aminotransferase) 알라닌 아미노전이효소; ALP(alkaline phosphatase) 알칼리 인산분해효소; AST(aspartate aminotransferase) 아스파르테이트 아미노전이효소; DB(direct bilirubin) 직접 빌리루빈; GGT(gamma-glutamyl transferase) 감마 글루타밀전이효소; TB(total bilirubin) 총 빌리루빈; ULN(upper limit of normal) 정상상한치
aALP 상승은 간 동종효소 분획으로 확인함. |
||
중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 병용
이 약 투여 중 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 이 약을 병용하지 않는다. 만약 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 병용을 피할 수 없는 경우, 이 약의 용량을 표3의 권장 사항에 따라 감량한다. 만약 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제와 병용을 중단하는 경우, 억제제 투여 전에 사용한 용량으로 이 약의 용량을 증량한다(중증도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 혈장 반감기 3배 이후)(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
표 3: 중등도 내지 강력한 CYP3A 억제제 또는 UGT 억제제의 병용 시 이 약의 권장 용량 감량
| 계획된 1일 총 투여량 |
조절된 1일 총 투여량 |
조절된 1일 총 투여량의 투여 방법 |
| 800mg |
400mg |
200mg 1일 2회 |
| 600mg* |
400mg |
200mg 1일 2회 |
| 400mg* |
200mg |
200mg 1일 1회 |
| * 계획된 1일 총 투여량은 표1의 복용량 권장사항에 따라 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량을 나타냄. |
||
위산분비 억제제의 병용
이 약을 투여하는 동안 프로톤 펌프 억제제(PPI)는 병용하지 않는다. 프로톤 펌프 억제제(PPI)의 대체제로서 국소 작용 제산제를 투여하기 2시간 전 또는 투여 2시간 후에 이 약을 투여하거나, 또는 히스타민2(H2)-수용체 길항제를 사용하는 경우 H2-수용체 길항제를 투여하기 최소 2시간 전 또는 투여 10시간 후에 이 약을 투여한다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
신장애 환자에 대한 용량 조절
경증에서 중증의 신장애 환자(실제 체중을 사용하여 Cockcroft-Gault로 계산한 크레아티닌 청소율 [CLcr] 15-89mL/min)에 대한 이 약의 권장 용량은 아침 200mg, 저녁 400mg이다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
1. 경고: 간 독성
• 이 약은 중대한 그리고 잠재적으로 치명적인 간 손상을 일으킬 수 있으므로 위해성 관리계획(RMP)에 따른 제한적인 프로그램을 통해서만 사용할 수 있다.
• 이 약의 투여를 시작하기 이전 및 투약 중 특정 주기로 간 기능 검사를 모니터링 해야 한다. 간 독성의 중증도에 따라 이 약의 투여를 중지하고 용량을 감량하거나 영구적으로 중단한다(‘용법·용량’ 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 중증 간장애 환자
2) 혈청 아미노전이효소 또는 빌리루빈의 지속적인 상승(> ULN)을 보이거나 조절되지 않는 활성 간 또는 담도 질환이 있는 환자
3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
4) 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 중등증 간장애 환자
4. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 TGCT 환자 61명에게 2주간 1,000mg/일을 투여한 후 800mg/일을 투여한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험(ENLIVEN)에서 평가되었다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
이 약을 투여받은 환자의 13%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 가장 빈번한(>1명 환자에서 발생) 중대한 이상반응은 비정상적인 간 검사(3.3%) 및 간 독성(3.3%)를 포함한다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생했으며, 영구 중단의 가장 빈번한 원인이 된 이상반응(>1명 환자에서 발생)에는 ALT 증가(4.9%), AST 증가(4.9%) 및 간 독성(3.3%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 환자의 38%에서 용량 감도 또는 투여 중단이 발생했으며, 가장 빈번한 이상반응(>1명 환자에서 발생)에는 ALT 증가(13%), AST 증가(13%), 오심(8%), ALP 증가(7%), 구토(4.9%), 빌리루빈 증가(3.3%), GGT 증가(3.3%), 현기증(3.3%) 및 복통(3.3%)이 포함되었다.
이 약을 투여받은 환자에서 실험실 이상을 포함한 가장 흔한(>20%) 이상반응은 젖산탈수소효소(LDH) 증가, AST 증가, 모발색 변화, 피로, ALT 증가, 호중구 감소, 콜레스테롤 증가, ALP 증가, 림프구 감소, 눈 부종, 헤모글로빈 감소, 발진, 미각 이상 및 인산염 감소이다.
2) 이상반응 목록표
펙시다티닙 요법과 관련한 이상반응 발생률을 표 1-3에 표로 나타내었다.
모든 이상반응은 기관계 대분류와 발현빈도 별로 나열되었다. [매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - < 1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)] 각 발현빈도 별 그룹 내에서 중대성의 내림차순으로 이상반응을 제시하였다.
표 1: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 이상반응 (모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
| 이상반응 (기관계 대분류) |
이 약 N=61(%) |
위약 N=59(%) |
||
| 모든등급 |
≥ 3등급 |
모든등급 |
≥ 3등급 |
|
| 피부 및 피하 조직 장애 |
||||
| 모발색 변화 |
67 |
0 |
3.4 |
0 |
| 발진a |
28 |
1.6 |
7 |
0 |
| 소양증b |
18 |
0 |
3.4 |
0 |
| 전신 장애 |
||||
| 피로c |
64 |
0 |
41 |
0 |
| 말초 부종d |
20 |
0 |
7 |
0 |
| 눈 장애 |
||||
| 눈 부종e |
30 |
1.6 |
5 |
0 |
| 신경계 장애 |
||||
| 미각 이상f |
26 |
0 |
1.7 |
0 |
| 신경병증g |
10 |
0 |
5 |
0 |
| 위장관 장애 |
||||
| 구토 |
20 |
1.6 |
5 |
0 |
| 변비 |
12 |
0 |
5 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
||||
| 식욕 감소 |
16 |
0 |
10 |
0 |
| 혈관 장애 |
||||
| 고혈압 |
15 |
4.9 |
10 |
0 |
| a 발진: 반구진 발진, 가려움증 발진, 두드러기, 홍반, 여드름형 피부염, 알레르기성 피부염 포함 b 소양증: 소양증, 전신 소양증 포함 c 피로: 피로, 무력감, 권태감 포함 d 말초 부종: 얼굴 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 부종 포함 e 눈 부종: 눈 주위 부종, 눈 부종, 눈꺼풀 부종, 시신경 유두부종 포함 f 미각 이상: 미각 이상, 미각장애 포함 g 신경병증: 말초신경병증, 감각 이상, 감각저하, 작열감 포함 |
||||
표 2: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 베이스라인 대비 악화된 간 실험실적 수치 이상반응(모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
| 실험실적 수치 이상b |
이 약 N=61(%)a |
위약 N=59(%)a |
||||
| 1등급 |
2등급 |
≥ 3등급 |
1등급 |
2등급 |
≥ 3등급 |
|
| 간 검사 |
||||||
| AST 증가 |
61 |
15 |
12 |
15 |
0 |
0 |
| ALT 증가 |
31 |
13 |
20 |
22 |
0 |
0 |
| ALP 증가 |
31 |
3.3 |
4.9 |
1.7 |
0 |
0 |
| 빌리루빈 증가 |
3.3 |
3.3 |
3.3 |
0 |
0 |
0 |
| ALT 알라닌 아미노전이효소; AST 아스파르테이트 아미노전이효소; ALP 알칼리 인산분해효소
a 발생률은 베이스라인 측정 결과와 임상시험 중 적어도 1회 이상의 측정 결과가 모두 있는 환자의 수를 기반으로 계산됨(이 약 n=61, 위약 n=59) b NCI CTCAE v 4.03에 따른 등급 |
||||||
표 3: ENLIVEN 임상시험에서 25주까지 보고된 베이스라인 대비 악화된 기타 실험실적 수치 이상반응(모든 등급의 경우 ≥10%, 3등급 이상의 경우 >2%) 중 위약 대비 5% 이상 차이가 발생한 이상반응
| 실험실적 수치 이상b |
이 약 N=61(%)a |
위약 N=59(%)a |
||
| 모든등급 |
≥ 3등급 |
모든등급 |
≥ 3등급 |
|
| 화학적 검사 |
||||
| LDH 증가c |
92 |
0 |
5 |
0 |
| 콜레스테롤 증가 |
44 |
4.9 |
25 |
0 |
| 인산염 감소 |
25 |
3.3 |
5 |
0 |
| 혈액학적 검사 |
||||
| 중성구 감소 |
44 |
3.3 |
9 |
0 |
| 림프구 감소 |
38 |
1.6 |
3.4 |
0 |
| 헤모글로빈 감소 |
30 |
0 |
14 |
1.7 |
| 혈소판 감소 |
15 |
0 |
5 |
0 |
| LDH(lactate dehydrogenase) 젖산 탈수소효소
a 발생률은 베이스라인 측정 결과와 임상시험 중 적어도 1회 이상의 측정 결과가 모두 있는 환자의 수를 기반으로 계산됨(이 약 n=61, 위약 n=58-59) b NCI CTCAE v 4.03에 따른 등급(LDH 제외) c LDH: 1등급 >ULN 에서 ≤2.5 x ULN; 2등급 >2.5 에서 ≤5 x ULN; 3등급 >5 에서 ≤20 x ULN; 4등급 >20 xULN |
||||
3) 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응은 다음과 같다.
· 눈 : 시력저하, 광공포증, 복시, 시력저하
· 위장관계 : 구강건조, 구내염, 구강궤양
· 일반: 발열
· 간담도: 담관염, 간독성, 간장애
· 신경학적: 인지 장애(기억 장애, 기억상실, 혼란 상태, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애)
· 피부 및 피하 조직: 탈모, 피부 색소 변화(저색소침착, 탈색, 변색, 과다색소침착)
5. 일반적 주의
1) 신장애
경증에서 중증의 신장애 환자(CLcr 15 - 89 mL/min, Cockcroft-Gault[C-G]로 계산)에게 이 약을 투여할 때 용량을 감량한다(‘용법용량’ 및 ‘전문가를 위한 정보’ 참조).
2) 간장애
경증의 간장애(AST > 정상 상한치[ULN] 이면서 총 빌리루빈 ≤ ULN 또는 어떤 AST 수치에서건 총 빌리루빈 > 1-1.5 x ULN) 환자에게는 용량조절이 권장되지 않는다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
3) 위해성 관리계획(RMP)
이 약은 간 독성의 위험 때문에 위해성 관리계획(RMP) 하에 제한적인 프로그램을 통해서만 사용 할 수 있다(‘경고’, ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조).
투랄리오 RMP 프로그램에서 주요하게 요구되는 사항은 다음과 같다.
• 처방의사 및 약사는 교육 프로그램을 통해 인증받아야 한다.
• 투랄리오는 지정된 도매상을 통해서만 유통되어야 한다.
• 환자에게는 교육 자료 및 환자용 약물안전카드가 제공될 것이다.
6. 상호작용
1) 간 독성 제품과의 병용: 이 약은 간 독성을 일으킬 수 있다. 간 독성을 유발하는 것으로 알려진 다른 제품과 이 약을 병용하지 않는다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
2) 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제: 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 네파조돈, 플루코나졸 등)와 병용하는 경우 펙시다티닙 혈장 농도가 증가할 수 있으며, 이는 이 약의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다(‘전문가를 위한 정보’ 참조). 펙시다티닙 농도가 증가하면 독성이 증가할 수 있다. 자몽이나 자몽주스를 비롯한 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제를 불가피하게 병용해야 하는 경우 이 약의 용량을 감량한다(‘용법·용량’ 참조).
3) 강력한 CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜피신, 페니토인)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다. 세인트 존스 워트(St John’s wort)를 비롯한 강력한 CYP3A 유도제와 병용하지 않는다.
4) UGT 억제제: UGT 억제제(예: 프로베네시드)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 증가하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 이상반응 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. UGT 억제제를 불가피하게 병용해야 하는 경우 이 약의 용량을 감량한다.
5) 위산 분비 억제제: 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 병용하는 경우 펙시다티닙 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 PPI를 병용하지 않는다. PPI의 대체제로서 국소 작용 제산제 또는 H2-수용체 길항제를 사용한다.
6) CYP3A 기질: 이 약은 중등도의 CYP3A 유도제이다. 이 약을 병용하는 경우 CYP3A 기질의 농도가 감소하며(‘전문가를 위한 정보’ 참조), 이는 이들 기질의 효과를 감소시킬 수 있다. 호르몬 피임제와 이 약을 병용하지 않는다. 미세한 농도 변화가 중대한 치료적 실패로 이어질 수 있는, 이러한 CYP3A 기질과 이 약을 병용하지 않는다. 불가피하게 병용해야 하는 경우에는 승인된 제품의 허가사항에 따라 CYP3A 기질의 용량을 증량한다.
7. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
1) 임부를 대상으로 한 충분하고 적절하게 평가된 임상시험은 이루어지지 않았다. 동물실험 결과와 작용기전에 근거하여(‘전문가를 위한 정보’ 참조) 이 약은 임부에게 투여 시 배태자 손상을 일으킬 수 있다. 기관형성기에 펙시다티닙 투여를 조사하는 배태자 발육 연구가 랫드와 토끼를 대상으로 수행되었다. 랫드에서 40mg/kg(800mg의 권장용량 투여 시의 인간 노출과 거의 동일)의 펩시다티닙을 투여한 경우 착상 후 배자 손실 증가 및 국소 태아 부종, 신장 및 요관 결여, 생식관 이상을 비롯한 태아 기형 그리고 신장 기형, 감소된 골격 골화 및 경미하거나 중등증의 흉골분절 틀어짐의 높은 평균 비율을 포함한 발달 변이가 발생하였다. 토끼에서 60mg/kg(800mg의 권장용량 투여 시의 사람에서의 노출과 거의 동일)의 펩시다티닙을 투여한 경우 착상 후 배자 손실 증가, 유산 및 신장 또는 요관 결여, 흔적, 기형 또는 이상 위치 신장 및 늑골 이상 그리고 보조 두개골의 골격 변이를 비롯한 태아 기형이 발생하였다. 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 일으킬 수 있다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다. 가임 여성에게는 이 약의 투여 기간 및 마지막 복용 후 1개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용해야 함을 알려야 한다. 만약 환자가 이 약을 복용하는 중에 임신하였다면, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 이 약은 호르몬 피임법을 비효과적으로 만들 수 있으므로 비호르몬 피임법을 사용하도록 환자에게 알려야 한다(‘상호작용’ 참조).
2) 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자에게 이 약의 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 주의를 주어야 한다. 동물실험 결과에 근거했을 때, 이 약은 여성 및 남성 모두의 생식능력 손상을 일으킬 수 있다(‘전문가를 위한 정보’ 참조).
3) 펙시다티닙 또는 그 대사체가 사람이나 동물의 모유에 존재하는지 여부 또는 모유 수유한 아동 또는 모유 생성에 미치는 효과에 대한 자료는 없다. 모유 수유한 아동에게 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로 이 약의 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안 수유를 중단한다.
8. 소아에 대한 투여
소아에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이 약에 대한 임상시험은, 젋은 시험대상자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 있는 충분한 수의 65세 이상 시험대상자 수를 포함하지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
높은 혈장 단백질 결합률에 의해 이 약은 투석이 불가능할 것으로 예상된다(‘전문가를 위한 정보’ 참조). 심각한 과량 투여 시 보조적 치료가 필요하며 간 기능을 면밀히 모니터링 할 것이 권고된다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 습도, 열기, 직사광선을 피한다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생 원인이 되거나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 이를 주의한다.
4) 용기를 꼭 닫아 보관하며 병에 들어 있는 건조제/제습제를 제거하지 않는다.
12. 전문가를 위한 정보
1) 약동학적 정보
표 4에 요약된 바와 같이, 건강한 시험대상자에게 단회 투여 그리고 환자에게 반복 투여한 후 이 약의 약물동태를 평가하였다.
표 4. 노출 및 약동학 파라미터
| 일반 정보 |
||
| 정상상태 노출 [평균(SD)]a |
Cmax |
8625 (2746) ng/mL |
| AUC0-12h |
77465 (24975) ng·h/mL |
|
| 용량 비례성 |
펙시다티닙은 투여범위 200-400mg에서 전반적으로 선형 약동학을 나타내었다. |
|
| 정상상태까지 걸리는 시간b |
약 7일 |
|
| 누적 비율 (AUC) [중앙값]b |
3.6 |
|
| 흡수 |
||
| Tmax[중앙값] |
2.5시간 |
|
| 식이효과 |
||
| 고지방 식단c |
• 펙시다티닙 Cmax 및 AUC0-INF가 100% 까지 증가 • Tmax가 2.5시간까지 지연 |
|
| 저지방 식단d |
• Cmax가 56%, AUC0-INF가 59%까지 증가 • Tmax 1.5 시간까지 지연 |
|
| 분포 |
||
| In vitro 혈장 단백질 결합률 |
• 99% 초과 • 사람 혈청 알부민: 99.9% • α-1 산 당단백질: 89.9% |
|
| 겉보기 분포용적(Vz/F) [중앙값 (CV%)]e |
• 187 L (27%) |
|
| 제거 |
||
| 겉보기 클리어런스 [중앙값 (CV%)]e |
• 5.1 L/h (36%) |
|
| t 1/2[중앙값 (SD)] |
• 26.5 (6.5)시간 |
|
| 대사 |
||
| 1차 경로 |
• 산화: CYP3A4 • 글루쿠론산화: UGT1A4 |
|
| N-글루쿠로니드 대사체 |
• UGT1A4에 의해 형성된 주요 비활성 대사체 • 단회 투여 후 펩시다티닙보다 약 10% 높은 노출 |
|
| 배설f |
||
|
|
• 대변: 65% (미변화로써 44%) • 소변: 대사체로서 27%(N-글루쿠로니드로서 ≥ 10%) |
|
| a 펙시다티닙 400mg 1일 2회 b 반감기를 기준으로 계산 c 지방이 총 칼로리 함량의 50%를 차지하는 800 - 1,000 칼로리의 고지방 식단; 대략적으로 단백질이 150 칼로리, 탄수화물이 250 칼로리, 지방이 500 - 600 칼로리를 차지함 d 대략적으로 지방이 총 칼로리 함량의 25%를 차지하는 387 칼로리의 저지방 식단 e 펙시다티닙 400mg 단회 경구 투여 후 f 방사성동위원소로 식별된 펙시다티닙 400mg 단회 경구 투여 후 |
||
특정 집단
• 연령(18-84세), 성별, 인종(백인 및 흑인) 또는 경증의 간장애(AST > ULN 이면서 총 빌리루빈 ≤ ULN 또는 어떤 AST 수치에서건 총 빌리루빈 > 1-1.5 × ULN)를 기준으로, 펙시다티닙의 약물동태에서 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
• 신장애 환자: 경증(CLcr 60-89mL/min), 중등증(CLcr 30-59mL/min), 중증(CLcr 15-29mL/min) 신장애 환자는 신장 기능이 정상(CLcr ≥ 90mL/min)인 환자와 비교하여 펙시다티닙 노출(AUC)이 약 30%까지 증가하였다.
• 간장애 환자: 펙시다티닙의 약물동태는, 중등도(어떤 AST 수치에서건 총 빌리루빈 > 1.5-3 × ULN) 간장애 환자에서 적절히 특성이 밝혀진 바 없거나, 중증(어떤 AST 수치에서건 총 빌리루빈 > 3-10 × ULN) 간장애 환자에서 시험된 바 없다.
약물 상호작용 연구
• 강력한 CYP3A 유도제: 리팜피신(강력한 CYP3A 유도제)의 병용은 펙시다티닙 Cmax를 33%까지, AUC0-INF를 65%까지 감소시켰다.
• 중등도의 CYP3A 유도제: 에파비렌즈(중등도의 CYP3A 유도제)의 병용은 정상상태에서 펙시다티닙 Cmax를 27%까지, AUC를 38%까지 감소시킬 것으로 예상된다.
• 강력한 CYP3A 억제제: 이트라코나졸(강력한 CYP3A 억제제)의 병용은 펙시다티닙 Cmax를 48%까지, AUC0-INF를 70%까지 증가시켰다.
• 중등도의 CYP3A 억제제: 플루코나졸(중등도의 CYP3A 억제제)의 병용은 정상상태에서 펩시다티닙 Cmax를 41%까지, AUC를 67%까지 증가시킬 것으로 예상된다.
• UGT 억제제: 프로베네시드(UGT 억제제)의 병용은 펩시다티닙 Cmax를 5%까지, AUC0-INF를 60%까지 증가시켰다.
• 위산 분비 억제제: 에스오메프라졸(프로톤 펌프 억제제)의 병용은 펙시다티닙 Cmax를 55%까지, AUC0-INF를 50%까지 감소시켰다. 펙시다티닙 약물동태에 대한 H2 수용체 길항제와 국소 작용 제산제의 효과에 대한 연구는 수행되지 않았다.
• CYP2C19 기질: 이 약 1,800mg(승인된 권장 용량인 400mg의 4.5배) 단회 경구 투여의 병용은 오메프라졸(CYP2C19 기질) Cmax를 37%까지, AUC0-INF를 17%까지 감소시켰다.
• CYP3A 기질: 이 약 400mg 1일 2회 병용은 미다졸람(CYP3A 기질) Cmax을 28%까지, AUC0-INF를 59%까지 감소시켰다.
• CYP2C9 기질: 이 약 400mg 1일 2회 병용은 톨부타미드(CYP2C9 기질) AUC0-INF를 28%까지 증가시켰다. CYP2C9 기질에 대한 펙시다티닙의 효과는 임상적으로 유의한 것으로 볼 수 없다.
• P-gp 기질: 이 약 1800mg 단회 경구 투여(승인된 권장 용량인 400mg의 4.5배)의 병용은 디곡신(P-gp 기질) Cmax를 30%까지, AUC0-INF를 9%까지 증가시켰다.
• CYP2C8 기질: CYP2C8 기질에 대한 펩시다티닙의 효과는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상된다.
• CYP/UGT 효소: 펙시다티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 CYP2B6을 억제하고 CYP2B6을 유도할 가능성이 있다. 펙시다티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 UGT1A1을 억제할 가능성이 있다.
• 수송체 시스템: 펩시다티닙은 P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, BSEP에 대한 기질이 아니다. 펙시다티닙은 MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1의 억제제이다.
2) 임상시험 정보
건활막 거대세포종
이 약의 유효성은, 종양의 수술적 제거가 기능적 제한 악화나 중증 이환 상태와 관련이 있는, 증상을 동반한 TGCT[건초 거대 세포종(GCT-TS) 또는 색소 융모결절성 활막염(PVNS)이라고도 함] 환자에서의 이중 눈가림, 무작위 배정(1:1), 위약 대조, 다기관의 임상시험인 ENLIVEN(NCT02371369)에서 평가되었다. 적합한 환자는 고형암 반응 평가기준(RECIST) 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질환이 있어야 했다. 환자는 위약 또는 이 약을 아침에 400mg, 저녁에 600mg 2주간 투여한 다음 1일 2회 400mg 투여하도록 무작위 배정되었다. 투약은 허용할 수 없는 독성이나 질환 진행이 나타날 때까지 지속하였다. 지역(미국 대 미국 이외 국가) 및 질환 부위(상지 대 하지 침범)별로 무작위 배정을 층화하였다.
주요 유효성 결과 측정값은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 25주차에 눈가림된 독립적 중앙 검토(BICR, blinded independent central review)에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR, overall response rate)이었다. 추가적인 유효성 결과 측정값은 25주차에 해당 관절의 운동 범위의 기저시점으로부터의 평균 변화량 그리고 종양용적점수(TVS, tumor volume score)를 사용하여 25주차에 눈가림된 독립적 중앙 검토(BICR)로 평가한 ORR이었다. 운동 범위는 해당 관절의 정상 참조 범위에 대한 백분율로 측정되었다. 운동 범위 평가는 각도계를 사용하여 제3의 임상 평가자가 수행하였다. ENLIVEN 임상시험에서 TVS는, 10% 증가로 측정된, 최대로 팽창된 관련 윤활강 또는 건초의 부피 추정값으로 정의되었다. 임상계획서에 허용된 바에 따라, 위약군 환자에게 25주차에 이 약을 1일 2회 400mg로 투여 시작하였다.
총 120명의 환자가, 이 약 시험군으로 61명, 위약군으로 59명이 무작위 배정되었다. 연령 중앙값은 44세(범위: 18-79세)이었고, 59%는 여성이었으며, 88 %는 백인이었고, 53%는 수술 이력이 있었으며, 88%는 미만성 TGCT로 진단받았고, 9%는 이전에 전신 요법으로 치료받은 적이 있었다. 질병 부위는 무릎(61%), 발목(18%), 엉덩이(11%), 손목(3%), 발(3%) 그리고 기타(5%)이었다.
ENLIVEN 임상시험은 이 약에 무작위 배정된 환자에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 ORR 개선을 입증하였다. 유효성 평가 결과를 표 5에 요약했다.
표 5: ENLIVEN 임상시험 25주차에 평가한 유효성 결과
| 유효성 평가변수 |
이 약 N=61 |
위약 N=59 |
| 객관적 반응률(ORR)a,b |
||
| ORR (95% CI) |
38% (27%, 50%) |
0 (0, 6%) |
| 완전 반응(CR, Complete Response) |
15% |
0 |
| 부분 반응(PR, Partial Response) |
23% |
0 |
| P-valuec |
<0.0001 |
|
| 반응지속기간(DOR, Duration of Response)b |
||
| 범위(개월) |
6.9+, 24.9+ |
NA |
| CI(confidence interval): 신뢰구간; NA(not applicable): 해당없음; SD(standard deviation): 표준편차; LS(least squares): 최소제곱; +: 마지막 평가에서 진행 중임을 나타냄
a 눈가림된 독립 중앙 검토 b 자료마감일 2018년 1월 31일 c Fisher’s exact test |
||
25주차에 운동 범위에 대한 기저시점으로부터의 평균 변화량 분석 결과는 이 약에 무작위 배정받은 환자에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다. 그림 1은 25주차에 각 환자의 운동 범위에 대한 기저시점으로부터 변화를 보여준다(이 약 N=45, 위약 N=43). 기저치가 누락된 환자 1명과 25주차에 운동 범위 평가가 누락된 환자 31명에 대한 결과는 제외되었다.
그림 1: ENLIVEN 임상시험 25주차에 운동 범위에 대한 기저시점으로부터 변화량
TVS로 평가한 ORR은 투랄리오군에 무작위 배정된 환자에서 56%(95% CI: 43%, 67%)이었고, 위약군에 무작위 배정된 환자에서는 0%이었다(p < 0.0001).
간독성
이 약을 투여한 환자에서 담관감소증(ductopenia)과 담즙정체를 동반한 간독성이 나타났다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 768명의 환자에서 비가역적 담즙정체성 간 손상이 2건 발생하였다. 1명의 환자는 진행성 암과 진행 중인 간 독성으로 인해 사망했고, 다른 1명은 간 이식이 필요하였다. 담즙정체성 간 독성의 작용기전은 알려져 있지 않으며 그 발생을 예측할 수 없다. 아미노전이효소가 증가하지 않은 상태에서 간 손상이 발생하는지 여부는 알려져 있지 않다.
TGCT 환자 대상의 치료적 확증 임상시험(ENLIVEN)에서 이 약을 투여받은 61명 환자 중 3명(5%)이 ALT 또는 AST ≥ 3 × ULN 이면서 총 빌리루빈 ≥ 2 × ULN으로 정의되는 중대한 간 손상 징후를 나타내었다. 이들 환자에서 ALT 최대치는 6-9 x ULN 이었고, 총 빌리루빈 최대치는 2.5-15 x ULN 였으며, 알칼리 인산분해효소 (ALP)는 ≥ 2 × ULN 이었다. 이들 환자의 ALT, AST 및 총 빌리루빈은 이 약을 중단하고 1-7개월 후 < 2 × ULN 으로 개선되었다.
3) 약리작용 정보
작용기전
펩시다티닙은 집락 자극 인자1 수용체(CSF1R, colony stimulating factor 1 receptor), KIT 원발암 유전자 수용체 티로신 키나제(KIT, KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase) 및 내부 순차중복(ITD, internal tandem duplication) 돌연변이가 있는 고양이 맥도너육종(FMS, feline McDonough sarcoma) 유사 티로신 키나제 3(FLT3, FMS-like tyrosine kinase 3)을 표적으로 하는 소분자 티로신 키나제 억제제이다. CSF1R 리간드의 과발현은 윤활막에서 세포 증식과 축적을 촉진한다. 생체 외(in vitro)에서, 펙시다티닙은 CSF1R 의존적 세포주 증식과 CSF1R의 리간드 유도 자가인산화를 억제하였다. 또한 펙시다티닙은 생체 내(in vivo)에서 CSF1R 의존적 세포주 증식 또한 억제하였다.
노출-반응 관계
펙시다티닙 정상상태 노출과 혈청 아미노전이효소 농도(ALT 및 AST)는 노출이 높을수록 혈청 아미노전이효소 증가 위험이 높아지는 노출-반응 관계가 있다. 또한 펙시다티닙 복용량이 높아질수록(1일 200-1200mg), 아미노전이효소 증가가 더 빈번히 발생하였다.
심장 전기생리학
1일 2회 400mg 복용의 평균 최대 노출의 2배에서, 이 약은 QTc 간격을 임상적으로 유의한 수준으로 연장하지 않는다.
4) 독성시험 정보
발암, 돌연변이 유발, 수태능 저하
마우스 및 랫드에서 발암성 시험이 수행되었다. 2건의 시험 모두는 1일 권장 복용량 800 mg 투여 시 AUC에 근거한 사람 노출량의 9배까지의 노출에서 발암성 결과 음성을 보였다.
펩시다티닙은 생체 외(in vitro) 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험(AMES)에서 돌연변이 유도성을 보이지 않고, 생체 외(in vitro) 인간 말초 혈액 림프구 염색체이상시험 또는 생체 내(in vivo) 마우스를 이용한 골수 소핵시험에서 염색체 이상 유발(clastogenic)이 나타나지 않았다.
비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 남성 및 여성 생식능력을 저하시킬 수 있다. 수컷과 암컷 랫드에 펙시다티닙을 경구 투여한 수태능 시험에서 40mg/kg (권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 1.3배에 해당) 투여 시, 생존 가능 배아의 감소와 상응하는 착상 전/후 손실 증가뿐만 아니라 임신 감소가 나타났다. 이 투여량에서 수컷은 정자발생 매개변수의 감소를 나타냈고, 정자 농도, 생산량, 운동성, 형태학에 대한 유해효과도 보였다. 이 연구에서 10mg/kg/일(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 0.3배에 해당) 이상 투여 시, 고환 및 부고환 중량 감소가 나타났다. 이는 랫드 그리고 개에 각각 20 및 30mg/kg/일(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 0.6배 및 0.1배에 해당)의 낮은 용량 투여 시 랫드 그리고 개 모두의 수컷 생식 조직에서 부고환의 세포 조직파편, 정액저하증 및 고환의 생식세포 고갈이 나타난 만성 독성시험 결과와 일치한다. 랫드에서 이러한 변화는 60mg/kg/일(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 1.5배에 해당) 수준에서 16주의 회복기를 거친 후에도 지속되었다.
암컷 랫드에서 0.5mg/kg/일(권장 복용량 800mg 투여 시 인간 노출의 약 0.01배에 해당) 이상 투여 시 황체의 괴사가 발생했고, 60mg/kg(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 1.8배에 해당) 투여 시에는 난소 간질 내 색소 침착, 황체낭(luteal cysts) 발생률 증가 및 황체 출혈 발생률/심각도의 증가, 동난포(antral follicles) 유지량 감소, 황체 감소가 나타났다. 암컷 개에서 1mg/kg(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 0.01배에 해당)의 낮은 용량 투여 시 자궁관(oviduct), 자궁, 자궁경부의 중등증의 위축 및 여포 수 감소가 나타났다.
동물 독성학 및/또는 약리학
랫드에 대한 26주까지의 반복투여 독성시험에서, 20mg/kg/일(권장 용량 800mg 투여 시 사람 노출의 약 0.6배에 해당) 투여 시 피부/혀/위장관의 점액종 변화, 골수와 흉선의 림프구 고갈, 만성적 진행성 신장병증이 나타났다. 랫드에 대한 발암성 시험에서도 대동맥 내막(tunica intima) 변성과 더불어 유사한 변화가 발생했다. 수컷 랫드에 60mg/kg/일(권장 용량 800 mg 투여 시 사람 노출의 약 1.5배에 해당) 투여 시 결절성다발동맥염과 일치하는 혈관 염증이 발생했다. 또한 60mg/kg 용량 이상으로 투여 시 전신 인산염 농도 감소와 관련 있는 대퇴골 내 성장판(physeal) 비대 및 아성장판(subphyseal) 또는 피질 뼈과다증(hyperostosis)이 용량 의존적으로 최소수준에서 중등증 수준으로 나타났다.
의약품 적정 사용 정보 (DUR)도움말
| 단일/복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) | DUR유형 | 제형 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
|---|---|---|---|---|---|
| 단일/복합단일 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 펙시다티닙 | DUR유형 수유부주의 | 제형경질캡슐제, 산제 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | ||
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 병 ) 28 캡슐/병,120 캡슐/병 | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자한국다이이찌산쿄(주) | 특허권자플렉시콘 인코퍼레이티드 | 특허번호 10-1506044-0000 | 등재일자2022-03-28 | 존속기간만료일자2028-05-07 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자한국다이이찌산쿄(주) | 특허권자플렉시콘 인코퍼레이티드 | 특허번호 10-2350088-0000 | 등재일자2022-03-28 | 존속기간만료일자2033-03-18 | 상세보기 상세보기 |
| 순번3 | 특허권등재자한국다이이찌산쿄(주) | 특허권자다이이치 산쿄 인코포레이티드 | 특허번호 10-2630889-0000 | 등재일자2024-04-19 | 존속기간만료일자2036-05-05 | 상세보기 상세보기 |
| 순번4 | 특허권등재자한국다이이찌산쿄(주) | 특허권자다이이치 산쿄 인코포레이티드/다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 특허번호 10-2615829-0000 | 등재일자2024-03-13 | 존속기간만료일자2038-07-24 | 상세보기 상세보기 |
관련검토서정보
| 순번 | 제목 | 첨부파일명 | 다운로드 |
|---|---|---|---|
| 1 | [희귀의약품] 투랄리오캡슐200밀리그램(펙시다티닙염산염) | 의약품 품목허가 보고서(투랄리오캡슐).pdf |