1) 과민반응: 때때로 생명을 위협하고 치명적인 아나필락시스성 반응을 비롯한 중대한 과민반응이 비경구 철 제품을 투여받은 환자에서 보고되었다. 환자들은 쇼크, 임상적으로 유의한 저혈압, 의식상실 및/또는 허탈을 나타낼 수 있다. 혈액투석 중 / 후 임상적으로 안정적인 상태가 될 때까지 과민반응 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰한다. 중대한 과민반응 치료가 즉시 가능한 의료진과 치료제를 구비해 두어야 한다. 무작위배정 임상시험 2개에서 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 투여받은 환자 292명 중 1명 (0.3%)에서 과민반응이 보고되었다.

2) 투석 전 혈액 검체에서 철분 수치를 확인한다. 투석 후 혈청 철 매개변수는 혈청 철분 및 트랜스페린 포화도가 높게 나타날 수 있다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 철 결핍증 이외에 빈혈 환자 (소적혈구성 빈혈 등)

3) 철분과다 축적 또는 철 이용장애 환자

4) 진행형 세균혈증 환자

5) 급성 또는 만성 감염 환자(비경구적인 철의 투여가 박테리아 또는 바이러스의 감염을 악화시킬 수 있다.)

1) 다른 비경구 철 제제에 대한 중대한 과민반응이 알려진 환자

2) 비대상성간경변증 또는 간염 환자

3) 면역 또는 염증질환(예, 전신 루푸스 홍반성낭창, 류마티스관절염환자)

4) 만성 약물 및 알코올 중독 환자

5) 심장질환의 병력이 있는 환자(심장질환 합병증이 심화될 수 있다.)

6) 천식, 알러지성 습진 또는 아토피성 알레르기 병력의 환자

임상시험이 광범위한 조건 하에서 실시되므로, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

무작위배정, 위약대조 임상시험 2개에서, 총 292명의 환자가 최대 1년 동안 이 약을 투여받았다. 무작위배정 치료기간 동안 평균 총 노출기간은 5개월이었다. 총 296명이 비슷한 기간 동안 위약 치료를 받았다. 두 시험에서, 64%가 남성이었고 54%가 백인이었다. 환자 연령의 중앙값은 60 세였다 (범위, 20-89 세).

무작위배정 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3% 이상에서 발생한 이상반응은 표에 기술되어 있다

표: CRUISE1 및 CRUISE 2에서 이 약을 투여받은 환자의 최소 3%에서 그리고 위약 대비 최소 1% 이상의 발생률로 보고된 이상반응

기타 이상 반응

3% 미만에서 나타난 이상반응: 과민증 (0.3%)

임상시험에서, 치료중단을 초래한 이상반응은 두통, 무력증, 어지럼증, 변비, 오심, 과민반응, 투석 중 저혈압, 소양증 및 발열이었다

치료연장 기간 동안 보고된 이상반응은 무작위배정 임상시험에서 관찰된 것과 비슷하였다.

1) 투석 시 저혈압이 두 건의 무작위 임상 시험에서 이상반응으로 보고되었고, 이 중 중대한 이상 반응은 0.3% 환자에서 나타났다.

2) 정맥으로 투여되는 철 제제는 감염증을 악화시킬 수 있다. 혈중 박테리아 또는 진균 감염증이 확인되면 감염증 치료 기간 동안에는 이 약 투여를 중지해야 한다.

3) 이 약은 적절한 혈액학적 검사를 통해 혈청 페리틴, 트랜스페린 포화 등 철 관련 파라미터를 정기적으로 모니터링해야 한다.

1) 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 가임 여성에게 이 약으로 치료 받는 동안 그리고 치료 완료 후 최소 2주 동안 임신을 예방하기 위해 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

2) 주요 출생결함 및 유산 등의 약물 관련 위험을 알리기 위해 사용 가능한 임부에 대한 이 약의 투여에 관한 자료는 없다. 동물 생식 시험에서, 기관형성 단계에서 임신한 랫드와 토끼에게 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 정맥내 투여하였을 때, 이 약으로부터 환자에게 전달된 철의 이론적 최대량보다 높은 모체 독성 용량 수준에서 태아 발달에 유해한 결과가 나타났다. 모체에 대한 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성을 상회하는 경우에만 임신 중 이 약을 투여한다.

3) 대상 인구집단에 대한 주요 출생결함 및 유산의 추정되는 기본위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신은 출생결함, 손실 또는 기타 유해한 결과의 기본위험이 있다. 미국에서 일반인에서, 임상적으로 인정된 임신에서 주요 출생결함 및 유산의 추정되는 기본위험은 각각 2-4% 및 15-20%이다.

4) 인간의 모유에서 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 존재, 모유수유 유아에 대한 영향 또는 모유 생성에 대한 영향에 관한 자료는 없다. 이 약을 수유부에게 사용하는 경우, 유아의 잠재적 위험성이 이 약의 임상적 필요성 및 모유 수유의 유익성과 함께 고려되어야 한다.

소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

임상시험에서, 65세 이상인 환자 99명 (29%)이 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물으로 치료를 받았다. 이러한 임상시험에서 안전성과 유효성 측면에서 고령 환자와 이보다 젊은 환자 간에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

실온에서 알루미늄 파우치 안에, 빛을 피하여 앰플을 보관한다. 냉동하지 않는다.

1) 약동학

혈청 철의 약동학은 4시간 동안 정맥 내 경로로 이 약 2.5, 5, 7.5 및 10 mg을 투여하거나 12시간 동안 이 약 15 mg 및 20 mg을 투여받은 건강한 지원자에서 조사하였다. 기저 철 수치로 보정한 혈청 철의 AUC 및 C_max는 용량에 비례하여 증가되었다. 혈청 철의 반감기는 약 1.48시간이었고, 평균 청소율 (CL)은 0.406 - 0.556 L/hour였고, 평균 겉보기 분포용적 (Vz)은 이 약을 4시간 동안 정맥내 투여한 후 0.765 - 0.859 L였다. 이 약을 4시간 주입하였을 때와 비교하여, 12시간 동안 이 약 15 mg (CL = 0.672 L/hour 및 Vz = 1.66 L) 및 이 약 20 mg (CL = 0.661 L/hour, Vz = 2.08L)을 주입한 후 평균 CL 및 Vz가 보다 높은 것으로 관찰되었다. 혈액투석을 통해 이 약을 투여받은 환자에서 철분 전달에 대한 다른 투석 조건의 영향을 평가한 시험에서, 혈액 및 투석액 유속 감소(Qb/Qd 200/400 mL/min vs. ≥ 350/ ≥ 600 mL/min)로 인해 전달된 철분의 중앙값 누적량이 33% 감소되었다.

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 혈액투석 의존성 만성 신장질환 (HDD-CKD) 환자에서 철분 대체요법에서 이 약의 적절하고 잘 통제된 성인 시험의 결과에 근거하여 확립되었다.

HDD-CKD 환자에서 이 약의 유효성은 무작위배정, 단일 눈가림, 위약대조 임상시험 2개에서 평가하였다. 헤모글로빈 9 g/dL - 12 g/dL 및 TSAT > 20%와 혈청 페리틴 농도 > 200 mcg/L인 환자를 대상으로 수행하였다. 이 약을 투석액에서 110 mcg 철/L의 최종 농도로 탄산수소염 농축액에 첨가하고, 혈액투석 중 1주에 3회 또는 4회 투여하였다. 대부분의 환자들이 베이스라인에서 적혈구 생성 촉진 제제(ESAs)를 안정적인 용량으로 투여받고 있었다. 무작위배정 후, 환자들의 ESA 용량을 변경하는 것은 금지되었다.

유효성은 베이스라인 후 치료기간 종료까지 헤모글로빈의 평균 변화 (무작위배정 치료기간 동안 전체 기간의 마지막 1/6에 해당되는 치료기간의 평균 헤모글로빈)로 평가하였다. 환자의 약 18%가 계획된 48주 치료기간을 완료하였다.

아래 표에 ITT 분석대상군에 대한 베이스라인 후 치료기간 종료까지 각 치료군에서 헤모글로빈 (Hgb) 및 철 변수의 평균 변화가 제시되어 있다.

표. 베이스라인 후 치료 종료까지 헤모글로빈, 페리틴, 망상구혈색소 함량 (CHr) 및 트랜스페린 포화도 (TSAT)의 변화

† p < 0.05

4) 약리작용 및 독성시험 정보

암컷 랫드에 대한 수태능 및 초기 배발생시험에서, 정맥내 주입을 통해 1주에 3회 투여된 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 모체독성 용량 40 mg/kg은 발생되는 배자에 대해 독성이 없었다.

배태자 발생 독성시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 임신한 랫드와 토끼에게 1시간 동안 정맥내 주입으로 기관형성 기간 동안 투여하였다. 랫드의 경우 최대 30 mg/kg/day 및 토끼의 경우 최대 20 mg/kg/day의 용량에서 모체 또는 발생독성은 관찰되지 않았다. 모체독성 용량은 배태자 발생에 영향을 미쳤고, 랫드에서 90 mg/kg/day에서 초기 재흡수로 인한 착상후 손실, 태반 이상, 태자 체중 감소와 태자 두부 및 척추 기형과 토끼에서 40 mg/kg/day에서 척추 기형이 발생하였다.

최대 90 mg/kg/day의 정맥내 투여용량의 시트르산피로인산철황산나트륨공침수화물을 사용하여 임신한 랫드에 대해 출생 전/후 발생시험을 실시하였다. 모체독성용량 90 mg/kg/day 투여 시, 생존 새끼 수 감소와 새끼 체중 감소가 발생하였다. 최대 30 mg/kg/day 용량에서 새끼의 생존, 또는 어떠한 용량 수준에서도 새끼의 생식 변수에 대한 유해한 영향은 없었다

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 대사 활성화 존재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험에서 염색체 구조이상을 유발하였다. 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 시험관내 세균 복귀돌연변이 (Ames) 시험에서 변이원성이 없었고 대사 활성화 부재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험 또는 생체내 마우스 미소핵 시험에서 염색체 구조이상을 유발하지 않았다.

랫드에 대한 수컷 및 암컷 수태능 시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 최대 40 mg/kg의 용량으로 1주에 3회 1시간 동안 정맥내 투여하였다. 수태능 또는 생식에 대한 유해한 효과는 확인되지 않았다.

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 발암성을 조사하는 시험은 실시되지 않았다.