벤질알코올은 미숙아에서 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

1) 주성분이나 다른 성분에 과민반응을 보인 환자

2) 임산부 및 모유 수유부

3) 중증의 간장애 환자

4) 신생아, 미숙아(벤질 알코올을 함유하고 있다.)

1) 경증~중등도의 간장애 환자

2) 중증의 신장애 환자

3) 본제의 투여 경로 때문에, 출혈성 체질, 혈소판감소증, 항응고제 투여 환자 치료시에는, 신중히 투여한다.

4) 진행성 유방암 여성에서 혈색전증이 흔하게 나타나는 것으로 관찰되었다. 이런 위험이 있는 환자에게 처방할 때는 이를 고려하여야 한다.

5) 본제가 뼈에 미치는 영향에 대한 장기간의 자료는 없다. 작용기전을 고려할 때 골다공증의 위험이 있을 수 있다.

단독요법

1) 이상반응은 임상시험, 시판후조사 또는 자발적 보고에 근거한다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사 부위의 반응, 무력증, 오심과 간 효소(ALT, AST, ALP)치 상승이었다.

임상시험, 시판 후 보고자료 및 자발적 연구를 통해 보고된 모든 이상반응은 다음과 같다. 별도로 명시된 것을 제외한 모든 이상반응의 빈도는 이 약 500mg과 250mg을 비교한 임상시험(CONFIRM (Study D6997C00002), FINDER 1(Study D6997C00004), FINDER 2(Study D6997C00006), NEWEST(Study D6997C00003)) 통합 안전성 분석 또는 이 약 500mg과 아나스트로졸 1mg을 비교한 임상시험(FALCON (Study D699BC00001)) 단독 안전성 분석을 기반으로 하였다. 두 안전성 분석 간에 빈도가 다른 경우에는 높은 빈도로 표시하였다. 빈도는 연구자의 약물과 인과관계 평가와 상관없이 보고된 이상반응(ADR)을 근거로 하였다. 이상반응은 다음과 같다.

a : 다른 질병으로 인하여 이 약과 얼만큼 관련이 있는지 판단이 불가능한 이상반응들을 포함한다.

b : 주사부위 반응에는 중증의 주사 부위 관련 좌골신경통, 신경통, 신경병증통증, 말초신경병증이 포함되며, 주사부위의 출혈과 주사부위의 혈종은 포함되지 않는다.

c : 주요 임상시험(CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST)에서 관찰되지 않았다. 빈도는 추정치에 대한 상위 95% 신뢰구간을 이용하여 계산되었다. 이것은 빈도에 따른 분류 중 ‘흔하지 않게’에 속하는 값인 3/560으로 계산된다. (560: 주요 임상시험에 참여한 환자수)

d : 관절통을 포함하고, 이 보다 낮은 빈도로 근골격통, 근육통, 사지통증을 포함한다.

e : 통합 안전성 데이터와 단독 안전성 데이터(FALCON)의 빈도가 다르다.

f : 이상반응은 FALCON 임상시험에서 관찰되지 않았다.

2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 7년 동안 121명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 및 국내 시판 후 임상시험 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 57.9%(70/121명, 총 233건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

병용요법

1) 이 약과 팔보시클립과의 병용투여(PALOMA-3)

이 약(500mg)과 팔보시클립(125mg/day) 병용투여군과 이 약과 위약 병용투여군의 안전성이 임상시험(PALOMA-3)에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료는 PALOMA-3임상시험의 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자 517명 중 한 번 이상 이 약과 팔보시클립 병용투여를 받은 적 있는 345명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다. 이 약과 팔보시클립 병용투여 기간의 중앙값은 10.8개월, 이 약과 위약 병용 투여기간의 중앙값은 4.8개월이었다.

등급에 관계없이 이상반응으로 인한 용량감소는 PALOMA-3임상시험에서 이 약과 팔보시클립을 병용투여한 환자의 36%에서 발생했다.

PALOMA-3임상시험에서 풀베스트란트의 투여용량 감소는 허용되지 않았다.

PALOMA-3임상시험에서 이상반응으로 인한 투여의 영구중단은 이 약과 팔보시클립을 병용투여한 345명 중 19명(6%)에서 발생했고 이 약과 위약을 병용투여한 172명의 환자 중 6명(3%)에서 발생했다.

이 약과 팔보시클립을 병용 투여한 환자에서 투여중단의 원인이 된 이상반응은 피로(0.6%), 감염(0.6%), 혈소판감소증(0.6%)이었다.

등급에 관계없이, 이 약과 팔보시클립 병용투여군에서 가장 흔하게(≥10%) 보고된 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염, 피로, 구역, 빈혈, 구내염, 설사, 혈소판감소증, 구토, 탈모, 발진, 식욕감소 및 발열이었다.

이 약과 팔보시클립을 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게(≥5%) 보고된 3 등급 이상의 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증 및 백혈구감소증 이었다.

PALOMA-3임상시험에서 이 약과 팔보시클립 병용 또는 이 약과 위약을 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 아래 표에 나열하였다.

PALOMA-3임상시험에서 보고된 이상반응(≥10%)

PALOMA-3임상시험의 이 약과 팔보시클립 병용투여군에서 전체 발생률이 10.0% 미만인 추가의 이상반응에는 무력증 (7.5%), 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 (7.5%), 미각이상 (6.7%), 코출혈 (6.7%), 눈물흘림 증가 (6.4%), 피부건조 (6.1%), 알라닌 아미노전달효소 증가 (5.8%), 시야흐림 (5.8%), 눈건조 (3.8%), 및 발열성 호중구감소증(0.9%)이 포함된다.

PALOMA-3 임상시험에서 실험실적 검사 이상

2) 이 약과 아베마시클립과의 병용투여(MONARCH 2)

아베마시클립(150 mg 1일 2회)과 이 약(500 mg) 병용요법 대 이 약과 위약 병용요법의 안전성이 MONARCH 2 임상시험에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료들은 MONARCH 2에서 이 약과 아베마시클립을 최소 1회 이상 투여 받은 HR-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 664명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약과 아베마시클립 병용투여를 받은 환자에서 투여 기간 중앙값은 12개월이었고, 이 약과 위약 병용투여를 받은 환자에서 8개월이었다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 아베마시클립 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 19%에서 발생한 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 0.4%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 아베마시클립 용량 감소는 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 10%에서 발생한 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 발생하지 않았다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자의 9%에서 보고되었고, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 오심(0.2%), 복통(0.2%) 급성 신장 손상(0.2%), 뇌경색(0.2%)이었다.

투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자 중 18명(4%)에서 보고된 반면, 이 약과 위약을 병용한 환자에서는 10명(5%)에서 보고되었다. 이 약과 아베마시클립을 병용한 환자에서 사망의 원인으로는 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 7명(2%), 패혈증으로 인한 4명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 2명(0.5%), 간독성으로 인한 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 1명(0.2%).

이 약과 아베마시클립 병용투여군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은(≥20%) 설사, 피로, 호중구 감소증, 오심, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 구토, 및 두통이었다(아래 표). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈, 및 감염이었다.

MONARCH 2 임상시험에서 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 이 약과 위약을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

^a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 긴장감 포함.

^b 상기도 감염, 요로 감염, 폐 감염, 인두염, 결막염, 부비동염, 질염, 패혈증 포함.

^c 호중구 감소증, 호중구 수 감소 포함.

^d 빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함.

^e 백혈구 감소증, 백혈구 수 감소 포함.

^f 혈소판 수 감소, 혈소판 감소증 포함.

^g 무기력증, 피로 포함.

MONARCH 2 임상시험에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 정맥 혈전증, 액와 정맥 혈전증, DVT 하대정맥)를 포함하며, 이는 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 이 약과 위약을 함께 투여 받은 환자에서는 0.9%에서 보고되었다.

MONARCH 2 임상시험에서 이 약과 아베마시클립을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 이 약과 위약을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

3) 이 약과 리보시클립과의 병용투여(MONALEESA-3)

이 약(500mg)과 리보시클립(600mg)의 병용 대 이 약과 위약 병용의 안전성은 MONALEESA-3 임상시험에서 평가되었다. 아래 기술된 자료는 MONALEESA-3 임상시험에서 한번이라도 이 약과 리보시클립 병용을 투여 받거나 위약을 투여 받은 호르몬 수용체 양성 및 사람상피세포성장인자수용체2 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 1차 내분비요법 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 폐경 후 여성 724명 중 483명에서 이 약과 리보시클립의 병용에 대한 노출을 반영한다. 투여 기간의 중앙값은 이 약과 리보시클립 병용에서 15.8개월이었으며, 이 약과 위약 병용에서 12개월이었다.

이상반응으로 인한 용량 감량은 이 약과 리보시클립을 병용투여 받은 환자의 32%, 이 약과 위약을 병용투여 받은 환자의 3%에서 나타났다. 이 약과 리보시클립을 병용투여 받은 환자 중 8%는 이 약과 리보시클립 모두 영구 중단하였고, 9%는 이상반응으로 리보시클립만 중단한 것으로 보고되었으며, 4%는 이 약과 위약을 모두 영구 중단한 것으로 보고되었고, 2%는 이상반응으로 위약만 중단한 것으로 보고되었다.

이 약과 위약 병용투여와 비교하여 이 약과 리보시클립 병용투여를 중단한 이상반응은 ALT 증가(5% 대 0%), AST 증가(3% 대 0.6%), 구토(1% 대 0%)였다.

가장 흔한 이상반응(이 약과 리보시클립 병용군에서 20% 이상 빈도로 보고되고 이 약과 위약 병용보다 2% 이상 빈도가 높은)은 호중구감소증, 감염, 백혈구감소증, 기침, 오심, 설사, 구토, 변비, 가려움증, 발진이었다. 가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응(5% 이상의 빈도로 보고되었으며, 이 약과 리보시클립 병용투여를 받은 환자에서 더 낮은 빈도로 보고된 반응)은 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염, 간 기능 수치 이상이었다.

MONALEESA-3 임상시험에서 발생한 이상반응과 실험실적 검사이상은 아래 표에 나열하였다.

MONALEESA-3 임상시험에서 10% 이상 발생한 이상반응과 이 약과 리보시클립 병용군에서 2% 초과하여 발생한 이상반응(모든 등급)

CTCAE 4.0에 따라 등급 지정.

CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수

¹ 감염: 요로감염, 호흡기계감염, 위장염, 패혈증(<1%)

MONALEESA-3 임상시험에서 이 약과 리보시클립을 투여 받은 환자에서 추가 이상반응은 무력증(14%), 소화불량(10%), 혈소판감소증(9%), 피부건조(8%), 미각이상(7%), 심전도 QT 지연(6%), 구강건조(5%), 현기증(5%), 눈건조(5%), 눈물흘림 증가(4%), 홍반(4%), 저칼륨혈증(4%), 혈중 빌리루빈 증가(1%), 실신(1%)을 포함한다.

MONALEESA-3 임상시험에서 10% 이상 발생한 실험실적 검사이상

1) 이 약의 주사부위 관련 사례로 좌골신경통, 신경통, 신경병증통증, 말초신경병증이 보고되었다. 둔부의 배면부위에 주사할 때 그 아래의 좌골신경과 근접한 관계로 주의해야 한다.

2) 에스트라디올 항체 분석의 간섭

풀베스트란트와 에스트라디올의 구조적 유사성으로 인해 풀베스트란트가 항체기반 에스트라디올 분석을 간섭할 수 있으며 에스트라디올의 수치가 거짓으로 증가된 결과를 나타낼 수 있다.

1) 미다졸람과의 상호작용 시험에 의하면 본제는 CYP3A4를 저해하지 않는다.

2) 리팜피신(CYP3A4 유도제), 케토코나졸(CYP3A4 저해제)와의 상호작용 시험에 의하면 본제의 제거에 대해 임상적으로 의미있는 변화는 없었다. 따라서 CYP3A4 유도제나CYP3A4저해제를 본제와 병용 처방하는 환자에게서 용량조절은 필요하지 않다.

1) 본제는 임부에게 금기이다. 본제를 랫트와 토끼에게 단회 근육주사 후에 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 동물 실험에서 의하면 태자 비정상 및 사망 빈도 증가를 포함한 생식독성을 나타내었다. 본제를 투여하는 동안 임신한 환자에게는 태아에 대한 위험 및 유산의 위험성을 알려야 한다.

2) 본제 투여 중 수유는 중단하도록 한다. 본제는 수유중인 랫드의 유즙으로 분비되었다. 본제가 사람의 유즙으로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유 수유 중인 영아에게 본제의 중대한 이상반응이 발생할 가능성을 고려할 때, 모유 수유 중의 투여는 금기되어야 한다.

3) 가임기 여성은 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 2년간 확실한 방법으로 피임해야 한다.

4) 생식능 : 사람의 생식능에 대한 이 약의 영향은 연구되지 않았다.

임상시험에서 이 약을 과량투여한 경험은 제한적이다. 과량투여 시 대증요법으로 치료한다. 동물시험에 의하면, 항에스트로겐 활성과 직접적 또는 간접적으로 관련된 효과 이외에는 나타난 작용이 없다.

대용량 근육주사 투여지침에 따라 투여한다. 둔부의 배면부위는 그 아래에 좌골신경과 근접해 있으므로 주사 시 주의해야 한다.

▪ 경고 – 사용전 안전주사침(SurGuard®3 Safety Hypodermic Needle)를 가압증기 멸균하지 않도록 한다. 사용 및 처분시 손은 항상 손가락을 바늘 뒤에 위치하도록 한다. 두개의 각 시린지에 대한 사용법은 다음과 같다 :

1) 트레이에서 유리 시린지 통을 꺼내어 손상 유무를 확인한다.

2) 안전 주사침(SurGuard®3 Safety Hypodermic Needle)의 외부 포장을 개봉한다.

3) 투여 전 주사 용액에 이물이나 변색이 없는지 육안 검사한다.

4) 주사기를 위쪽으로 하여 주름진부분(C)을 잡고, 다른 손으로 뚜껑(A)을 잡고 분리될 때까지 앞뒤로 조심스레 움직여 당겨 뽑을 수 있다. 돌리지 않는다(그림1).

그림1.

5) 뚜껑(A)을 위쪽 방향으로 곧게 뽑아 제거한다. 무균상태를 유지하기 위해 시린지 끝(B)을 만지지 않는다(그림2).

그림2.

6) 안전 주사침을 루어락(Luer-Lok)에 연결하고 돌려끼워 고정한다(Step1).

7) 안전 주사침이 루어용 연결관(Luer connector)에 고정되었는지 확인한다.

8) 주사침 끝의 손상을 막기 위해 보호덮개를 곧게 당겨 뺀다.

9) 시린지를 투여부위로 옮긴다.

10) 주사침 덮개를 제거한다.

11) 시린지의 과도한 가스를 제거한다.

12) 둔부에 천천히 근육내 주사로 투여한다(1-2분/투여). 사용자의 편의를 위하여 주사침의 경사진 부분은 보호덮개 방향으로 되어 있다(Step2).

13) 투여 후, 주사침 보호장치를 활성화시키기 위하여 아래 설명된 세가지 방법 중 하나를 사용하여 레버장치가 작동하도록 한다(Step3). 딸깍하는 소리를 듣고 바늘이 완전히 덮였는지 확인한다(Step4).

▪ 폐기 – 시린지는 1회용으로 사용한다.

- 사용하지 않은 의료제품 또는 폐기물은 해당 국가의 규정에 따라 처리해야 한다.

1) 차광하기 위해 원 포장상태로 냉장보관(2~8℃)한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 본제는 운전 또는 기계 사용에 대한 영향이 없다. 그러나 본제로 치료를 받는동안 무력증이 매우 흔하게 보고되었다. 따라서 운전이나 기계 작동시에 이러한 증상을 경험하는 환자들은 조심하여야 한다.

2) 배합금기에 관한 연구가 없으므로, 이 약은 다른 약과 배합해서는 안된다.

3) 이 약을 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립과 병용투여 시, 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립의 허가사항을 참조한다.