1) 중대한 감염

이 약을 투여받은 환자에서 중대한 감염을 포함한 감염이 보고되었다. 이 약 관련 가장 흔하게 보고된 중대한 감염은 폐렴이었다(“4. 이상반응” 참조). 기회 감염 중 결핵, 식도 칸디다증 및 크립토콕쿠스증이 이 약과 관련하여 보고되었다.

다음과 같은 환자에서는 이 약 투여를 시작하기 전에 치료의 위험성과 유익성을 고려해야 한다.

● 만성 또는 재발성 감염 환자

● 결핵에 노출된 적이 있는 환자

● 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자

● 결핵이나 진균증이 풍토병인 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자; 또는

● 감염에 취약하게 할 수 있는 기저 질환이 있는 환자

이 약으로 치료하는 동안과 치료 후에도 감염의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다. 이 약 치료기간 중 감염이 발생하는 경우 해당 환자를 주의 깊게 모니터링해야 하며, 환자가 표준 항균 요법에 반응하지 않으면 이 약 치료를 일시적으로 중단해야 한다.

감염이 조절되면 이 약 치료를 재개할 수 있다.

일반적으로 고령자 및 당뇨병 환자에서 감염의 발병률이 높기 때문에 치료 시 주의해야 한다.

65세 이상의 환자에서 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

2) 사망률

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구 한 건에서, TNF 차단제 대비 JAK 억제제로 치료 받은 환자에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높게 관찰되었다.

3) 결핵

이 약 치료 시작 전 결핵 검사를 받아야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다(“2. 다음 환자에는 투여하지 말 것” 참조). 잠복 결핵이 있는 환자의 경우 이 약 치료 시작 전에 표준 항결핵 요법을 시작해야 한다.

치료 시작 전 잠복 결핵 감염 검사결과가 음성이었던 환자를 포함하여 결핵의 증상 및 징후 발생에 대하여 환자를 모니터링 해야 한다.

4) 바이러스 재활성화

임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화(예: 대상 포진) 사례를 포함한 바이러스 재활성화가 보고되었다(“3. 이상반응” 참조). 류마티스 관절염 임상시험에서 대상 포진의 위험은 여성 환자, 아시아인 환자, 50세 이상 환자, 대상포진 병력이 있는 환자, 만성 폐질환 병력이 있는 환자 및 이 약 200mg 1일 1회 치료를 받는 환자에서 더 높은 것으로 나타났다. 환자에게 대상 포진이 발생하면, 대상포진이 나을 때까지 이 약을 일시적으로 중단해야 한다.

이 약 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 임상 지침에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사와 바이러스 재활성화에 대한 모니터링을 실시해야 한다. C형 간염 항체 및 C형 간염 바이러스 RNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 바이러스 DNA 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다.

5) 악성종양

류마티스성 관절염 및 궤양성 대장염 환자에서는 악성종양의 위험이 높아진다. 면역조절제는 악성종양의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 약 노출에 따른 악성종양의 잠재적 발생률을 평가하기에는 임상 데이터가 불충분하며, 장기 안전성 평가가 진행 중이다.

이 약에 관한 임상시험에서 악성종양이 관찰되었다. 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암 이외에 알려진 악성종양이 있는 환자에서 치료를 시작하기 전에, 또는 악성종양이 발생한 환자에서 이 약 치료를 지속하는 것을 고려할 때는 이 약 치료의 위험성과 유익성을 고려해야 한다.

비흑색종 피부암

이 약으로 치료받은 환자에서 비흑색종 피부암이 보고된 바 있다. 피부암에 대한 위험이 높은 환자의 경우, 정기적인 피부 검사가 권장된다.

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 높았다.

류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 다른 JAK 억제제(토파시티닙) 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.

65세 이상 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

6) 혈액학적 이상

ANC < 1 × 10⁹ cells/L(“4. 이상반응 항” 참조) 및 ALC < 0.5 × 10⁹ cells/L가 류마티스 관절염 임상시험의 1% 이하의 환자에서, 그리고 궤양성 대장염 임상시험의 3% 미만의 환자에서 보고되었다. 일상적인 환자 관리 중 ANC < 1 × 10⁹ cells/L, ALC < 0.5 × 10⁹ cells/L 또는 헤모글로빈 < 8 g/dL가 관찰된 환자의 경우 치료를 시작하지 않고, 치료 중인 경우 치료를 중지해야 한다(“용법·용량” 참조).

7) 예방 접종

이 약으로 치료하는 동안 또는 치료 직전에 생백신을 접종하는 것은 권장되지 않는다. 이 약 치료를 시작하기 전에, 환자가 최신 예방접종 지침에 따라 대상포진 예방접종을 포함하여 모든 예방접종을 완료하는 것이 권장된다.

8) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)

이 약을 투여 받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(MACE)이 관찰되었다.

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨)의 발생률이 높았다.

65세 이상의 환자, 현재 또는 과거 흡연자, 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

9) 혈전증

이 약을 포함한 JAK 억제제를 투여 받은 환자에서 심부정맥 혈전증 및 폐색전증의 사례가 보고되었다. JAK 억제제는 고령, 비만, 심부정맥 혈전증/폐색전증 병력 등 심부정맥 혈전증/폐색전증에 대한 위험 인자가 있는 환자 또는 수술을 받거나 부동이 연장된 환자의 경우 주의하여 투여해야 한다. 심부정맥 혈전증/폐색전증의 임상적 특징이 발생하면 이 약 치료를 중단하고 환자를 즉시 평가한 후 적절히 치료해야 한다.

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 JAK 억제제로 치료받은 환자에서 폐색전증, 심부정맥 혈전증, 동맥 혈전증 등 발생률이 높았다.

이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.

10) 면역억제제

이 약과 사이클로스포린, 타크로리무스, 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs) 또는 기타 야누스 키나아제(JAK) 억제제 등 다른 강력한 면역억제제 병용 시 추가적인 면역억제 위험을 배제할 수 없으므로 병용투여하지 않는다. 아자티오프린의 경우, 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약과의 병용은 평가되지 않았고, 궤양성 대장염 임상 시험에서는 병용이 허용되었다.

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민반응이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자(“1. 경고 1) 중대한 감염” 참조).

3) 활동성 결핵이 있는 환자(“1. 경고 2) 결핵” 참조).

4) 중증 간장애 환자 (“12. 전문가를 위한 정보- 2) 약동학” 참조)

5) 말기 신장애 환자

6) 절대 중성구수(ANC) 1x10⁹ cells/L 미만인 환자 (“용법용량– 1. 권장 용량” 참조)

7) 절대 림프구수(ALC) 0.5x10⁹ cells/L 미만인 환자(“용법용량 – 1. 권장 용량“ 참조)

8) 헤모글로빈 수치 8g/dL 미만인 환자(“용법용량 – 1. 권장 용량“ 참조)

9) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부(“7. 임부 및 수유부에 대한 투여” 참조)

10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당분해효소 결핍(total lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 게실염 환자(위장관 천공가능성이 있다.)

6) 중성구 수 또는 림프구 수 감소 환자, 헤모글로빈 수치 감소 환자

7) 간질성 폐렴 병력이 있는 환자

8) 정맥 혈전색전증의 위험이 있는 환자

1) 안전성 프로필 요약

류마티스 관절염

가장 빈번하게 보고된 이상반응은 오심(3.5%), 상기도 감염(3.3%), 요로 감염(1.7%), 어지러움(1.2%) 및 림프구 감소증(1.0%) 이었다.

궤양성 대장염

일반적으로 이 약으로 치료 받은 궤양성 대장염 환자에서 관찰된 전반적인 안전성 프로필은 류마티스 관절염 환자에서 관찰된 것과 대체로 일치했다.

2) 이상반응 요약 표

임상시험에서 발생한 이상반응은 아래와 같다(표 2). 이상반응은 신체 기관계 분류 및 빈도에 따라 나열되어 있으며, 빈도는 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10) 및 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)로 정의하였다.

표 2: 이상반응

3) 실험실 수치 변화

(1) 크레아티닌

이 약 투여 시 혈청 크레아티닌의 증가가 관찰되었다. 3상 연구(FINCH 1, 2 및 3)의 24주차에 혈청 크레아티닌의 베이스라인 대비 평균(표준편차[standard deviation, SD]) 증가는 이 약 200 mg 및 100 mg에 대해 각각 0.07(0.12) 및 0.04(0.11) mg/dL였다. 평균 크레아티닌 수치는 정상 범위 내에서 유지되었다.

(2) 지질

이 약 치료는 총 콜레스테롤 및 HDL 수치의 용량 의존적 증가와 관련이 있었던 반면, LDL 수치는 약간 증가했다. LDL/HDL 비율은 일반적으로 달라지지 않았다. 지질 변화는 이 약 치료 시작 후 12주 이내에 관찰되었고, 그 후로는 안정적으로 유지되었다.

(3) 혈청 인산염

일반적으로 이 약으로 치료하는 동안 경증의, 일시적 또는 간헐적이고 용량 의존적인 혈청 인산염 수치 감소가 발생했으며, 치료 중단 없이 해결되었다. 3상 연구(FINCH 1, 2 및 3)에서 24주차에 2.2mg/dL(정상 하한치) 미만의 혈청 인산염 수치는 이 약 200mg 및 100mg를 투여받은 시험대상자의 5.3% 및 3.8%에서 각각 보고되었다. 1.0 mg/dL 미만의 값은 보고되지 않았다.

12주 동안 배경 항류마티스제제(DMARDs)를 사용한 위약 대조 3상 연구(FINCH 1 및 2)에서 2.2mg/dL 미만의 혈청 인산염 수치는 위약군, 이 약 200mg 군 및 이 약 100 mg 군의 1.6%, 3.1% 및 2.4%에서 각각 보고되었다.

4) 특정 이상반응에 대한 설명

(1) 감염

류마티스 관절염

배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험(FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 및 DARWIN 2)에서, 이 약 200 mg 군의 12주간 감염 빈도는 18.1%였고 위약군은 13.3%였다. MTX 대조 시험인 FINCH 3에서, 이 약 200 mg 단독 요법 및 이 약 200 mg + MTX 군의 24주간 감염 빈도는 각각 25.2% 및 23.1%였고 MTX군은 24.5%였다. 전체 7건의 2상 및 3상 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 감염에 대한 전반적 노출 보정 발생률(exposure-adjusted incidence rate, EAIR)은 100 환자-년 노출(patient-years of exposure, PYE)당 26.5였다.

배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험에서, 이 약 200 mg 군의 12주간 중대한 감염 빈도는 1.0%였고 위약군은 0.6%였다. MTX 대조 시험인 FINCH 3에서, 이 약 200 mg 단독 요법 및 이 약 200 mg + MTX 군의 24주간 중대한 감염 빈도는 각각 1.4% 및 1.0%였고 MTX군은 1.0%였다. 전체 7건의 2상 및 3상 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 중대한 감염에 대한 전반적 EAIR은 100 PYE당 1.7이었다. 가장 흔한 중대한 감염은 폐렴이었다. 중대한 감염의 EAIR은 장기간 노출 후에도 안정적으로 유지되었다.

류마티스 관절염 임상 시험에서, 65세 이상의 환자에서 중대한 감염 발생률이 더 높게 나타났다.

배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험에서, 위약 대비 이 약 200 mg 군의 12주간 감염성 약물이상반응 빈도는 다음과 같다: 상기도감염(3.3% 대 1.8%), 요로감염(1.7% 대 0.9%), 폐렴(0.6% 대 0.4%) 및 대상 포진(0.1% 대 0.3%). 대부분의 대상 포진 사례는 단일 피부분절과 관련이 있었고 중대하지 않았다. 총 7개의 2상 및 3상 임상시험(200mg 및 100mg 각각 총 환자 2,267명 및 1,647명)에서 대상포진의 전반적 EAIR는 200mg 군 및 100mg 군에서 각각 100 PYE당 1.6 및 1.1이었다.

궤양성 대장염

궤양성 대장염 임상 시험에서 중대한 감염의 종류는 대체로 류마티스 관절염 임상시험의 이 약 단독 요법 군에서 보고된 것과 유사했다.

두 건의 위약 대조 유도 시험 통합분석 결과, 중대한 감염의 빈도는 이 약 200 mg 군에서 0.6%, 이 약 100 mg 군에서 1.1%, 그리고 위약 군에서 1.1%였다. 위약 대조 유지 시험에서, 중대한 감염의 빈도는 이 약 200 mg 군에서 1%였고 상응하는 위약 군에서는 0%였다. 유지 시험의 이 약 100 mg 군에서 중대한 감염의 빈도는 1.7%였고 상응하는 위약 군에서는 2.2%였다.

(2) 기회 감염(결핵 제외)

배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 류마티스 관절염 위약 대조 시험에서, 이 약 200 mg 군 또는 위약군에서 12주간 기회 감염은 발생하지 않았다. MTX 대조 시험인 FINCH 3에서 이 약 200 mg 단독요법, 이 약 200 mg + MTX 및 MTX 군의 24주간 기회 감염 빈도는 각각 0, 0.2% 및 0이었다. 전체 7건의 2상 및 3상 류마티스 관절염 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 기회 감염에 대한 전반적 EAIR은 100 PYE당 0.1이었다.

(3) 오심

오심은 일반적으로 일시적이었으며 이 약 치료 시작 후 24주 이내에 보고되었다.

(4) 크레아틴인산활성효소

크레아틴인산활성효소(creatine phosphokinase, CPK)의 용량 의존적 증가가 이 약 치료 시작 후 12주 이내에 발생했고, 그 후 안정적으로 유지되었다. 3상 시험(FINCH 1, 2 및 3)의 24주차에 CPK의 베이스라인 대비 평균(SD) 증가는 위약, 이 약 200 mg 및 100 mg에 대해 각각 -16(449), 61(260) 및 33(80) U/L였다.

배경 항류마티스제제(DMARDs)(FINCH 1 및 FINCH 2)가 포함된 위약 대조 3상 시험에서 12주 동안 > 5 × 정상상한치(upper limit of normal, ULN)의 CPK 상승이 위약, 이 약 200 mg 및 100 mg의 0.5%, 0.3% 및 0.3%의 환자에서 각각 보고되었다. > 5 × ULN의 상승 중 대부분은 치료 중단을 필요로 하지 않았다.

(5) 궤양성 대장염

궤양성 대장염 임상 시험인 SELECTION 시험에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 궤양성 대장염 (colitis ulcerative)으로, 그 빈도는 이 약 200 mg을 지속 투여한 군에서 2.5% (5/202), 이 약 100 mg을 지속 투여한 군에서 2.2% (4/179), 그리고 위약을 지속 투여한 군에서 0% (0/93)이었다.

(6) 장기 연장 시험의 경험

류마티스 관절염

장기 연장 시험인 DARWIN 3에서, DARWIN 1로부터 등록한 환자(N=497) 중 238명의 환자가 중앙값 4.4년의 기간 동안 1일 1회 이 약 200 mg을 투여받았고, DARWIN 2로부터 등록한 환자(N=242) 중 234명의 환자가 중앙값 4.4년의 기간 동안 1일 1회 이 약 200 mg을 투여받았다. 장기 연장 시험 FINCH 4에서 1,530명의 환자가 중앙값 1.5년의 기간 동안 이 약 200mg을 1일 1회 투여받았고, 1,199명의 환자가 중앙값 1.5년의 기간 동안 이 약 100mg을 1일 1회 투여받았다. 이 약의 안전성 프로필은 2상 및 3상 시험에서와 유사했다.

궤양성 대장염

SELECTION 시험에 참여하였던 환자를 대상으로 한 장기 연장 시험(SELECTION LTE)에서, 환자들은 이 약 200 mg(N=871), 이 약 100 mg(N=157), 또는 위약(N=133)을 각각 중앙값 55주, 36주 및 32주 간 투여 받았다. 이 약의 안전성 프로필은 SELECTION 유도 및 유지 시험과 유사했다.

1) 지질

이 약 치료는 총 콜레스테롤을 포함한 지질 지표 및 고밀도 지질단백질(high-density lipoprotein, HDL) 수치의 용량 의존적 증가와 관련이 있었으나, 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein, LDL) 수치는 약간 증가했다(“4. 이상반응” 참조). LDL 콜레스테롤은 이 약을 투여하는 동안 스타틴 요법을 시작한 환자 대부분에서 치료 전 수치로 회복되었다. 이러한 지질 지표 상승이 심혈관 이환율 및 사망률에 미치는 영향은 결정되지 않았다(모니터링 지침은 “용법용량” 참조).

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

이 약은 주로 카르복실에스테라제2에 의해 대사되는데, 페노피브레이트, 카르베딜롤, 딜티아젬 또는 심바스타틴과 같은 약물들에 의해 체외에서 억제될 수 있다. 이 상호작용의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

이 약은 CYP450 효소 및 UDP-글루쿠론산 전이효소(UDP-glucuronosyltransferases, UGT)와 같이 상호작용에 일반적으로 관여하는 효소 또는 수송체 대부분에 대해 임상적으로 관련 있는 억제제 또는 유도제가 아니다.

이 약이 CYP2B6 또는 CYP1A2를 유도할 가능성에 대한 시험관 내 연구는 결정적이지 않으며, 생체 내 유도는 배제할 수 없다. 이 약과 좁은 치료역(narrow therapeutic index)을 가진 CYP1A2 기질을 병용 투여하는 경우 주의하는 것이 권장된다.

임상 약리학 연구에서 이 약과 병용 투여한 복합 피임약 에티닐에스트라디올 및 레보노게스트렐의 약동학에 미치는 영향은 없었으므로 경구 피임약의 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약과 병용 투여된 약물 간의 상호작용 가능성은 아래 표 3과 같다(증가 “↑”, 감소 “↓”, 변화 없음 “↔”로 표시, 전체 무영향 범위는 70 – 143%).

표 3: 이 약과의 상호작용 연구¹

3) 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성

시험관 내 데이터에 따르면 이 약 및 GS‑829845는 다음의 활성을 억제하지 않는다: 임상적으로 관련 있는 농도에서 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 및 UGT2B7. 이 약이 생체 내에서 CYP2B6 구조적 안드로스테인 수용체 매개 대사를 유도할 가능성에 대해서는 알려져 있지 않다. 이 약이 CYP1A2를 억제 또는 유도할 가능성에 대하여 시험관 내 데이터에서는 결론을 도출할 수 없었으며, 생체 내 데이터는 CYP3A4 매개 대사의 억제 또는 유도를 나타내지 않았다.

시험관 내 연구에 따르면 이 약 및 GS‑829845는 임상적으로 관련 있는 농도에서 P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 또는 OAT4의 억제제가 아니다.

1) 임부

임신 여성에 대한 이 약 관련 데이터는 없거나 제한적이다. 동물시험에서 생식 독성이 나타났다(“12. 전문가를 위한 정보” 참조).

동물시험에서의 소견에 따르면 이 약은 태아에 유해할 수 있으므로 임신 중에 이 약의 사용은 금기이다(“2. 다음 환자에는 투여하지 말 것” 참조).

2) 수유부

이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 중인 신생아/유아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 따라서 모유 수유 중에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

3) 수태능

동물 시험에서 수컷 생식 기관에서의 생식능력 감소, 정자 발생 손상 및 조직병리학적 영향이 관찰되었다(“12. 전문가를 위한 정보 – 4) 비임상 독성” 참조). 염증성 관절염 질환 및 염증성 장 질환이 있는 남성에서의 고환 안전성을 평가하기 위한 목적으로 실시된 2개의 2상 임상 연구(MANTA 및 MANTA RAy, N=240)의 자료에서, 13주차에 정액 매개변수가 기준선에서 50% 이상 감소한 환자 비율(통합 일차 평가 변수)은 이 약 투여군에서 6.7%, 위약군에서 8.3%로 치료군 간 차이가 없었으며, 이는 26주차에도 마찬가지였다. 또한, 이 자료에서 치료군 전반에 걸쳐 성 호르몬 수치의 관련 변화 또는 정액 매개변수들의 기준선으로부터의 변화는 관찰되지 않았다. 전반적으로, 이러한 임상 자료는 고환 기능에 대한 이 약의 관련 영향이 없음을 나타내었다.

동물 시험에서 암컷의 생식능력에 대한 영향은 나타나지 않았다.

4) 가임 여성

가임 여성은 이 약 치료를 받는 동안 및 치료 중단 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

18세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며, 사용 가능한 데이터가 없다.

65세 미만 성인 환자와 비교하여 65세 이상의 고령 환자의 이 약 및 GS‑829845 평균 노출(AUC 및 C_max)에 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다.

65세 이상의 류마티스 관절염 환자의 권장 용량은 1일 1회 100mg이며, 질병 조절이 불충분할 경우 1일 1회 200mg으로 증량할 수 있다. 이 약을 장기간 투여하는 경우, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.

65세 이상의 궤양성 대장염 환자의 경우, 유도 요법으로 권장되는 용량은 1일 1회 200 mg이고, 유지 요법으로 권장되는 용량은 1일 1회 100 mg이다. 질병이 악화되는 경우 용량을 1일 1회 200mg으로 증량할 수 있다. 이 약을 장기간 투여하는 경우, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.

75세 이상 궤양성 대장염 환자에서의 투여 경험이 없다.

다른 JAK 억제제에 대한 대규모 무작위 연구에서 관찰된 바와 같이, 65세 이상의 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(MACE), 악성종양, 중대한 감염 및 모든 원인에 의한 사망 위험의 증가를 고려할 때, 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

이 약은 임상시험에서 최대 450 mg의 단회 및 1일 1회 투여로 용량 제한 독성 없이 투여되었다. 이상반응은 더 낮은 용량에서 나타난 것과 비슷했으며 특정 독성은 확인되지 않았다. 건강한 시험대상자에서 이 약 100 mg 단회 투여 후의 약동학 데이터에 따르면 투여된 용량의 약 50%가 투여 후 24시간 이내에 제거되었고, 용량의 90%가 72시간 이내에 제거되었다. 과량투여의 경우 이상반응의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링하는 것이 권장된다. 이 약의 과량 투여에 대한 처치는 활력 징후 모니터링과 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 요법으로 이루어진다. 이 약을 투석으로 제거할 수 있는지는 알려져 있지 않다.

1) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약리학

(1) 작용 기전

이 약은 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP) 경쟁적이고 가역적인 JAK군 억제제로, JAK1에 대해 높은 선택성을 가진다. JAK은 세포막에서 사이토카인 또는 성장 인자 수용체 상호작용을 통해 발생하는 신호를 전달하는 세포 내 효소이다. JAK1은 염증성 사이토카인 신호를 매개하는 데 중요하고, JAK2는 골수 형성과 적혈구 형성을 매개하는 데 중요하며, JAK3는 면역 항상성과 림프구 형성에 핵심적 역할을 한다. 신호 전달 경로 내에서 JAK은 유전자 발현을 포함한 세포 내 활동을 조절하는 신호 변환체 및 전사활성제(signal transducers and activators of transcription, STAT)를 인산화 및 활성화한다. 이 약은 STAT의 인산화 및 활성화를 방지하여 이러한 신호 전달 경로를 조절한다. 생화학적 분석에서 이 약은 JAK1의 활성을 선택적으로 억제했으며, JAK1에 대한 이 약의 효력은 JAK2, JAK3 및 TYK2에 비해 > 5배 더 높은 것으로 나타났다. 인간 세포 분석에서 이 약은 인터루킨(interleukin, IL) 2, IL 4 및 IL 15에 대한 헤테로다이머 사이토카인 수용체의 JAK1/JAK3 매개 신호 전달 하류, JAK1/2 매개 IL 6 및 JAK1/TYK2 매개 제1형 인터페론을 우선적으로 억제했으며, JAK2 또는 JAK2/TYK2의 쌍을 통해 신호를 전달하는 사이토카인 수용체에 비해 기능적 선택성을 가졌다. 이 약의 일차 대사체인 GS 829845는 시험관 내 분석에서 이 약보다 약 10배 낮은 활성을 보인 반면, 유사한 JAK1 우선 억제 활성을 나타냈다. 생체 내 랫드 모델에서 전반적인 약력학적 효과는 주로 대사물에 의해 주도되었다.

(2) 약력학

IL‑6 유도 STAT1 인산화 억제

이 약 투여는 건강한 대상자의 전혈에서 IL-6 유도 STAT1 인산화를 용량 의존적으로 억제했다. 이 약 투여는 JAK2 관련 GM‑CSF 유도 STAT5 인산화에 영향을 미치지 않았다.

면역글로불린

혈청 IgG, IgM 및 IgA 수치의 중앙값 및 사분위수 범위는 FINCH 1, 2 및 3의 류마티스 관절염 환자에서 이 약 치료 24주 동안, 그리고 궤양성 대장염 환자에서 이 약 치료 58주 동안 대부분 정상 기준 범위 내에서 유지되었다.

혈액학적 효과

류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 FINCH 1, 2, 및 3에서 이 약 치료는 평균 ALC의 적은 일시적 증가와 관련이 있었고, 이 증가는 정상 기준 범위 내에 머물렀으며 제12주까지의 지속적 치료를 통해 베이스라인 수준 또는 베이스라인에 근접한 수준으로 돌아왔다. FINCH 1, 2 및 3에서 헤모글로빈 수치 중앙값은 이 약을 사용한 치료 24주 동안 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되었다. 이 약 치료의 첫 4주 이내에 혈소판 수 중앙값이 약간 감소했으며 이후 24주 동안 안정적으로 유지되었다. 혈소판 수 중앙값은 정상 범위 내에서 유지되었다.

궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 SELECTION에서 헤모글로빈 수치의 중앙값은 이 약 치료 58주에 걸쳐 안정적으로 유지되었다.

C‑반응성 단백질

이 약으로 치료를 시작한 후 빠르면 2주 후부터 혈청 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP)의 감소가 관찰되었으며, 류마티스 관절염 환자에서는 치료 24주 동안, 궤양성 대장염 환자에서는 치료 58주 동안 유지되었다.

2) 약동학

(1) 흡수

경구 투여 후 이 약은 빠르게 흡수되었고 혈장 피크 농도 중앙값은 반복 투여 후 2~3시간이 지나서 관찰되었다. 일차 대사체 GS‑829845의 혈장 피크 농도 중앙값은 반복 투여 후 5시간이 지나서 관찰되었다. 이 약 및 GS-829845 노출(AUC)과 C_max는 건강한 성인 대상자와 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염 환자에서 유사했다. 이 약 및 GS‑829845 노출(AUC)과 C_max는 치료 용량 범위에서 용량 의존적이었다. 이 약 1일 1회 투여 시 2~3일 내에 이 약의 정상 상태 농도에 도달하는데, 무시해도 될 정도의 양이 축적된다. 이 약 1일 1회 투여 시 4일 내에 GS‑829845의 정상 상태 농도에 도달하며, 약 2배가 축적된다.

고지방 또는 저지방 식사와 함께 이 약을 투여했을 때 공복 상태 대비 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다. 이 약은 음식물과 관계없이 투여할 수 있다.

이 약 및 GS‑829845의 정상 상태에서의 노출은 표 4에 제시되어 있다.

표 4: 환자 집단에서 음식과 함께 또는 음식 없이 이 약 200 mg을 경구 투여한 후 이 약 및 GS‑829845의 반복 투여 약동학적 매개변수

(2) 분포

인간 혈장단백질에 대한 이 약 및 GS‑829845의 결합은 낮다(각각 55~59% 및 39~44% 결합). 이 약의 혈액 대 혈장 비율은 0.85~1.1 범위였으며, 이는 이 약 및 GS‑829845가 혈액 세포에 우선적으로 분포하지 않음을 나타낸다. 이 약과 GS‑829845는 P-gp 수송체의 기질이다.

(3) 생체 전환

이 약은 소변과 대변에서 각각 경구 투여 용량의 약 9.4% 및 4.5%가 변하지 않은 상태로 회수되어 광범위하게 대사된다. 이 약은 카르복실에스테라제2에 의해서 주로 대사되는데, 카르복실에스테라제1에 의한 것보다는 적다. 카르복실에스테라제2 및 카르복실에스테라제1은 모화합물보다 약 10배 덜 강력한 활성 순환 대사체인 GS-829845를 생성한다. 임상 약리학 연구에서, 이 약과 GS‑829845는 혈장에서 순환하는 대부분의 방사능을 차지하며(각각 2.9% 및 92%) 그 외 주요 대사체는 관찰되지 않았다.

이 약과 GS‑829845가 모두 유효성에 기여하므로, 그 노출은 단일 매개변수인 AUC_eff로 결합되었다. AUC_eff는 각각의 분자량 및 효력에 대해 보정된 이 약 및 GS‑829845의 AUC 합계이다.

(4) 배설

투여된 용량의 약 87%가 이 약과 그 대사체로서 소변으로 제거되었으며, 용량의 약 15%는 대변으로 제거되었다. GS‑829845는 소변 및 대변에서 회수되는 용량의 약 54% 및 8.9%를 각각 차지한다. 이 약과 GS-829845의 평균 최종 반감기는 각각 약 7시간 및 19시간이었다.

(5) 기타 특수 모집단

체중, 성별, 인종 및 연령

체중, 성별, 인종 및 연령은 이 약 또는 GS‑829845의 약동학(AUC)에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

고령자

65세 미만 성인 환자와 비교하여 65세 이상 고령 환자에서 이 약 및 GS‑829845 평균 노출(AUC 및 C_max)에 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다.

신장애

이 약과 GS‑829845의 약동학은 경증 신장애(CrCl 60 ~ < 90 mL/min)가 있는 대상자에서 영향을 받지 않았다. 이 약과 GS‑829845의 노출(AUC) 및 결합된 AUC_eff의 증가(≤ 2배)가 중등증 신장애(CrCl 30 ~ < 60 mL/min)가 있는 대상자에서 관찰되었다. 중증 신장애(CrCl 15 ~ < 30 mL/min)가 있는 대상자의 경우 이 약 노출(AUC)이 2.2배 증가했고 GS‑829845 노출이 3.5배로 유의하게 증가하여 AUC_eff가 3배 증가했다. 이 약의 약동학은 말기 신장 질환(CrCl < 15 mL/min)이 있는 대상자를 대상으로 연구되지 않았다.

간장애

이 약과 GS‑829845의 개별 노출(AUC) 또는 이들의 결합 노출(AUC_eff)에서 임상적으로 관련 있는 변화는 중등증 간장애(Child‑Pugh B)가 있는 대상자에서 관찰되지 않았다. 이 약의 약동학은 중증 간장애(Child‑Pugh C)가 있는 대상자에서 연구되지 않았다.

3) 임상시험 정보

(1) 류마티스 관절염

이 약 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성이 3건의 3상 시험(FINCH 1, 2 및 3)에서 평가되었다. 이 시험들은 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR)/유럽 류마티스 학회(European League Against Rheumatism, EULAR)의 2010년 기준에 따라 진단된 중등증 내지 중증의 활성 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관 시험이었다.

FINCH 1은 MTX에 대해 부적절한 반응을 보인 류마티스 관절염 환자 1,755명을 대상으로 한 52주 시험이었다. 환자들은 모두 안정적인 MTX 투여에 추가로 1일 1회 이 약 200 mg, 1일 1회 이 약 100 mg, 2주마다 아달리무맙 또는 위약을 투여받았다. 24주차에, 위약을 투여 받은 환자들은 52주차까지 1일 1회 이 약 100 mg 또는 200 mg로 재 무작위배정 되었다. 일차 평가변수는 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

FINCH 2는 bDMARDs에 대해 부적절한 반응을 보인 류마티스 관절염 환자 448명을 대상으로 한 24주 시험이었다. 환자들은 모두 안정적 용량의 배경약물인 전통적 합성 DMARDs(conventional synthetic DAMRDs, csDMARDs: MTX, 히드록시클로로퀸, 설파살라진 또는 레플루노미드)에 추가로 이 약 200 mg 1일 1회, 이 약 100 mg 1일 1회 또는 위약을 투여받았다. 일차 평가변수는 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

FINCH 3은 MTX 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자 1,249명을 대상으로 한 52주 시험이었다. 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회 + MTX 1주 1회, 이 약 100 mg 1일 1회 + MTX 1주 1회, 이 약 200 mg(단독 요법) 1일 1회 또는 MTX(단독 요법) 1주 1회를 투여받았다. 일차 평가변수는 24주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

임상적 반응

ACR20의 경우 2주차에 위약 또는 MTX 대비 높은 반응률이 관찰되었으며, 반응은 52주차까지 유지되었다.

이 약 200 mg을 사용한 치료는 위약 또는 MTX에 비해 압통 및 부종 관절 수, 환자 및 의사의 전체 평가, 건강 평가 설문지 장애 지수(Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ‑DI), 통증 평가 및 고감도 CRP를 포함한 모든 개별 ACR 구성요소의 개선을 보였다. 2건의 3상 시험(FINCH 1 및 FINCH 2)에서 이 약을 MTX 또는 csDMARDs에 추가로 사용하는 것에 대하여 위약과의 비교가 수행되었다(위 참조).

낮은 질병 활성 및 관해

3상 시험에서, 위약 또는 MTX 대비 이 약 200 mg + MTX 또는 기타 csDMARDs로 치료받은 환자에서 더 높은 비율의 환자들이 12주 및 24주차에 낮은 질병 활성 및/또는 관해(DAS28‑CRP ≤ 3.2 및 DAS28‑CRP < 2.6)를 달성했다. 이 약 200 mg은 FINCH 1에서 12주차에 DAS28‑CRP ≤ 3.2에 대해 아달리무맙보다 비열등한 것으로 나타났다(표 5).

표 5: FINCH 1, 2 및 3에서 12, 24 및 52주차의 임상적 반응

방사선학적 반응

구조적 관절 손상의 진행 억제는 FINCH 1 및 FINCH 3의 24주 및 52주차에서, mTSS (modified Total Sharp Score; 관절손상지표) 및 그 구성 요소, 미란 점수 및 관절 공간 협착 점수를 사용하여 평가되었다.

MTX에 대해 적절히 반응하지 않은 환자에서, 이 약 + MTX를 사용한 치료는 제24주에 위약 + MTX에 비해 구조적 관절 손상의 진행을 통계적으로 유의하게 억제했다(표 6). 미란 및 관절 공간 협착 점수의 분석은 전체 점수와 일치했다.

표 6: FINCH 1 및 3에서 24주 및 52주차의 방사선학적 반응

신체 기능 반응 및 건강 관련 결과

이 약 200 mg을 사용한 치료는 HAQ‑DI의 베이스라인 대비 변화로 측정했을 때 신체 기능의 유의한 개선을 가져왔다(표 7).

표 7: FINCH 1, 2 및 3에서 12, 24 및 52주차에 HAQ‑DI의 베이스라인 대비 평균 변화

건강 상태 결과는 약식 건강 설문조사(Short Form health survey, SF‑36)로 평가되었다. 이 약 200 mg + MTX 또는 기타 csDMARDs로 치료받은 환자는 위약 + MTX/csDMARDs 또는 MTX와 비교했을 때 12주 및 24주차에 SF‑36의 신체적 구성 요소 요약 점수와 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로 점수(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; FACIT‑F) 에서 베이스라인보다 수치적으로 더 높은 개선을 보였다.

장기 유효성

장기 2상 공개라벨 연장 연구(DARWIN 3)에서 지속적이고 안정적인 반응이 관찰되었으며, ACR20/50/70 반응은 단독 요법으로 또는 MTX와 함께 이 약 200 mg을 투여받은 환자에서 최대 3년 동안 유지되었다.

(2) 궤양성 대장염

1일 1회 이 약의 유효성과 안전성은 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염(Mayo 점수 6-12; 내시경 하위점수 2점 이상; 직장 출혈 하위점수 1점 이상; 대변 빈도 하위점수 1점 이상; 및 의사의 전반적 평가 하위점수 2점 이상) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 통합 2b/3상 임상시험(SELECTION)에서 평가되었다. SELECTION 연구는 두 개의 유도 시험(UC-1 및 UC-2)과 뒤이은 유지 시험(UC-3)을 포함하였고 총 치료 기간은 58주였다. 환자들은 경구 아미노살리실산, 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 등가 용량 30 mg/일까지) 및 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토푸린 또는 메토트렉세이트)를 포함한 안정적인 용량의 궤양성 대장염 치료제를 병용 투여 하는 것이 허용되었다.

유도요법 (UC-1 과 UC-2)

UC-1은 생물학적 제제 치료 경험이 없고 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 적절히 반응하지 않거나, 반응을 소실하였거나, 내약성이 없는 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염 환자 659명에서 진행된 11주의 유도시험으로, 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회(N=245), 이 약 100 mg 1일 1회(N=277) 또는 위약(N=137)을 투여받았다. 베이스라인에서 환자의 24%는 경구 코르티코스테로이드만을, 23%는 면역조절제만을, 7%는 코르티코스테로이드와 면역조절제를 투여받았으며, 47%는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제 모두 투여받지 않았다.

UC-2는 생물학적 제제 치료 경험이 있고, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제 또는 베돌리주맙에 적절히 반응하지 않거나, 반응을 소실하였거나, 내약성이 없는 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염 환자 689명에서 진행된 11주의 유도 시험으로, 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회(N=262), 이 약 100 mg 1일 1회(N=285) 또는 위약(N=142)을 투여받았다. 베이스라인에서 환자의 85%는 이전에 적어도 하나의 TNF 억제제에 실패하였고, 52%는 베돌리주맙에 실패하였으며, 43%는 적어도 하나의 TNF 억제제 및 베돌리주맙에 실패하였다. 36%는 경구 코르티코스테로이드만을, 13%는 면역조절제만을, 10%는 코르티코스테로이드 및 면역조절제를 투여 받았으며, 41%는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제 모두 투여받지 않았다.

UC-1과 UC-2의 일차 유효성 평가변수는 제10주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다. 임상적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0 또는 1(내시경 하위점수 0은 정상 또는 비활동성 질환으로 정의되며, 하위점수 1은 홍반, 감소된 혈관 양상 및 유약성 없음으로 정의됨), 대장 출혈 하위점수 0(대장 출혈 없음) 및 대변 빈도 하위 점수가 베이스라인 대비 적어도 1점 감소하여 0 또는 1에 이른 것으로 정의되었다. 일차 유효성 평가 결과 및 주요 이차 유효성 평가 결과는 표 8과 같다.

유지요법 (UC-3)

UC-3은 UC-1(N=320) 또는 UC-2(N=238)에서 이 약을 투여 받고 제10주에 임상적인 반응 또는 관해에 도달한 궤양성 대장염 환자 550명을 대상으로 진행된 47주의 유지 시험이었다. UC-3 임상시험에서는 유도요법으로 200mg을 투여받은 환자는 유지요법으로 200mg을, 유도요법으로 100mg을 투여받은 환자는 유지요법으로 100mg을 투여받았다. 임상적 반응은 베이스라인 대비 Mayo 점수의 3점 이상의 감소 및 30% 이상의 감소로 정의되었으며, 이 때 직장 출혈 하위 점수가 1점 이상 감소하거나 절대적인 직장 출혈 하위점수가 0 또는 1이어야했다. 환자들은 제11주에 재 무작위배정되어 제58주까지 이 약의 유도용량 또는 위약을 투여받았다. UC-1 및 UC-2와 같이, 환자들은 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산 또는 면역조절제를 사용하는 것이 허용되었으나, 이 연구 참여 3주 후 코르티코스테로이드의 감약이 요구되었다. 일차 유효성 평가 변수는 제58주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다. 일차 유효성 평가 결과 및 주요 이차 유효성 평가 결과는 표 9와 같다.

임상 결과

UC-1 및 UC-2 연구에 걸쳐, 제10주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이 위약 대비 이 약 200 mg을 투여 받은 환자에서 유의하게 높았다(표6). 이 약 200 mg을 투여 받은 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자(UC-1)들은 제10주에 위약 대비 유의하게 높은 비율로 Mayo 점수 관해, 내시경적 관해 및 조직학적 관해에 도달했다(표 8).

UC-1 또는 UC-2에서 제10주에 이 약 100 mg 군에서의 유효성은 위약군과 비교해 통계적으로 유의하지 않았다.

표 8: 유도시험 UC-1 및 UC-2에서 제10주에 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

UC-1 및 UC-2에서 제10주에 임상적 반응에 도달한 환자는 이 약 200 mg를 투여 받은 환자에서 각 66.5% 및 53.1%인 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 각 46.7% 및 17.6%였다.

유지 시험(UC-3)에서, 이 약 200 mg 또는 이 약 100 mg을 투여 받은 환자에서 제58주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이 위약을 투여 받은 환자에 비해 유의하게 높았다. 표 9는 임상적 관해에 도달한 환자의 비율을 보여준다. 이 약 200 mg을 투여 받은 환자는 제58주에 위약 대비 유의하게 더 높은 비율로 Mayo 점수 관해, 지속적인 임상적 관해, 6개월 코르티코스테로이드 비사용 임상적 관해, 내시경적 관해 및 조직학적 관해에 도달했다.

제58주에 이 약 100 mg 치료에 대한 주요 이차 유효성 평가 결과는 위약과 비교해 통계적으로 유의하지 않았다.

표 9: 유지 시험(UC-3)에서 제58주에 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

내시경적 반응

내시경적 반응은 내시경 하위점수 0 또는 1로 정의되었다. UC-1 및 UC-2에서 제10주에 내시경적 반응에 도달한 환자의 비율은 이 약 200 mg을 투여 받은 환자에서 각 33.9% 및 17.2%인 반면, 위약을 투여 받은 환자에서 각 20.4% 및 7.7%였다. UC-3에서 이 약 200 mg을 투여 받은 환자의 40.7%, 위약을 투여 받은 환자의 15.3%가 제58주에 내시경적 반응에 도달했다.

장기 연장 연구(연장된 유도요법 관련)

UC-1 또는 UC-2에서 제10주에 임상적 반응 또는 관해에 도달하지 않은 환자는 SELECTION LTE 연구에서 이 약 200 mg을 공개 라벨로 투여 받는 선택을 할 수 있었다. SELECTION LTE 연구에서 이 약 200 mg을 추가로 투여하고 12주 후에 UC-1 및 UC-2로부터 부분 Mayo 점수 관해를 보인 환자의 비율이 각 17.1%(12/70) 및 16.7%(15/90)이었고, 각 65.7%(46/70) 및 62.2%(56/90)가 부분 Mayo 점수 반응에 도달했다. 부분 Mayo점수는 배변빈도, 직장출혈 및 임상의 평가점수로 정의 되었다. 부분 Mayo 점수 관해는 1 이하의 부분 Mayo 점수로 정의되었고, 부분 Mayo 점수 반응은 부분 Mayo 점수가 유도 베이스라인 점수보다 2점 이상 감소하고 적어도 30% 이상 감소한 것으로 정의되었으며 이 때 직장 출혈 하위 점수가 1점 이상 감소하거나 절대적인 직장 출혈 하위 점수가 0 또는 1이어야 했다.

4) 비임상 독성

비임상 데이터에 따르면 기존의 안전성 약리학 연구에 기반한 인체에 대한 특별한 위험은 없다.

이 약의 발암성 가능성은 6개월 rasH2 유전자이식 마우스 연구와 2년 랫드 연구에서 평가되었다. 이 약은 사람에서 1일 1회 100 mg과 200 mg에 대한 노출보다 각각 약 25배 및 12배 더 높은 노출을 야기하는 150 mg/kg/day까지 마우스에서 발암성이 없었다. 2년 랫드 연구에서 이 약 치료는 가장 높은 용량인 45 mg/kg/day (사람에서 1일 1회 200 mg에 대한 노출보다 약 4.2배 높은 노출)에서 양성 라이디히 세포 종양의 발생률을 높이고 잠복기를 줄였으나, 이 소견의 임상적 관련성은 낮다.

이 약은 시험관 내 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이 시험, 염색체 이상 분석 및 생체 내 랫드 소핵 분석에서 돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않았다.

절치 사기질모세포 변형/괴사의 유해 소견이 이 약 200 mg의 임상적 노출에 비해 21~28배 더 높은 노출에서 랫드에게 관찰되었으며, 무독성량 (NOAEL)에서 노출 한계는 3.5~8배 범위였다. 성인 환자와 달리 랫드의 사기질모세포는 평생 지속되는 절치 성장을 지원하기 위해 성체 시기까지 유지되므로 이러한 치아 소견의 사람에 대한 관련성은 낮은 것으로 간주된다.

수컷 생식 기관(고환 및 부고환)에 대한 정자 발생 손상 및 조직병리학적 영향이 랫드와 개에서 이 약과 관련하여 관찰되었다. 개(가장 민감한 종)의 NOAEL에서 노출 한계는 사람에서 1일 1회 200 mg을 투여했을 때 2.7배이다. 조직학적 영향의 중증도는 용량 의존적이었다. 정자 발생 및 조직병리학적 영향은 사람에서 1일 1회 200 mg 투여했을 때 노출의 약 7~9배 노출 한계에서 완전히 가역적이지 않았다.

랫드 및 토끼를 대상으로 한 배태자 발생 연구는 사람에서 이 약 200 mg을 1일 1회 투여하는 것과 유사한 노출에서 배아치사 및 최기형성을 보였다. 이 약의 모든 용량 수준에서 내장 및 골격 기형 및/또는 변형이 관찰되었다.

이 약은 임신한 랫드에게 25, 50 및 100 mg/kg/day의 용량으로 투여되었다. 내부 수두증, 팽창된 수뇨관 및 다수의 척추 이상 발생률의 용량 관련 증가가 모든 용량 수준에서 관찰되었다. 100 mg/kg/day에서는 생존 가능 태자 수 감소와 함께 조기 및 후기 흡수 횟수 증가가 확인되었다. 또한 태아의 체중이 감소했다.

토끼에서 이 약은 60 mg/kg/day의 용량 수준에서 주로 폐와 심혈관계에 내장 기형을 일으켰다. 이 약은 25 및 60 mg/kg/day의 용량 수준에서 척주 부위에 영향을 미치는 주로 척추뼈, 갈비뼈 및 흉골분절의 골격 기형을 일으켰다. 흉골분절 융합 또한 이 약 10 mg/kg/day에서 발생했다. 골격 골화 지체는 60 mg/kg/day에서 입증되었다.

이 약 및 GS‑829845의 출생 전후 발달 연구에서 랫드에 대한 출생 전/후 발달의 이상사례는 관찰되지 않았다. 이 약 및 GS‑829845는 임신 6일부터 산후 10일까지 수유 중인 암컷 랫드에게 2, 5 및 15 mg/kg/day의 용량 수준의 이 약을 투여한 후 수유 중인 새끼에서 검출되었으며, 이 약이 모유에 존재하기 때문일 가능성이 있다. 가장 높은 시험 용량에서, 랫드의 이 약에 대한 모계 전신 노출(AUC)은 1일 1회 200 mg 투여 시 사람에서의 노출의 약 2배였다. 수유 중인 새끼의 노출은 산후 10일에 모체 노출의 6% 미만이었다. 동물에서 노출이 적기 때문에 출생 전/후 발달 연구는 결정적이지 않은 것으로 간주되었다.