1) 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 강력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 클라리트로마이신, 텔리스로마이신, 네파조돈)인 병용 약물을 복용하는 환자(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조).

3) 애디슨병이 있는 환자

4) 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있다.)

1) 고칼륨혈증 환자 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 높은 환자

이 약을 투여받은 환자에서 고칼륨혈증이 관찰되었다.

일부 환자에서 고칼륨혈증이 발생할 위험이 더 높다. 위험인자로는 낮은 eGFR, 높은 혈청 칼륨, 고칼륨혈증 병력이 포함되며, 이러한 환자의 경우 모니터링을 더 자주할 것을 고려해야한다.

혈청 칼륨 > 5.0 mmol/L인 경우, 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다.

4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L인 경우, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투여 시작을 고려할 수 있다(‘용법용량’ 항 참조).

이 약을 투여중인 환자에서 혈청 칼륨 > 5.5 mmol/L인 경우 이 약의 투여를 중단한다. 고칼륨혈증 관리에 대한 관련 가이드라인을 따른다.

혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L인 경우 1일 1회 10 mg으로 재시작한다(‘용법용량’ 항 참조).

이 약의 투여를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정한지 4주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재 측정한다. 이후, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨을 재측정한다(‘용법용량’ 항 참조).

2) 신장애 환자

신기능이 감소함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가한다. 관련 진료지침에 따라 필요 시 신장 기능의 지속적 모니터링이 수행되어야 한다(‘용법용량’ 항 참조).

eGFR < 25 mL/min/1.73 m²인 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조).

말기 신장 질환(eGFR < 15 mL/min/1.73m²)으로 진행하는 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 항 참조).

3) 간장애 환자

중증의 간장애(Child Pugh C) 환자는 연구되지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보’ 항 참조). 피네레논 노출의 유의한 증가가 예상되기 때문에, 중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약을 사용하는 것을 피한다(‘용법용량’ 항 참조).

피네레논 노출의 증가 때문에, 중등도 간장애(Child Pugh B) 환자에서 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조).

4) 임부, 수유부 및 가임기 여성

동물실험에서 생식 독성을 보였다. 사람에 대한 관련성은 알려지지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다. 이 약 복용 중 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 이 약 투여 기간 중 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약 투여 기간 중 수유를 중단해야 한다.

1) 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자에서 이 약의 안전성은 제3상 핵심(pivotal) 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 평가되었다. 이 시험에서 환자 2,827명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며 2,831명이 위약을 받았다. 이 약 투여군의 경우, 평균 투여 기간은 2.2년이었다.

매우 흔하게 보고된(≥ 10%) 이상반응은 고칼륨혈증이었다. 아래 ‘3) 고칼륨혈증’을 참조한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

2) 이 약에 대해 보고된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류(SOC) 및 빈도별로 아래 표 2에 요약되어 있다.

이상반응은 기관계 분류 이후 다음 원칙에 따라 빈도가 가장 높은 이상반응이 먼저 오도록 순서를 정했다.

매우 흔하게 (≥1/10)

흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100)

드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000)

매우 드물게 (<1/10,000)

표 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응

¹ 혈중 칼륨 증가 및 고칼륨혈증 포함

² 혈중 나트륨 감소 및 저나트륨혈증 포함

³ 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 확장기 저혈압 및 저혈압 포함

3) 고칼륨혈증

제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 고칼륨혈증 사건은 이 약 투여군 18.3%, 위약군에서 9.0%로 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자에서 대부분의 고칼륨혈증 사건은 경증에서 중등도였다.

중대한 이상반응으로 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.6%, 위약군 0.4%에서 보고되었다. 혈청 칼륨 농도가 >5.5 mmol/L, >6.0 mmol/L로 보고된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 각각 21.7%, 4.5%, 위약 투여군에서 각각 9.8%, 1.4%였다.

고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 1.4%, 위약군 0.3%였다. 고칼륨혈증으로 인한 영구 중단은 이 약 투여군 2.3%, 위약군 0.9%였다.

위약군 대비 이 약 투여군에서 투여한 첫 달에 베이스라인 대비 평균 혈청 칼륨의 증가가 약 0.2 mmol/L로 관찰되었고, 최대 군 간 차이는 4개월차에서 0.23 mmol/L로 관찰되었으며 그 이후 군간 차이는 지속적으로 유지되었다. 더 자세한 권장 사항은 ‘용법용량’ 및 ‘사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항을 참조한다.

4) 저혈압

제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 저혈압은 이 약 투여군 4.8%, 위약군 3.4%로 보고되었다. 저혈압 사건의 대다수는 경증 또는 중등도였으며 회복(resolved)되었다. 이 약을 투여 받은 1명의 환자(<0.1%)에서 저혈압으로 인해 약물 투여를 영구중단하였다. 저혈압으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.2%, 위약군 0.2%였다.

이 약을 투여받은 환자에서 1개월차에 평균 수축기 혈압(SBP)이 2-4 mmHg 감소했고, 평균 확장기 혈압(DBP)이 1~2mmHg 감소하여 이후 안정적으로 유지되었다.

5) 사구체 여과율(GFR; Glomerular filtration rate) 감소

제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 사구체 여과율 감소는 이 약 투여군의 6.3%, 위약군 4.7%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 대부분의 사구체 여과율 감소는 경증에서 중등도였으며 회복되었다. 환자의 영구적인 복용중단으로 이어진 사건은 이 약 투여군 0.2%, 위약군 0.3%였다. 사구체 여과율 감소로 인한 입원은 이 약 투여군 0.1%, 위약군 0.1%였다. 이 약을 투여받은 환자는 eGFR(평균 2mL/min/1.73m²)의 초기 감소를 경험했으며, 이는 위약에 비해 시간이 지남에 따라 약화(attenuated)되었다. 이러한 감소는 치료 중단 후 회복된다는 것을 보여준다.

6) 헤모글로빈 감소

이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위약으로 보정한 평균 헤모글로빈 0.14 g/dL, 평균 헤마토크리트 0.46% 감소를 보였다.

헤모글로빈 및 헤마토크릿 변화는 일시적이며, 투여 24개월 후 위약 투여군과 유사한 수치를 보였다. 빈혈은 이 약 투여군(7.4%)에서 위약 투여군(6.7%) 보다 약간 증가되었다. 중대한 이상반응으로 빈혈의 발현율은 낮은 편이었으며, 군간 유사하였다(이 약 투여군 0.5%, 위약군 0.7%)

1) 병용 약물

혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 병용 약물을 복용함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 또한, 아래 ‘2) 피네레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용’을 참조한다.

다음 약물과 이 약의 병용을 피한다.

∙ 칼륨보존 이뇨제(예: 아밀로라이드, 트라이암테렌)

∙ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논)

다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다.

∙ 칼륨 보충제

∙ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다.

2) 피네레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용

중등도 및 약한 CYP3A4 억제제

중등도 CYP3A4 억제제(예: 에리트로마이신 및 베라파밀) 및 약한 CYP3A4 억제제(예: 아미오다론 및 플루복사민)와 이 약을 병용하면 피네레논 노출을 높일 것으로 예상된다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 특히 이 약 또는 CYP3A4 억제제의 투여를 시작하는 동안이나 용량을 변경할 때 혈청 칼륨을 모니터링한다(‘용법용량’ 항 참조).

강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제

피네레논 혈장 농도를 현저히 감소시키고, 치료 효과를 감소시킬 것으로 예상되는 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 중등도 CYP3A4 유도제(예: 에파비렌즈)와 이 약을 병용하는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). CYP3A4를 유도할 가능성이 없거나 약한 대안적 병용 의약품을 선택할 것을 고려한다.

자몽

피네레논의 혈장 농도를 높일 것으로 예상되므로 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취를 피한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조).

1) 피네레논에 영향을 미치는 약물

피네레논은 거의 시토크롬 P450(CYP) 매개 산화 대사(주로 CYP3A4 [90%], CYP2C8 [10%] 일부 기여)에 의해서만 제거된다.

① CYP3A4 억제제

강력한 CYP3A4 억제제

시뮬레이션에 따르면 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸(1일 2회 200mg)과 이 약을 병용할 시 피네레논 AUC (+531%) 및 C_max(+137%)가 증가시킨다는 것이 시사된다. 또 다른 강력한 억제제인 클라리트로마이신(1일 2회 500mg)도 피네레논 AUC (+428%) 및 C_max(+125%)를 증가시키는 것으로 예측된다. 피네레논 노출의 현저한 증가가 예상되기 때문에, 이트라코나졸, 클라리트로마이신 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 텔리스로마이신 또는 네파조돈)와 이 약을 병용하는 것은 금기된다(사용상의 주의사항 ‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조).

중등도 CYP3A4 억제제

중등도 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(1일 3회 500mg)을 병용하는 것은 피네레논 평균 AUC 및 C_max를 각각 248% 및 88% 증가시켰다. 또 다른 중등도 CYP3A4 억제제인 베라파밀(1일 1회 240mg 서방성 정제)은 피네레논 평균 AUC 및 C_max를 각각 170% 및 120% 증가시켰다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

약한 CYP3A4 억제제

환자에서 이 약을 분석하였을 때, 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론을 사용하면 피네레논 AUC를 21% 증가시키는 것으로 예상되었다. 시뮬레이션에 따르면 또 다른 약한 억제제인 플루복사민(1일 2회 100mg)은 피네레논 AUC (+57%) 및 C_max (+38%)를 증가시킨다는 것이 시사된다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

자몽

피네레논의 혈장 농도를 높일 수 있기 때문에 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취는 피해야한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

② 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제

시뮬레이션에서는 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신(1일 1회 600mg)이 피네레논의 AUC (-93%) 및 C_max (-86%)를 감소시키는 것으로 나타났다. 중등도 CYP3A4유도제인 에파비렌즈(1일 1회 600mg)는 피네레논의 AUC (-81%) 및 C_max(-68%)를 감소시킬 것으로 예상된다.

이 약과 리팜피신 및 그 외 강력한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 에파비렌즈 그리고 다른 중등도 CYP3A4과의 병용 사용이 피네레논 혈장 농도를 현저하게 감소시키고 치료적인 효과도 감소하는 결과가 나타날 수 있으므로 피해야 한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

③ 임상적으로 관련된 약물간 상호작용의 부족

CYP2C8의 강력한 억제제인 겜피브로질(1일 2회 600mg)을 병용사용이 피네레논 평균 AUC 및 C_max를 각 10%, 16%씩 증가시켰다. 이는 임상적으로 관련이 없다.

프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸(1일 1회 40mg)의 사전 및 병용 치료는 피네레논의 평균 AUC 및 평균 C_max에 영향을 미치지 않았다.

수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 제산제(70mVal)의 병용 사용은 피네레논의 평균 AUC에 영향을 미치지 않았으며 평균 C_max를 19 %까지 감소시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다

2) 다른 약물에 영향을 미치는 피네레논

체내에서 피네레논 20mg을 1일 1회 반복투여 하는 것은 CYP3A4 프로브 기질 미다졸람의 AUC에 영향을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP3A4를 억제하거나 유도하지 않는다. 피네레논 20mg의 단일 용량은 CYP2C8 프로브 기질 레파글리니드의 AUC 및 C_max에도 영향을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP2C9을 억제하지 않는다. 피네레논과 CYP2C9 기질 와파린 사이, 그리고 피네레논과 P-gp 기질 디곡신 사이에 서로 약동학적 상호작용이 없음이 입증되었다.

3) 약동학적 상호작용

혈청 칼륨을 증가시키는 약물

혈청 칼륨을 증가시키는 약물을 이 약과 병용할 경우, 고칼륨혈증의 위험을 증가시킬 것으로 예상된다.

다음 약물과 이 약의 병용을 피한다.

∙ 칼륨보존 이뇨제 (예: 아밀로라이드, 트라이암테렌)

∙ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논)

다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다.

∙ 칼륨 보충제

∙ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다.

(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조)

1) 임부

임부에서 이 약을 투여한 자료는 없다. 동물 시험은 사람에서의 최대 노출을 초과하는 노출 수준에서 배태자발생독성을 보였다. 출생 전후 발생 독성 시험에서 새끼의 운동 활동이 약간 증가하는 것이 관찰되었는데, 이는 임신 중 노출에 의한 것일 수 있다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조).

이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다.

2) 수유부

피네레논 또는 그 대사체들이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 동물 실험에서 피네레논 및 그 대사체들의 모유를 통한 분비가 확인되었다. 이러한 경로로 노출된 랫드 새끼에서 이상반응을 보였다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 수유 중인 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 모유 수유 영아에게 이 약의 노출로 인한 잠재적 위험성을 고려하여 치료 중 및 치료 후 1일 간은 수유를 피해야 한다.

3) 생식력

페네레논이 사람의 생식능에 미치는 영향을 평가한 자료는 없다.

피네레논의 동물 실험에서 사람에서의 최대 노출을 초과하는 임상적으로 관련성이 낮은 노출 수준에서 암컷 생식력 손상이 나타났다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조).

4) 가임 여성

이 약은 임신 중 투여할 경우 배태자에게 손상이 나타날 수 있다. 이 약 투여 기간 중 가임 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

18세 미만의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에서 용량 조절이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보’항 참조).

과량투여가 의심되는 경우 이 약 투여를 즉시 중단한다. 과량투여시 가장 나타날 가능성이 높은 증상은 고칼륨혈증이다. 고칼륨혈증이 발생하는 경우, 표준 치료가 시작되어야 한다. 피네레논은 약 90%가 혈장 단백질에 결합되므로 혈액투석을 통해 효율적으로 제거될 가능성이 낮다.

1) 약리작용

피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유화를 약화시킨다. MR은 신장, 심장 및 혈관에서 발현되며, 여기서 피네레논은 나트륨 저류 및 비대 과정을 방해한다. 피네레논은 MR에 대해 높은 효력과 선택성을 가지고 있으며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수용체 관련된 친화력이 없다. 피네레논과 MR의 결합은 특정 수용체-리간드 복합체를 유도하여 전 염증성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다. 금식 상태에서 이 약 복용 후 0.5~1.25 시간 사이에 최대 혈장 농도(C_max)가 나타나 흡수가 빠르다. 피네레논의 절대적 생체이용률은 위장관 벽과 간에서 초회 통과 대사로 인해 43.5%이다. 피네레논은 생체외시험(in vitro)에서 유출 수송체 P-gp의 기질이 아니다.

고지방, 고칼로리 음식 섭취는 피네레논 생체이용률(AUC)을 21% 증가시키고 C_max를 19% 감소시켰으며, C_max에 도달하는 시간을 2.5 시간으로 연장시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다(‘용법용량' 항 참조). 따라서, 피네레논은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다.

② 분포

피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L이다. 생체외시험(in vitro)에서 피네레논의 사람 혈장 단백질 결합은 91.7%이며, 혈청 알부민이 주요 결합 단백질이다.

③ 대사 / 생체 내 변화

피네레논 대사의 약 90%는 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개된다. 디하이드로피리딘 부분이 피리딘(M1a, M1b)으로 산화된 후 메틸기(M2a)가 하이드록시화되고 카르복실기(M3a)가 형성되어 혈장에서 4개의 주요 대사체가 확인되었다. 모든 대사체는 약리학적으로 비활성 상태다.

④ 제거 / 배설

페네레논의 소실 반감기(t_1/2)는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설되었다. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설되었으며, 피네레논 미변화체로 미미하게 배설되었다(사구체 여과로 인해 소변에서 1% 미만, 대변에서 0.2% 미만). 전신 혈액 청소율(systemic blood clearance)이 약 25L/h이다.

⑤ 선형성

피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타낸다.

⑥ 특수 환자 집단에 대한 추가정보

신장애 환자

경증 신장애 (60 ≤ CL_CR< 90 mL/min)는 피네레논 AUC 및 C_max에 영향을 미치지 않았다. 중등도 신장애(30 ≤ CL_CR< 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CL_CR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CL_CR≥ 90 mL/min)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34-36% 증가를 보였다. 중등도 또는 중증의 신장애는 피네레논 C_max에 영향을 미치지 않았다(‘용법용량’ 항 참조).

높은 혈장 단백질 결합으로 인해 피네레논은 투석으로 제거되지 않을 것으로 예상된다.

간장애 환자

경증 간장애(Child Pugh A)가 있는 간경변 환자에서 피네레논 노출에 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조).

건강한 대조군에 비해 중등도 간장애(Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 피네레논의 평균 AUC는 38% 증가했고, C_max는 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조).

중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없다( '용법용량' 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조).

고령자

제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약을 투여받은 2,827 명의 환자 중 58%가 65세 이상이고 15%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

제1상 임상시험(N=48)에서 고령자(65세 이상)의 평균 AUC 및 C_max는 젊은 환자(45세 이하)들보다 각각 34% 및 51% 증가되어 더 높은 피네레논 혈장 농도를 보였다. 집단 약동학 분석에서 연령은 피네레논 AUC 또는 C_max의 공변량으로 확인되지 않았다.

성별

성별은 피네레논의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

체중

집단 약동학 분석에서 체중이 피네레논 C_max에 대한 공변량으로 확인되었다. 체중이 50kg인 시험대상자의 C_max는 100 kg인 시험대상자에 비해 43%~51% 더 높은 것으로 추정되었다. 체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

인종적 차이

환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 아시아인과 백인 환자 간의 피네레논 노출에 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

⑦ 약동학/약력학 상관성

소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR; urine albumin to creatinine ratio)에 대한 시간 경과에 따른 농도-효과 관계는 높은 노출에서 포화를 나타내는 최대 효과 모델로 특정지어졌다. 모델에서 정상 상태에서 UACR에 대한 최대 약물 효과에 도달하는 예측 시간은 138일이었다. 약동학 반감기는 2-3 시간이었고 약동학 정상 상태는 2일 후에 달성되었으며, 이는 약력학적 반응에 대해 직접적이지 않으며, 지연된 효과를 나타낸다.

⑧ 심장 전기생리학

57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레논의 QT/QTc 연장 효과가 나타나지 않았으며, 이는 피네레논이 심장 재분극에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.

3) 임상시험 정보

제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자의 신장 및 심혈관계 결과에 대한 이 약의 효과를 위약과 비교한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험이었다. 시험대상자는 지속적인 알부민뇨증(>30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m²및 혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L(스크리닝 시) 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받아야 했다. 좌심실 수축기능이 저하된 증상성 만성 심부전(뉴욕심장학회[New York Heart Association] II-IV)으로 진단 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다.

임상시험(FIDELIO-DKD)의 1차 평가 변수는 신부전(만성 투석 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR)이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m²로 지속적 감소로 정의됨) 발생, eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기 까지 걸린 시간이다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이다.

이 시험은 이 약 10mg 또는 20mg을 매일 1회(N=2,833) 또는 위약(N=2,841)으로 무작위배정 된 5,674명의 환자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중간값은 2.6년이었다.

시험 종료 후 환자의 99.7%에 대해 활력 징후(vital status)가 확인되었다. 대상 집단은 백인 63%, 아시아인 25% 및 흑인 5%였다. 등록 당시 평균 연령은 66세였고 환자의 70%가 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 44.3ml/min/1.73m²였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 ml/min/1.73m², UACR의 중앙값은 852mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있고, 30%는 관상 동맥 질환 병력, 8%는 심부전 병력이 있었고, 평균 혈압은 138/76 mmHg였다. 베이스라인에서 제 2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 16.6년이었고, 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력은 베이스라인에서 각각 환자의 47%와 26%에서 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 환자가 ACEi(34%) 또는 ARB(66%)를 사용했으며, 환자의 97%는 하나 이상의 당뇨 치료제(인슐린 [64%], 비구아나이드[44%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 차단제[7%], 나트륨-포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴(74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다.

이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정를 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.82, 95% CI 0.73-0.93, p=0.0014)(그림1/표3 참조). 치료효과는 신부전으로 진행 및 eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 지속적 감소에 대한 위험성 감소에 주로 기인하였으며, 임상시험 기간 동안 신장 관련 사망은 거의 보고되지 않았다.

또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0.0339) (그림2 참조). 치료효과는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험성 감소에 주로 기인하였다. 사전에 정의된 다른 2차 평가변수는 표 3에 포함되어 있다. 베이스라인에서 4개월까지 UACR 변화라는 2차 평가변수는 위약 대비 이 약 군에서 31.2%의 상대적 감소가 관찰되었다. 1차 및 주요 2차 평가 변수에 대한 치료 효과는 지역, eGFR, UACR, 수축기 혈압(BP) 및 HbA1c를 포함한 하위 그룹에서 전반적으로 유사했다.

표 3: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 일차 및 이차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석

* 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여

** 다중성 보정후 통계적으로 유의하지 않음

그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 신부전, 베이스라인으로부터 지속적인 eGFR 감소 ≥40% 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간

그림 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간

4) 비임상시험 정보

① 반복투여 독성시험

독성시험에서 피네레논은 약리작용에 따른 이차 반응으로 부신에서 수분-전해질 균형 손상이 나타났다.

26주 랫드 시험에서 피네레논은 전해질에 약간의 변화와 부신에 약간에서 중등도의 변화를 일으켰다. 이러한 결과는 약리기전과 관련이 있다. 사람의 AUC_unbound의 약 17배에 해당하는 노출에서 부작용(체중 감소)이 나타났다. 무독성용량을 기준으로 사람에서의 안전역은 약 6배이다.

4주간 및 13주간 시험에서 랫드는 신장에서 경미한 퇴행성 변화와 만성연구에서 재현되지 않았던 방광의 경미한 변화를 보였다. 일반적으로 독성 징후가 있는 고용량에서 여성 생식기의 위축성 변화를 일으켰으며, 사람에서 AUC_unbound의 약 21배에 해당하는 노출에서 나타나 이러한 영향은 임상적 관련성이 거의 없다.

개에서는 사람에서 AUC_unbound의 약 10~60배에 해당하는 노출에서 전립선 중량 및 크기가 감소하였다. 해당 소견이 나타나지 않았던 용량에서의 안전역은 약 2배였다.

② 배아독성 / 최기형성

AUC_unbound의 19배에 해당하는 10 mg/kg/day의 모체 독성 용량에서 태아 체중 감소 및 골화 지연을 포함한 태반 무게 감소 및 태아 독성 징후를 초래했다. 30 mg/kg/day에서 내장 및 골격 변이의 발생률이 증가했으며(경미한 부종, 짧은 탯줄, 약간 확대된 천문), AUC_unbound가 사람의 약 25배에서 한 태아는 희귀 기형(중복 대동맥궁)을 포함한 복잡한 기형을 보였다. 랫드 저용량 및 토끼 고용량에서 어떠한 소견이 관찰되지 않았으며, 사람에서 예상되는 AUC_unbound 의 10-13배의 안전역이 확인되었다. 따라서 랫드에서 발견된 결과는 태아 손상에 대한 우려 증가를 나타내지 않는다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).

출생 전후 발달 독성 시험에서 임신과 수유 중인 랫드에 노출되었을 때, 사람에서 예상되는 AUC_unbound의 약 4배에서 새끼 사망률 증가 및 다른 바람직하지 않은 영향(새끼 체중 감소, 귓바퀴 풀림 지연)이 관찰되었다. 또한, 새끼에서 약간 증가된 운동 활동을 보였지만, 사람에서 예상되는 AUC_unbound의 약 4배에서 다른 신경 행동 변화는 없었다. 사람에서 예상되는 AUC_unbound의 약 2배에서 어떠한 영향도 나타나지 않았다. 새끼의 운동 활동 증가는 태아에 대한 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다. 또한 새끼에서의 소견으로 인해 수유중인 유아의 위험을 배제할 수 없다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).

③ 생식독성

수컷 생식은 이 약의 영향을 받지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).

피네레논은 사람의 AUC_unbound21배에서 여성 생식력 감소(황체(corpora lutea) 및 착상 부위의 감소) 뿐만 아니라 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가능한 태아 수 감소)를 유발했다. 또한, 사람 AUC_unbound의 약 17배에서 난소의 중량이 감소된 것이 발견되었다. 사람 AUC_unbound의 10배에서 암컷 생식력과 초기 배아 발달에 미치는 영향은 발견되지 않았다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).

④ 유전독성 및 발암성

피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험결과 유전독성이 없었다.

2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타내지 않았다. 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에서 AUC_unbound의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었다. 사람에서 AUC_unbound의 17배에 해당하는 노출에서 종양을 유발하지 않았다. 이러한 종양을 발달시키는 설치류의 알려진 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 관련이 없다.

⑤ 안전성 약리

심혈관 기능을 평가한 안전성 약리 시험을 통한 유일한 발견은 사람 치료 농도의 약 6배의 유리 혈장 농도에서 개의 PQ 간격이 약간 단축된 것이다.