1) 이 약 또는 이 약의 첨가제에 대해 과민반응이 있는 환자

2) 중증 간장애 환자(Child-Pugh C)

1) 조절되지 않는 고혈압 환자

2) 알코올 또는 다른 CNS 억제제와 병용하는 환자

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

4) 고령자

이 약의 안전성은 1회 이상의 용량의 이 약을 받은 4,878명의 환자에서 평가되었다. 편두통 성인 환자에 대한 2개의 위약 대조 3상 임상시험(시험 1 및 2)에서, 총 3,177명의 환자가 이 약 50, 100 또는 200mg을 투여받았다. 이 두 시험에서 이 약 치료 환자의 약 84%는 여성, 78%는 백인, 18%는 흑인, 18%는 히스패닉 또는 라틴 민족이었다. 시험 시작 시 평균 연령은 42.4 세 (18 세 – 81 세)였다.

장기 안전성 시험에서 12개월까지 간헐적으로 투약하는 2,030명의 환자에 대해 장기 안전성을 평가했다. 이 중 평균적으로 한 달에 두 번 이상의 편두통 발작이 나타난 환자에서 728명의 환자가 3 개월 이상 100mg 또는 200mg에 노출되었고, 동일 용량에 대하여 361명의 환자가 6 개월 이상, 180명의 환자가 12 개월 이상 노출되었다. 해당 임상시험의 200mg 투여군에서 14% (1039명 중 148명) 및 100mg 투여군에서 11% (991명 중 112명)가 이상반응으로 시험을 중단하였으며 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응은 어지러움이었다.

위약 대조 임상시험(시험 1 및 시험2)에서 이 약을 투여한 환자 중 2 % 이상 발생하고 위약 대비 더 빈번하게 발생하는 이상반응은 아래의 표와 같이 나타났다. 가장 흔한 이상반응(5% 이상)은 어지러움, 피로, 지각 이상, 진정이다.

^a 피로는 무력증 및 권태감 관련 이상반응을 포함한다.

^b 지각 이상은 구강 지각 이상, 감각 저하와 구강 감각 저하 관련 이상반응을 포함한다.

^c 진정은 졸림 관련 이상반응을 포함한다.

이 약을 투여한 환자의 2% 미만에서 발생하지만 위약 투여 환자보다 더 빈번하게 발생하는 이상반응은 다음과 같다.

: 현훈, 협응 장애, 기면, 시각 장애, 이상한 느낌, 덥거나 추운 느낌, 두근거림, 불안, 떨림, 안절부절, 수면 교란과 이상한 꿈을 포함한 수면 이상, 근육 연축, 사지 불편감, 인지 변화, 혼돈, 다행감, 흉부 불편감, 언어 이상, 호흡 곤란 및 환각

이 약을 투여한 환자에서 혈관 부종, 발진 및 광민감성 반응을 포함한 과민성 반응이 발생하였다. 임상 시험에서 이 약을 투여한 환자의 0.2%에서 과민성이 보고되었으나, 위약 투여 환자에서는 보고되지 않았다. 중대하거나 중증 과민성 반응이 발생하면 적절한 치료를 시작하고 이 약의 투여를 중단해야 한다.

이 약의 투여로 인해 심박수 감소와 혈압 증가가 나타날 수 있다.

∙ 심박수 감소 : 이 약은 평균 5 - 10 bpm의 심박수 감소와 관련 있는 반면 위약은 평균 2 – 5 bpm의 감소와 관련 있다. 심박수를 낮추는 다른 약물을 복용하는 환자를 포함하여 이러한 변화에 내약성이 없는 환자에서 이 약을 투여한 후 심박수를 평가하는 것을 고려해야 한다.

∙ 혈압 증가 : 이 약은 단회 투여로 혈압을 증가시킬 수 있다. 고령자가 아닌 건강한 자원자에서 활동성 수축기 및 이완기 혈압 기준선으로부터 위약 투여군은 투여 1시간 후 평균 1mmHg 증가한 대비 이 약 200mg 투여군은 평균 2 - 3mmHg 증가하였다. 65 세 이상의 건강한 자원자에서 활동성 수축기 혈압 기준선으로부터 위약 투여군은 투여 1시간 후 평균 4mmHg 증가한 대비 이 약 200mg 투여군은 평균 7mmHg 증가하였다. 투여 2시간 후에 위약 대비 이 약에 의한 평균 혈압의 증가는 나타나지 않았다. 이 약은 허혈성 심장 질환 환자에서 잘 연구되지 않았다. 이러한 변화가 용인되지 않을 수 있는 환자에 이 약을 투여한 후 혈압을 평가하는 것을 고려한다.

국내에서 실시된 가교시험

국내에서 실시한 3상 임상시험에서 280명의 환자에게 이 약을 투여하였을 때, 가장 흔한 이상반응은 어지러움(25.7%), 졸림(4.8%), 무력증(4.3%), 근육 쇠약(3.7%), 피로(3.2%), 감각 저하(2.7%)등의 순이었다.

국내 임상시험에서 중대한 이상반응은 발생하지 않았으며, 대부분 경증이었다. 조사된 이상반응 중 3% 이상의 빈도로 발생한 이상반응은 아래의 표와 같이 나타났다.

1) 이 약은 편두통으로 진단된 환자에게만 투여한다.

2) 이 약은 유의한 운전 장애를 일으킬 수 있다. 운전에 관한 임상시험에서, 이 약 50 mg, 100 mg 또는 200 mg 투여량의 단회 투여는 피험자의 운전 능력을 유의하게 저하시켰다. 또한, 위약 대비 이 약의 단회 투여군에서 투여 후 8시간에서의 졸음이 더 많이 보고되었다. 이 약을 복용한 후 최소 8시간 동안 자동차 운전 또는 기계 작동과 같은 완전한 정신 각성이 필요한 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 한다. 해당 사항을 따를 수 없는 환자는 이 약을 복용해서는 안 된다. 처방자와 환자는 환자가 자신의 운전 능력과 이 약으로 인한 손상 정도를 평가하지 못할 수 있음을 알고 있어야 한다.

3) 이 약은 어지러움 및 진정을 포함한 중추신경계(CNS) 억제를 유발할 수 있다. 이 약이 진정, 기타 인지 이상반응, 신경 정신학적 이상반응 및 운전 장애를 유발할 가능성이 있으므로, 알코올 또는 다른 CNS 억제제와 함께 사용하는 경우 이 약을 주의해서 사용해야 한다. 이 약을 복용한 후 최소 8시간 동안 완전한 정신 각성이 필요한 운전 및 기타 활동을 하지 않도록 환자에게 경고해야 한다.

4) 임상 시험에서 세로토닌 증후군과 관련된 다른 약물은 복용하지 않은 이 약의 투여 환자에서 세로토닌 증후군과 일치하는 반응이 보고되었다. 세로토닌 증후군은 이 약과 세로토닌 약물 [예 : 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제(TCA) 및 모노아민옥시다제(MAO) 억제제]의 병용투여 시 발생할 수 있다. 세로토닌 증후군의 증상은 정신 상태 변화 (예 : 초조, 환각, 혼수), 자율 불안정 (예 : 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경근 증상 (예 : 반사 항진, 협응 장애) 및 위장관 증상 및 징후 (예: 구역, 구토, 설사)를 포함할 수 있다. 증상의 발병은 대개 새로운 또는 더 많은 투여량의 세로토닌 약물을 투여한 후 수 분에서 수 시간 내에 발생한다. 세로토닌 증후군이 의심되면 이 약을 중단해야 한다.

5) 급성 편두통 약물 (예: 에르고타민, 트립탄, 오피오이드 또는 이러한 약물의 병용요법을 매월 10일 이상 투여)을 과도하게 사용하면 두통이 악화될 수 있다(즉, 약물 과용 두통). 약물 과용 두통은 편두통과 같은 일상적인 두통 또는 편두통 발작 빈도의 현저한 증가로 나타날 수 있다. 과용 약물의 중단 및 금단 증상(두통의 일시적 악화를 포함)의 치료를 포함한 환자의 해독이 필요할 수 있다.

6) 남용 가능성 임상시험의 다수 약물 사용자(poly-drug user)(N=58)에서 이 약의 단회 경구 치료용량(100, 200mg)과 치료용량 초과량(400mg)을 알프라졸람(2mg) 및 위약과 비교하였다. 이 약의 모든 용량에서 위약 대비 통계적으로 유의하게 높은 "약물 선호" 점수가 보고되었으며, 이는 이 약이 남용 가능성이 있음을 나타낸다. 알프라졸람 대비 이 약을 투여 받은 대상자는 통계적으로 유의하게 낮은 "약물 선호" 점수를 보고하였다. 남용 가능성 임상시험에서 다행감은 이 약 200 mg, 400 mg 및 알프라졸람 2mg(43-49%)에서와 비슷한 정도로 발생했다. 이완감은 이 약의 어떠한 용량 (7-11%)보다 알프라졸람 (22.6%)에서 더 많은 대상자에서 나타났다.

2상 및 3상 임상시험에서 이 약의 치료 용량에서 위약 대비 더 큰 다행감 및 환각의 이상반응을 일으킨다는 것을 보여준다. 그러나 이러한 이상반응은 낮은 빈도 (환자의 약 1%)로 발생한다. 환자의 약물 남용 위험성에 대해 평가하고 라스미디탄 오용 또는 남용의 징후가 있는지 관찰해야 한다.

7) 건강한 사람에게 라스미디탄 200mg 또는 400mg을 7일 동안 매일 투여하고 갑자기 중단한 경우 신체적 금단증상이 관찰되지 않았다.

1) 중추신경계(CNS) 억제제 : 이 약과 알코올 또는 다른 CNS 억제제의 병용 투여는 임상 시험에서 평가되지 않았다. 이 약이 잠재적으로 진정, 다른 인지 및/또는 신경정신과적 이상반응을 유발할 수 있으므로 알코올 또는 다른 CNS 억제제와 함께 사용될 경우 이 약은 주의해서 사용해야 한다

2) 세로토닌성 약물 : 이 약과 세로토닌을 증가시키는 약물 (예: SSRI, SNRI, TCA, MAO 억제제, 트라조돈 등), 덱스트로메토르판 또는 천연치료제(예: St. John's Wort)의 병용 투여는 세로토닌 증후군의 위험을 증가시킨다. 세로토닌을 증가시키는 약물을 복용하는 환자는 주의해서 이 약을 사용해야 한다.

3) 심장 박동 강하제 : 이 약은 심박수 감소와 관련이 있다. 약물 상호 작용 시험에서 이 약 200 mg을 프로프라놀롤 투여에 추가할 경우, 프로프라놀롤 단일제 투여군의 심박수(평균 최대 19 bpm) 대비 분당 평균 5 bpm씩 심박수를 감소시켰다. 이 정도의 심박수 감소가 문제가 될 수 있는 경우 심박수를 낮추는 병용 약물을 복용하는 환자에서는 주의해서 이 약을 사용해야 한다.

4) P-glycoprotein(P-gp) 수송체 기질 : 기질 혈장 농도의 작은 변화가 심각한 독성(예: 디곡신)을 유발할 수 있는 P-gp 기질과 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다.

1) 임부 : 임부에 대한 이 약의 안전성이 확립되어 있지 않다. 비임상시험에서 동물에 대한 발달 독성(태자 이상 발생률 증가, 배태자 사망률 증가, 태자 체중 감소)이 관찰되었으며, 이는 랫드보다 크거나 토끼보다 적은 임상적으로 관찰된 모체 노출에서 발생했다.

∙ 동물 데이터

임신한 랫드에게 라스미디탄(0, 100, 175 또는 250 mg/kg/일)을 기관 발생 전반에 걸쳐 경구 투여 시, 중간 용량 및 고용량에서 골격 변화가 증가하고 고용량에서 태자 체중이 감소하였다. 고용량은 모체 독성과 관련이 있다. 랫트에서의 배태자 발생에 대한 이상반응에 대한 무영향 용량(100 mg/kg/일)에서의 혈장 노출(AUC)은 사람의 MRHD(최대 권장 용량)에서 혈장 노출 대비 대략 10 배였다.

임신한 토끼에게 라스미디탄(0, 50, 75 또는 115 mg/kg/day)을 기관 발생 전반에 걸쳐 경구 투여 시, 기형(골격 및 내장), 골격 변화 및 배태자 사망률 증가, 모체독성과 관련된 최고 용량에서 태자 체중 감소 등이 나타났다. 토끼에서 배태자 발생에 대한 이상반응에 대한 무영향 용량(75 mg/kg/일)에서의 혈장 노출(AUC)은 사람의 MRHD에서 의 혈장 노출보다 적었다.

랫드에게 임신 및 수유 기간 동안 라스미디탄(0, 100, 150 또는 225 mg/kg/일)을 경구 투여 시, 모체 독성 및 분만 지연과 관련된 최고 용량에서 사산 및 신생아 사망률이 증가하였다. 출생전·후 발생에 대한 이상반응에 대한 무영향 용량(150 mg/kg/일)에서의 혈장 노출(AUC)은 사람의 MRHD에서의 혈장 노출 대비 약 16 배였다.

2) 수유부 : 모유 내 라스미디탄의 존재, 모유를 먹은 유아에 대한 라스미디탄의 영향, 또는 모유 생산에 대한 라스미디탄의 영향에 대한 데이터는 없다. 라스미디탄을 경구 투여한 랫트에서 모체 혈장의 약 3 배 수준의 라스미디탄 및 대사체가 모유로 분비되었다.

모유 수유의 발달 및 건강상의 이점은 이 약에 대한 모체의 임상적 필요와 이 약 또는 기저 모계 상태로부터 모유 수유중인 유아에 대한 잠재적 이상반응과 함께 고려해야 한다.

3) 소아(18세 미만) : 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

4) 고령자(65세 이상) : 임상시험에서 65세 이상 환자(이 약 19%, 위약 2%)에서 65세 미만 환자(이 약 14%, 위약 3%) 보다 어지러움이 더 자주 발생했다. 65세 이상 환자에서 65세 미만 환자에 비해 더 크게 수축기 혈압이 증가하였다. 이 약의 임상 시험에는 65세 이상의 환자가 젊은 환자 대비 유효성 차이가 있는지 여부를 판단할 수 있을 만큼 충분한 수의 환자가 포함되지 않았다. 다만, 임상 약리학 시험에서 고령자 피험자에서 이 약 노출에 대한 임상적으로 유의미한 영향은 관찰되지 않았다.

일반적으로 노인 환자에 대한 용량 선택은 투여 용량 범위의 낮은 용량에서 시작하고, 간, 신장 또는 심장 기능의 감소 빈도가 더 높고, 동반 질환이나 다른 약물 치료의 빈도가 더 높은 것을 반영하여 신중히 투여해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 30℃ 이하 실온에서 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.