1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 과민증을 가진 환자

2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증을 가진 환자

1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 과민반응이 일어날 수 있다. 환자는 투여 중 가슴압박감, 어지러움, 경미한 저혈압, 구토 등과 같이 아나필락시스 반응으로 진행될 수 있는 과민반응의 초기증상에 대하여 인지하고 있어야 하며 증상 및 과민반응 치료는 적절히 시작되어야 한다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 아나필락시스의 경우 표준 치료요법이 시행되어야 한다. 또한 과민반응은 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 저항하는 항체와 연관되어 있을 수 있다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조).

2) 중화항체(억제인자): A형 혈우병 환자에게 이 약을 투여했을 때 제8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 이 억제인자들은 주로 제8인자의 응혈원 활성 (procoagulant activity)에 대한 IgG 면역글로불린이며 modified Bethesda 분석을 실시하여 혈장 내 억제인자의 농도를 Bethesda Units (BU)로 확인할 수 있다. 억제인자 생성의 위험은 제8인자의 투여와 관련이 있고, 투여 첫 20일에 가장 높고 다른 유전적 환경적 요인과도 관련이 있다. 드물게, 제8인자 투여 100일 이후에 형성되기도 한다. 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

3) PEG에 대한 면역반응: 주로 6세 미만 (44명 중 10명)의 환자들에게서 이 약의 노출 첫 4일안에 급성 과민반응 및/또는 약효 소실과 같은 항PEG항체와 관련된 임상 면역 반응이 나타났다. 6세 이상의 환자 1명에게 (163명중 1명) 이 약 노출 4일 후 항PEG IgM 항체의 증가와 관련된 면역반응이 나타났다(2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 1)과민반응, 3. 약물이상반응 2)면역원성, 7. 소아에 대한 투여 참조).

이 임상 면역반응은 일시적이며 제8인자 항체가 없을 때 일어났으며 환자들은 이전의 효과적인 제8인자 치료를 지연없이 재개할 수 있었다. 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.

제8인자 항체가 없는 경우에도 이 약 투여 후의 제8인자의 낮은 농도수준은 항PEG 항체로 인한 약효 소실을 나타낸다.  이 경우에는 이 약을 중단하고 이전의 효과적인 제8인자 제제로 교체해야 한다.

4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.

5) 카테터 관련 감염: 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.

임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 사례는 (5% 이상) 이전에 치료경험이 있는 환자 (PTPs, Previously-treated patients)에게 있어서 두통, 기침과 발열이었다.

1) 임상 경험

이 약의 안전성은 임상 1상 및 3상 총 3건의 임상시험(1상 1건, 3상 2건(PROTECT VIII(억제인자 발생으로 수술한 환자를 제외한 수술이 유일한 방법인 환자 제외)과 PROTECT Kids)에서 221명 환자(12세 이상 148명, 12세 미만 73명)를 대상으로 평가하였다. 12세 이상의 148명의 환자의 임상시험 참가기간의 중앙값은 713일이었다. 총 노출일은 18,432일이며, 대상자 당 중앙값 131(범위: 1~309)을 갖는다. 12세 미만 소아환자를 대상으로 한 참가기간의 중앙값은 237일이며, 총 노출일 3219일, 대상자 당 중앙값은 53(범위: 1~68) 이었다.

임상시험기간동안 보고된 이상반응은 신체기관분류(SOC)에 따라 분류한 표 3과 같다. 빈도는 매우 흔함 (1/10 이상), 흔함 (1/100 이상에서 1/10 미만), 흔하지 않음 (1/1,000 이상에서 1/100 미만), 드묾 (1/10,000이상에서 1/1,000 미만), 매우 드묾 (1/10,000미만); 알려지지 않음 (주어진 자료에서 측정 불가능)으로 정의하였다.

표 3: 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응

*주사부위의 가려움증, 주사부위의 발진과 혈관 구멍부위의 가려움증을 포함

**홍반과 다형성홍반을 포함

***발진과 구진발진을 포함

장기 안전성 (연장) 연구

임상시험 PROTECT VIII에서, 성인 및 12세 초과의 청소년 환자 121명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 3.9년 (범위: 0.8~7.0년)이었다. 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 224일 (범위: 23-698일)이었다. 36명의 환자는 5년 이상 치료받았다. 본 연구와 연장 연구의 모든 환자들의 총 노출일은 33437일이었다.

임상시험 PROTECT Kids에서, 12살 미만의 환자 73명 중 59명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 5.8년(범위: 1.0-6.6년) 이었으며, 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 430일(범위: 98-671)이였고, 39명의 환자는 5년 이상 치료받았다.

임상시험에 참여한 모든 환자에서 이 약의 대상자 당 총 노출일의 중앙값은 237일 (최소-최대: 1-698)이었다.

전반적으로, 두 연장 연구에서 5년 이상의 치료기간을 나타낸 환자는 75명이었다.

임상시험 PROTECT VIII과 소아 연장 연구(PROTECT Kids)에서 안전성 프로파일의 변화는 나타나지 않았다.

2) 면역원성

면역원성은 이전에 치료 경험이 있는 12세 이상의 중증의 혈우병 A로 진단되어 이 약의 노출일 150일 이상인 청소년 및 성인환자 158명(수술환자 포함)을 대상으로 평가되었다. 그 중에 이전에 치료 경험이 있는 12세 미만이 73명이 포함되었다 (7. 소아에 대한 투여 참조)

제8인자 억제인자

제8인자 억제인자에 대한 확인되거나 새롭게 보고된 건은 없었다. 수술 중인 1명의 성인 환자에서 1개의 확인되지 않은 낮은 역가의 제8인자 항체(1.7 BU/mL)가 양성으로 보고되었다.

항PEG항체

PEG에 대한 면역원성은 항PEG스크리닝과 특정 IgM 항PEG ELISA분석법을 통하여 평가되었다. 1명 (19세)의 천식환자는 이 약이 투여된 4일 후에 임상적 과민반응이 나타났다. 이 환자에게는 두통, 복통, 호흡곤란과 홍조증상이 나타났으며 이 모든 증상들은 천식의 표준치료 후에 회복되었다. 추가적인 의료 조치는 필요하지 않았다. 이는 후속방문의 재검사에서 음성반응이 나왔고, IgM 항PEG항체 역가의 일시적인 증가와 관련되어 있다. 이 약의 5번째 노출일 이후 연장연구가 종료될 때까지 약물의 유효성을 소실시키거나 과민반응을 일으키는 PEG 에 대한 임상적 면역반응이 나타나는 경우는 없었다..

1) 아나필락시스를 포함한 과민반응이 이 약에서 일어날 수 있다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다.

2) 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

투여 모니터링

투여 중에 적절한 제8인자 수준을 결정하여 충분한 제8인자 수준에 도달하였는지 확인하는 것이 권고된다. 개개인의 환자들은 제8인자에 대한 반응이 다양하게 나타날 수 있어, 다른 반감기 및 회복률을 보일 수 있다. 저체중 혹은 과체중 환자에서 체중에 따른 용량 조절이 필요할 수 있다. 특히 대수술 중에 투여되는 경우, 응고분석법을 통해 정밀하게 대체 요법이 모니터링 되어야 한다 (혈장 내 제8인자 활성).

실험실 검사인 aPTT (activated partial thromboplastin time)에 기반한 one stage 응고분석법은 환자의 혈액 검체 내의 제8인자 활성을 결정하는 것으로, 혈장의 제8인자 활성 결과가 함량분석에 사용하는 aPTT 시약의 종류와 표준품에 따라, 제8인자 활성이 고평가 혹은 저평가 될 수 있다.

비색법 (chromogenic assay)은 이 약의 제8인자 활성을 정확하게 측정하기 위해 사용될 수 있다. 그러나 aPTT를 기반으로 한 one-stage 분석법에서 얻은 결과와 큰 불일치가 나타날 수 있다. 이는 이 약의 제8인자 활성을 모니터링할 때 및 실험실 그리고/또는 함량시험에 사용되는 시약을 바꿀 때 중요하다. 따라서, 분석법의 적합성이 확인되어야 한다.

개량된(modified) 장기 지속형 제8인자 약제의 경우, one-stage 응고분석법의 표준품이나 aPTT 시약에 따라 제8인자 활성이 고평가 혹은 저평가되는 경향이 더 높은 것으로 알려져 있다. 현장 연구(field study)는 이 약의 제8인자 활성은 혈장에서 밸리데이션된 비색법 또는 one-stage 분석법을 통해 정확하게 측정됨을 나타냈다. 이 현장 연구에서, 특정 실리카를 기반으로 한 one-stage 분석은 이 약의 혈장 검체에서의 제8인자 활성을 낮게 나타냈다.

3) 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.

4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 A 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.

5) 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.

6) 기계 운전 및 사용 능력에 미치는 영향: 이 약은 운전이나 기계를 사용하는 능력에 영향을 끼치지 않는다.

사람 혈액응고 제8인자 제품과 다른 약의 상호작용은 보고되지 않았다.

1) 임부 및 수유부

이 약에 대해 동물을 이용한 생식독성실험은 수행되지 않았다. 여성에게서의 혈우병 A의 유병률은 드물기 때문에, 임신 및 수유기간 동안 제8인자의 사용과 관련된 경험은 없다. 따라서 임신이나 수유 중에는 명백한 이유가 있을 때만 이 약을 투여한다.

이 약은 이전에 치료받은 적 없는 환자들(PUPs, previously untreated patients)에게 사용하지 않는다.

이 약은 12세 미만의 소아환자들에게 사용하지 않는다.

12세 미만 (6세 미만의 이전에 치료받았던 44명의 환자, 6세 이상, 12세 미만의 이전에 치료받았던 29명의 환자)의 이전에 치료경험이 있는 73명의 소아환자들을 대상으로 한 임상시험에서 6세 미만의 어린이들에게서 PEG에 대한 면역반응으로 인한 이상반응이 관찰되었다. 6세 미만의 환자군 23%에서 이 약에 노출이 된 첫 4일동안 항PEG IgM 중화항체로 인한 약효 감소가 관찰되었다. 7%의 환자들에게서 과민반응과 약효 감소가 함께 관찰되었다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조). 이 면역반응은 일시적이었으며, PEG에 대한 면역반응의 유발인자나 예측변수에 대해서는 알려지지 않았다.

이 약의 임상시험에는 65세 이상의 대상자가 포함되지 않았다. 다른 환자와 마찬가지로 고령자에 대해서도 환자 개인의 상태에 따라 용량을 결정해야 한다.

임상시험에서 신장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.

임상시험에서 간장애 환자에 대한 용량 조절은 연구되지 않았다.

과량투여시의 증상은 보고된 바 없다.

재구성된 약은 용액 중의 잠재 불용성 미립자를 제거하기 위하여 투여 전 반드시 여과 과정을 거쳐야 한다. 여과는 바이알어댑터를 사용하여 할 수 있다.

① 개봉되지 않은 약과 시린지를 모두 손으로 37℃ (99℉)가 넘지 않도록 따뜻하게 한다.

② 이 약의 보호캡을 제거한다 (그림 A). 고무 마개를 알코올로 소독하고 손으로 만지지 않도록 주의한다.

③ 단단하고 미끄럽지 않은 테이블에 바이알을 놓는다. 바이알 어댑터의 플라스틱 하우징의 종이 커버를 벗긴다. 이때 플라스틱 하우징에서 바이알 어댑터를 꺼내지 않는다. 어댑터 하우징을 잡은 상태로 이 약의 상단부에 대고 단단히 누른다 (그림 B). 바이알어댑터는 이 약의 상단에 딸깍 소리를 내며 고정된다. 이 단계에서는 아직 바이알어댑터의 플라스틱 용기를 제거하면 안된다.

④ 시린지의 몸통을 잡고, 끝부분의 시린지 캡을 끊어낸다(부러뜨린다) (그림 C). 손이나 다른 표면에 시린지 끝이 닿지 않도록 한다. 나중 사용을 위해 시린지를 적절한 곳에 둔다.

⑤ 어댑터의 블리스터 팩을 제거한다 (그림 D).

⑥ 프리필드시린지를 바이알 어댑터의 끝에 시계방향으로 돌리면서 부착한다 (그림 E).

⑦ 플런저 막대의 윗부분을 잡고 포장에서 꺼낸다. 이 때, 플런저 막대의 옆면과 끝 부분에 손이 닿는 것을 피한다. 플런저 막대의 아랫부분을 시린지의 고무 마개 방향으로 시계방향으로 돌려 넣어 고정되도록 부착한다(그림 F).

⑧ 플런저 막대를 천천히 아래로 눌러 주사용수를 바이알에 밀어 넣는다 (그림 G).

⑨ 이 약이 모두 녹을 때까지 용기를 부드럽게 돌려 섞는다 (그림 H). 이 약을 흔들지 않는다. 동결건조 파우더가 모두 녹았는지 확인한다. 불용성 미립자가 관찰되거나 용액이 탁한 경우 사용하지 않는다.

⑩ 바이알 어댑터 위로 바이알을 잡고 (그림 I) 플런저 막대를 천천히 부드럽게 당겨 용액을 시린지로 보낸다. 이 때, 바이알에 있는 용액이 모두 시린지로 옮겨졌는지 확인한다. 시린지를 바이알로부터 제거하기 전에 공기를 천천히 조심스럽게 바이알로 밀어 넣어 최대한 공기를 제거한다.

⑪ 플런저 로드를 제 자리에 놓고, 바이알 어댑터로부터 바이알을 분리시킨다(단, 바이알어댑터는 바이알에 연결된 상태를 유지해야 한다). 약이 채워진 시린지를 함께 제공되는 투약 세트에 연결하여 정맥주사한다(그림 J).

⑫ 동일 환자가 한 번에 한 병 이상 사용할 경우에는, 각 병을 제공된 희석제 시린지로 녹인 후, 더 큰 시린지(제공되지 않음)에 용액을 모아서 동일한 방법으로 투여한다.

투여 전 가능한 경우 주사제 용액 및 용기 사용 시, 미립자 및 색깔 변화에 대하여 반드시 육안으로 확인하여야 한다.

이 약은 2~8°C에서 냉장보관하고 얼리지 않는다. 전체 사용기한 동안, 동결 건조된 파우더는 25°C까지 6개월동안 보관할 수 있고, 집에서 보관 시 30°C까지 3개월동안 보관할 수 있다. 라벨과 카톤에 표시된 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다. 직사광선을 피하기 위해 바이알과 프리필드시린지는 외부 카톤 안에 보관한다. 만약 이 약을 냉장고 밖에서 보관할 경우, 냉장고에서 꺼낸 날짜와 새로운 사용기한(25°C에서 6개월 또는30°C에서 3개월)을 카톤과 바이알에 기입하고 기존 사용기한과 비교하여 짧은 것을 선택해야 한다. 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 다시 냉장고에 넣지 않는다.

녹인 약은 되도록 빨리 투여되어야 한다. 만약 그렇지 못할 경우, 실온에 보관하며 3시간 이상은 보관할 수 없다.

이 약은 다른 약이나 용액에 섞어서는 안된다.

1) 약력학적 정보

Pharmacotherapeutic group: antihemorrhagics: blood coagulation Factor VIII

ATC Code: B02BD02

➀ 작용기전

이 약은 재조합된 항혈우병 인자(recombinant antihemophilic factor)의 페길화(PEGylated)된 형태로, 효과적인 지혈이 필요한 선천성 A형 혈우병 환자에게 결핍된 제 8 인자 (Factor VIII)를 일시적으로 대체해준다. A3도메인의 페길화는 B도메인이 제거된 제 8 인자의 정상 기능은 유지한 채 청소율은 감소시키면서 반감기를 연장시킨다(14. 전문가를 위한 정보 3) 약동학적 특성 참조).

➁ 약력학적효과

A형 혈우병 환자는 활성화부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time(aPTT))이 오래 지속된다. aPTT의 결정은 제 8 인자의 생물학적 활성에 대한 일반적인 실험실 검사이다. 이 약을 투여하면 혈장-유도 제 8 인자로 얻을 수 있는 것과 유사하게 aPTT가 정상화되고, 제8인자의 혈장농도를 증가시키고, A형 혈우병 환자의 응고 이상을 일시적으로 보완하여 준다.

2) 임상시험정보

중증 A형 혈우병 환자의 출혈 시 보충요법, 출혈의 수술 전후 관리와 일상적인 예방을 위한 이 약의 약동학, 안전성, 유효성은 세 개의 임상시험에서 평가되었다. 중증의 A형 혈우병의 면역능력이 있고 제 8 인자 억제제에 경험이 없는 남성 환자(제 8 인자 활성<1%)가 임상시험의 포함기준이 되었다.

연구 1(1상): 이전에 치료받은(PTP) 성인 환자(18세 이상)의 다기관, 비무작위, 공개 임상시험에서 이 약의 약동학과 안전성은 2달 동안 1주일에 2회 25 IU/kg 투여와 1주일에 1회 60IU/kg투여로 평가되었다 (14. 전문가를 위한 정보 3) 약동학적 특성 참조).

연구 2(PROTECT VIII): 이 연구는 이전에 치료받은 청소년과 성인(12세-65세) 환자(150 EDs 이상)의 다국적, 공개, 비통제, 부분 무작위 임상시험이다. 이 연구의 파트A는 3개의 치료요법으로 출혈 시 보충요법과 예방요법을 위한 이 약의 약동학(60 IU/kg, 1회 투여), 안전성과 유효성을 평가하였다. 중대한 수술 중의 지혈에서 이 약의 안전성과 유효성이 파트 B에서 평가되었다. 주 연구(파트 A)의 기간은 36주였다.1차 유효성 변수는 연간 출혈율(annualized bleed rate, ABR)이었다. 선택적인 연장 연구에서는 최소 100일의 노출기간(EDs)을 축적하기 위해 파트 A를 완료한 환자들을 포함하였다.

이 연구의 파트 A에서는 12세에서 17세까지의 13명의 시험대상자를 포함한 총 134명의 이전에 치료받은 환자(PTPs)들이 이 약을 최소 1번 투여 받았고, 이 중 132명의 시험대상자들에게서 유효성을 평가할 수 있었다(표 4 참조). 126명(94%)의 시험대상자가 주 연구를 완료하였다 (108명의 시험대상자들은 예방요법, 18명의 시험대상자들은 출혈 시 보충요법을 받았다).

PROTECT VIII에서, 총 121명 (107명의 시험대상자들은 예방요법을 받았고, 14명의 시험대상자들은 출혈 시 보충요법을 지속하였다)의 환자가 연장 연구에서 중앙값 3.2년(범위: 0.1-6.3년)간 치료를 지속하였다. 36명의 시험대상자가 5년 초과하여 치료를 받았다. 110명의 시험대상자가 최소 100일의 노출일 동안 치료를 받았다.

연구 3(소아 연구, PROTECT Kids): 소아환자(<12세, N=73명의 시험대상자)의 다국가, 비통제, 공개 임상시험으로 최소 6개월간, 최소 50일의 노출기간(EDs) 동안에 3개의 예방요법과 돌발출혈의 치료에서 이 약의 약동학, 안전성과 유효성을 평가하였다. 최소 100일의 노출기간(EDs)을 축적하기 위하여 선택적인 연장연구가 제공되었다.

모든 연구에서의 돌발출혈의 치료와 수술 전 후 관리(연구 2와 3)는 표준치료에 근거하여 연구자의 판단에 따라 결정되었다.

표 4: 이전에 치료받은(PTPs) 12세 이상의 청소년과 성인의 연구 2(주 연구+연장 연구)의 개요

^a모든 예방요법을 포함 (10주-36주); 2명의 시험대상자들은 1회 투여이후 탈락하였고, 2명의 추가 환자들은 유효성 정보 없이 준비기간(run-in)에 도중 탈락하였다.

^b예방요법군의 총 치료기간 – 0주-10주 [모든 시험대상자들이 1주일에 2회, 25 IU/kg 용량으로 투여받는 준비기간]와 10주-36주 – 시험대상자들이 출혈빈도에 따라서 각각 다른 치료군으로 무작위 배정을 받는 기간. 주요 유효성 기간: 26주, N=110.

110명의 시험대상자들이 주 연구 유효성 기간(10주-36주)동안 예방요법을 위해 이 약을 투여 받았다. 이 중, 총 107명의 시험대상자들이 선택적인 연장연구에 참여하였다.

예방요법군에 있는 모든(N=110) 시험대상자들이 10주 동안 1주일에 2번 25 IU/kg (준비기간) 투여로 치료를 시작하였다. 88%의 시험대상자들(110명 중 97명)은 준비기간 동안 1번 이하의 돌발출혈(breakthrough bleeds)을 경험하였고, 추가적인 26주 동안 (10-36주; [약 6.5 개월]) 무작위 배정(1:1)을 통해 5일마다 또는 7일마다 투여하는 투여횟수를 줄인 치료법으로 바꿀 수 있는 자격을 얻었다. 5일마다 투여하는 치료법으로 배정받은 시험대상자들(N=43)은 45 IU/kg (60 IU/kg까지 투여)의 용량으로 치료를 시작하였다. 7일마다 투여하는 치료법으로 배정받은 43명의 시험대상자들은 60 IU/kg (최대 총 용량(maximum total dose) 약 6000 IU, 1바이알)의 고정용량으로 치료를 받았다. 무작위 배정에 참여할 수 있었던 11명의 시험대상자들은 무작위 배정그룹의 인원 제한으로 인하여 1주일에 2번 투여하는 치료법을 지속하였다. 무작위 배정에 참여할 수 없었던 13명(N=13)의 시험대상자들은 10주 동안의 준비기간 동안 2번 이상의 자연출혈을 경험하였고, 추가적인 26주 동안 1주일에 2번 더 높은 용량(30-40 IU/kg)으로 치료를 지속하였다. 본 연구의 예방요법 군의 치료기간 중앙값은 255일과 59일의 노출일이었다. 연장연구에서의 치료기간 중앙값은 3.2년이었다(범위: 0.1-6.3년).

예방요법의 준수율은 모든 치료법에서 약 100%이었다.

각 치료법 별로 예방요법 투여량은 표 5에 요약되어 있다. 연구의 주요 파트(10주-36주)에서 시험대상자들의 과반수[99/110 (90%)]는 치료법을 변경하지 않았다. 7일마다 투여받은 치료군 중, 74% (32/43)의 시험대상자들과 5일마다 투여받은 치료군 중, 100%(43/43)의 시험대상자들과 1주일에 2회의 용량을 투여받은 모든 시험대상자들(24/24)은 36주가 될 때까지 배정받은 치료군에 남아있었다. 대다수의 환자들은 연장 연구기간에 주요 연구에서 투여받은 치료법으로 치료를 지속하였다.

26주의 치료기간 동안 (10주 – 36주; [6.5개월]) 제8인자 투여량(전체 투여량 IU/kg/year)은 무작위 배정에 참여가 가능하였던 일주일에 2번 투여를 받은 치료군, 매 5일마다 투여받은 치료군, 매 7일마다 투여받은 치료군과 유사하였다 [각각 3341.1 ± 381.7, 3671.8 ± 637.3, 3466.7 ± 522.2]. 장기 연장 연구에서도 유사한 투여량이 유지되었다.

표 5: 12세 이상의 청소년과 성인 환자들의 예방 요법 – 치료 노출

^a주요 유효성 기간, 26주 치료 기간

^b무작위 배정에 참여가능한 자 – 매 5일마다, 7일마다 투여하는 치료군이 수가 충족된 후, 준비기간을 완료한 시험대상자들은 30에서 40 IU/kg으로 증가한 투여량으로 1주일에 2번 투여받는 치료군에 남아있었다(10주 – 36주).

^c무작위 배정에 참여 불가능한 자 – 30에서 40 IU/kg의 증가한 투여량으로 치료받은 첫 10주 동안에 2회 이상의 자연출혈을 경험한 시험대상자들 (10주 – 36주).

^d1주일에 2번 투여받는 치료요법(무작위 배정에 참여가능한, 참여 불가능한 자)이 통합되었다.

^e연장연구 기간 동안 다른 치료요법으로 전환한 시험대상자들은‘ 치료 빈도 전환군’에서 분석되었다.

모든 예방요법군은 출혈 시 보충요법 치료군과 비교해 약 90%의 낮은 ABR이 관찰되었다. 26주의 치료기간동안 예방요법군을 모두 합친 ABR의 중앙값은 2.09 이었고, 모든 치료군의 ABR과 유사하였다. 예방요법군의 42명의 시험대상자들(38.2%)은 26주의 치료기간동안 출혈이 없었다. 출혈 시 보충요법 치료군의 시험대상자들의 ABR 중앙값은 23.42 이었다. 이항회귀모형(binomial regression model)을 사용한 사후분석에서 출혈 시 보충요법 치료군과 각각의 예방요법군의 ABR을 비교하였을 때 출혈 시 보충요법 치료에 비해 어느 예방요법이든 ABR이 상당히 감소되었다(<0.0001).

ABR은 배정된 치료법(표 6 참조)으로 치료받은 시간을 기준으로 계산되었다. 또한, 하위그룹 분석은 무작위 배정을 받아 매 7일마다 투여 받는 치료군에 있던 시험대상자들을 대상으로 진행되었다 (시험을 완료한 대상자).

매 5일마다 투여 받는 치료군으로 무작위 배정된 모든 시험대상자들(n = 43; 100%)과 일주일에 2번 투여받는 치료군에서 무작위 배정그룹에 참여가 가능한 모든 시험대상자들(N = 11; 100%)은 배정받은 치료군에 남아있었고, 주 연구 (파트 A)를 완료하였다. 무작위 배정 그룹에 참여가 가능한 일주일에 2번 투여 시험대상자들의 모든 출혈의 ABR 중앙값[중앙값 (Q1; Q3)]은 1.93 (0.0; 5.24)이고, 무작위 배정을 받아 매 5일마다 투여받는 치료군으로 배정받은 시험대상자들의 모든 출혈의 ABR 중앙값은 1.93 (0.0; 4.23)이었다.

무작위 배정으로 매 7일마다 투여받는 예방요법군의 43명의 시험대상자 중, 32명 (74%)은 배정받은 치료군에 남아있었고, ABR 중앙값 [median (Q1; Q3)], 0.96 (0.0; 4.26)과 함께 주 연구(파트 A)를 완료하였다.

연장 연구 기간동안, 23명의 환자는 1주일에 2회, 33명의 환자는 5일 간격으로, 23명의 환자는 7일 간격으로 전체 치료기간동안 투여하였으며, 28명의 환자는 치료 요법을 전환하였다. 예방요법의 투여량 중앙값은 47.8IU/kg였다. 전체 ABR 중앙값 (Q1; Q3)은 1.49 (0.4; 4.8)였고, 통합한 예방요법군의 자연출혈의 경우 0.75 (0.0; 2.9)였으며, 출혈 시 보충요법 환자에서 전체 ABR은 34.1로 나타났다. 아래 표 6에 각 투여군의 ABR을 표기하였다.

표 6: 주 연구 및 연장 연구에서 12세 이상의 청소년과 성인 투여군 별 ABR

^*시험 종료한 대상자들은 치료요법을 변경하지 않았다.

^a치료 빈도 전환군은 연장연구 기간동안 최소 한번 치료요법을 변경한 시험대상자들을 나타낸다

0주에서 36주 동안 출혈 시 보충요법군에서 총 386건의 출혈 에피소드가 이 약으로 치료를 받았고, 모든 예방요법군에서 총 316건의 출혈이 이 약으로 치료를 받았다. 연장연구에서 연장 기간동안 출혈 시 보충요법 치료를 받은 14명의 시험대상자들은 총 1086건의 출혈이 있었고, 일상적인 예방요법을 받은 107명의 시험대상자들은 총 816건의 출혈이 있었다.

출혈 시 보충요법군과 예방요법군의 약 90%의 시험대상자들에게서 다수의 출혈은 이 약의 1번 또는 2번의 투여로 성공적으로 치료되었다 (표 7 참조). 첫번째와 두번째 투여 사이의 시간간격의 중앙값은 2.1일이었다. 치료에 대한 시험대상자들의 반응평가 (예. 우수(excellent), 양호(good), 보통(moderate), 나쁨(poor)의 4점 척도를 기준으로 출혈치료에 대한 지혈의 적절도)는 주요 연구에서 702개의 출혈 에피소드 중, 693개의 에피소드가 이용 가능하였으며, 73.3%의 치료(출혈 시 보충요법의 66%, 예방요법의 83%(주요 연구))에서 우수, 또는 양호가 평가되었고, 23.4%는 보통, 그리고 3.3%는 나쁨으로 평가되었다.

연장 연구에서 양호 또는 우수 부분의 치료응답 비율이 약간 증가했다는 것이 확인되었다 (표 7).

표 7: 출혈 시 보충요법과 출혈 에피소드의 조절

환자와 그들의 간병인의 지도를 위해 치료에 대한 반응의 정의는 다음과 같이 제공된다:

우수: 갑작스러운 통증완화, 그리고/또는 추가적인 투여없이 출혈 징후 호전

양호: 뚜렷한 통증완화, 그리고/또는 추가적인 투여없이 출혈 징후 호전, 하지만 완벽한 완화를 위해 1번 이상의 투여가 필요할 수도 있음

보통: 완벽한 완화를 위해 최소 1번의 추가적인 투여가 필요한 가능성 있는, 또는 경미한 호전

나쁨: 호전이 없거나, 상태가 악화됨.

파트 B 연구에서 총 17명의 시험대상자들은 지혈을 위해 이 약을 사용하여 20번의 수술을 완료하였다. 14개의 주요 수술은 정형외과에서의 관절수술이었다 (관절성형술 3번, 관절치환술 6번, 윤활막절제술 3번과 다른 관절수술 2번). 모든 대수술이 이루어지는 동안 이 약의 치료는 “양호” 또는 “우수”의 지혈 조절을 제공하였다. 이 약의 수술 전 초기용량은 2500에서 5000 IU 사이였다. 수술 당 총 투여량의 중앙값은 218.8 IU/kg이며, 1회 투여 당 중앙값은 35.1 IU/kg이다.

파트A의 주 연구 또는 연장연구에서 19명의 시험대상자들에게서 총 34개의 경미한 수술이 진행되었다. 절반 이상의 수술들은 발치 또는 치아 치료 과정이었다. 어느 시험대상자들에서도 수혈은 필요하지 않았다. 경미한 수술이 이루어지는 동안에 지혈의 적절도는 모든 케이스에서 “양호” 또는 “우수”로 평가되었다. 지혈 관련 합병증은 보고되지 않았다.

3) 약동학적 특성

다기관, 비-무작위배정, 공개, 병행설계의 임상1상 시험에서 이 약의 약동학(PK)은 이전에 치료를 받았던 18세 이상의 중증 A형 혈우병 시험대상자들의 두 코호트(cohorts)에서 단회 및 반복투여 후에 바이엘의 코지네이트에프에스주)와 비교하여 평가되었다. 이 약 25 IU/kg과 60 IU/kg 그리고 코지네이트에프에스주 25 IU/kg과 50 IU/kg의 단회용량이 투여되었다. PK는 8주동안 1주일에 2회 25 IU/kg 투여, 1주일에 1회 60 IU/kg를 투여한 후에도 평가되었다. PK 매개변수는 발색분석법(chromogenic assay)과 1단계 응고분석법(one-stage clotting assay)으로 측정된 혈장 제8인자 활성을 기초로 하였다.

발색분석법에 근거한 PK 데이터는 이 약의 낮은 청소율로 말기반감기(terminal half-life, t_1/2)가 약 1.4배까지 증가하고(50 IU/kg 용량의 코지네이트에프에스주는 13시간인 것에 비해 60 IU/kg 용량인 이 약의 경우 18.5시간)과 AUC_norm가 약 1.4배까지 증가하는 것을(코지네이트에프에스주: 50.2 kg*h/dL 이 약의 경우, 72.1 kg*h/dL) 나타냈다.

반복투여의 8주차에 얻어진 약동학적특성은 첫 투여 이후 얻어진 것과 유사하였다. 용량 비례적인 증가는 25 IU/kg과 60 IU/kg 투여량 사이에서 관찰되었다.

임상 2/3상시험에서 이 약의 약동학(PK)은 예방요법을 시작하기 전에 이 약 60 IU/kg을 단회투여한 22명의 이전에 치료를 받았던 중증의 A형 혈우병 환자(12세초과)와 이 약으로 예방요법을 6개월동안 받은 이후의 16명의 환자에게서 조사되었다. 표 8은 발색분석법과 1단계 응고분석법에 근거한 단회투여 이후의 PK 매개변수를 요약하였다.

표 8: 비색법과 1단계 응고분석법에 근거한 60 IU/kg 단회용량에 따른 이 약의 약동학 매개변수 (기하평균 (%CV)과 산술평균(±SD))

AUC: 혈중농도 시간곡선하면적; AUC_norm: 표준화된(normalized) AUC; C_max: 단회투여 이후 최대혈장농도(maximum drug concentration in plasma); C_max, norm: 표준화된 C_max; t½: 말기반감기; MRT_IV: 정맥(IV)투여 이후 평균체류시간; V_ss: 안정상태(steady-state)의 뚜렷한 분포용적(volume of distribution)

반복투여 이후 16명의 환자에게서 얻어진 PK 프로파일은 첫 투여 이후 얻어진 PK 프로파일과 유사하였다.

전체적으로, 60 IU/kg을 투여받은 12-65세 대상자들의 임상 1상과 임상 2/3상시험에서 얻어진 데이터를 바탕으로 이 약의 평균 반감기(t_1/2)는 17.4시간(1단계 분석법)과 17.6시간(발색분석법)이다. 전체 제8인자의 회수능의 중앙값은 발색분석법을 통해서는 2.6kg/dL (범위: 1.3-4.5kg/dL), 1단계 분석법을 통해서는 2.8kg/dL (범위: 1.2-4.9kg/dL)로 나타났다.

PROTECT VIII 주 연구 및 연장 연구에서 예방요법 동안 정상상태(steady-state)인 모든 환자들의 투여 이전 혈장 농도 (최저농도, trough)를 반복하여 수집하였고, 12세 이상 환자들에 대한 결과를 표9에 치료요법 별로 나타냈다.

표 9. 발색분석법에 근거한 주 연구 및 연장 연구에서 12세 이상의 환자에서 관찰된 예방요법군의 여러 치료요법 별 제8인자 최저 농도(Trough) (산술평균±표준편차)

집단 약동학(PK) 모델은 3개의 임상시험(N=206)을 통한 측정값(dense PK sampling과 모든 recovery samples로부터)을 바탕으로 만들어졌다. 표 10은 집단 약동학(PK) 모델에 근거한 PK 매개변수를 나타낸다.

표 10. 발색분석법을 사용한 PK 매개변수 (집단 약동학 추정값에 근거한 기하평균 (%CV))

*AUC는 60 IU/kg 용량으로 계산되었다.

제8인자의 농도 유지시간은 경증(≥ 5 IU/dL)에서 중등도(≥ 1 IU/dL)의 혈우병 A의 심한 정도에 따른다.

집단 약동학 모델에 근거한 역치까지 걸린 시간의 시뮬레이션은 12세 이상의 대상자들이 60 IU/kg의 용량으로 투여 이후 1 IU/dL 역치까지 걸린 시간의 중앙값이 5.3일 또는 127.2 시간이라는 것을 나타냈다 (3.4일 또는 81.5 시간 - 5번째 백분위수와 8일 또는 192.3 시간 - 95번째 백분위수). 약 50%의 대상자들은 약 5일동안 1 IU/dL 이상의 제8인자의 농도 유지가 예상되는 동안, 약 20%까지의 환자들도 약 7일동안 1 IU/dL 이상의 유지가 예상될 수 있다.

예측된 제8인자의 평균 농도는 12세 이상의 환자에서 매주 2회 투여하였을 때 (3, 4일 간격) 제8인자의 농도가 1IU/dL 이상 유지되는 시간이 100%, 5 IU/dL 이상은 86% (30 IU/kg), 90% (40 IU/kg)로 예상됨을 나타낸다. 5일 간격으로 투여한 환자들은 제8인자 농도가 1 IU/dL 이상 유지되는 시간이 100%, 5 IU/dL이상은 71%로 예측된다. 7일 간격으로 60 IU/kg를 투여한 환자에서는 1 IU/dL 이상 유지하는 시간이 평균 79%, 5 IU/dL 이상 유지하는 시간이 54% 나타날 것으로 예측된다.

4) 인종에 따른 차이

이 약은 단백질 제형으로, 유전적 다양성이 나타나는 약물대사효소에 의해 제거되지 않기 때문에, 인종에 따른 약동학적 차이는 나타나기 어렵다. 비구획분석(non-compartmental analysis)에 근거한 약동학 자료는 아시안과 비아시안 간의 약동학 특성과 관련하여 의미있는 인종적 차이가 없음을 나타냈다.

5) 비임상시험정보

➀ 안전성약리시험

중추신경계 및 신장 기능의 안전성약리시험 매개변수는 랫드에 대한 GLP 2주 반복투여독성시험 내에 포함되었다. 랫드에 이 약 75, 750, 2250 IU/kg을 격일로 정맥 주사한 후(총 7회) 4주의 회복기간을 가졌다.

랫드의 중추 신경계, 자율신경계, 신경근, 감각운동계 뿐만 아니라 생리학적 매개변수에 영향이 없는 것으로 나타났다. 체액 및 전해질(나트륨 및 칼륨)의 신장 배설 속도와 같은 신장 기능 매개변수에서 손상이 나타나지 않았다. 또한, 크레아티닌 청소율, 단백질 배설 및 N-아세틸-β-D-글루코사미니다아제와 같은 사구체 및 세뇨관 기능의 마커 역시 증가하지 않았다.

➁ 반복투여독성시험

수컷 및 암컷 Sprague Dawley 쥐와 수컷 뉴질랜드 흰토끼에서 이 약의 주요 2주 반복투여독성시험을 하였으며, 격일로 정맥투여(75, 750, 2250 IU/kg)한 후 4주 회복 기간을 가졌다. 이 약은 반복 투여 후에도 좋은 내약성을 나타냈다. 수행된 연구 중 어느 것도 치료 관련 사망률, 일반적인 행동에 대한 영향 또는 장기 무게의 관련 변화가 관찰되지 않았다. 연구한 최고 용량까지 응고 체계, 장기 특이적 또는 기타 유형의 독성에 대한 영향의 증거는 보이지 않았다. 2주 동안 이 약을 투여한 연구에서 때때로 고용량 PEG와 연관을 나타내는 조직공포 형성 역시 관찰되지 않았다. 요약하면, 설치류 및 비설치류(토끼) 독성 연구에서 전체 NOAEL은 격일로 제공되는 최고 용량인 2250 IU/kg이며, 이는 주사 시 60 IU/kg의 임상 용량과 비교하여 37의 안전역에 해당한다.

또한 면역 결핍인 Rowett 수컷 쥐(Crl:NIHFoxn1rnu)에 대한 6개월의 만성독성시험을 수행하였다. 이 약을 13주 또는 26주 동안 매주 2회 정맥 투여(40,400,1200 IU/kg)했을 때 및 최대 용량 1200 IU/kg까지 26주 동안 투여한 후 26주간의 무치료 기간(회복 기간)을 가졌을 때 모두 좋은 내약성을 나타냈다. 이 약과 관련된 현미경 소견은 없었고 조직공포형성도 없었다. IHC 검사에 따른 항-PEG 항체에 대한 양성 면역반응의 결여에 의해 입증된 바와 같이 임의의 시점에서의 맥락총을 포함하는 뇌, 신장 또는 비장에서의 PEG의 축적은 없었다. 뇌척수액의 PEG 수준은 LLOQ 미만이었다. 수컷 누드 랫드의 만성 NOAEL은 1200 IU/kg으로 판단되며, 이는 주사 시 60 IU/kg의 임상 용량과 비교하여 20의 안전역에 해당한다.

➂ 생식독성

랫트와 토끼에서 이 약의 반복투여 전신(systemic) 독성연구 결과, 치료와 관련된 수컷 생식기관의 영향은 발견되지 않았다.

➃ 기타

FVIII 자체가 인간 내인성 단백질이기 때문에 이 약의 발암 가능성을 평가하기 위한 유전독성 연구 및 장기 동물 연구는 수행되지 않았다. 시판되는 FVIII 제품에 대한 임상 경험에 따르면 FVIII은 발달, 생식력 및 번식에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 또한, 랫드 및 토끼를 대상으로 실시한 반복투여독성시험 내에서 이 약으로 남성과 여성의 생식 기관에 대한 조직병리학적 평가를 수행했으며, 연구된 최고 용량(2250 IU/kg)까지 생식 기관의 형태학적 변화를 나타내지 않았다. 이러한 이유로 이 약의 발달, 수태능 및 생식에 대한 영향을 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았다.

이 약을 사용하여 어린 동물에서의 연구가 수행되었다. 최대 용량인 1000 IU/kg까지 매주 2회 2주간 투여한 어린 랫드에서 시험물질과 관련된 이상사례는 관찰되지 않았다.

HemA 마우스에서 이 약을 5주 동안 매주 1회 IV 반복투여한 항원성 시험에서, 전체 길이의 rFVIII와 비교하여 결합 및 중화 항약물 항체가 유도되는지에 대해 평가하였다. 연구 결과, 이 약은 HemA 마우스에서 rFVIII보다 더 적은 결합 및 중화 항체를 유도하는 것으로 나타났다.

GLP in vivo 인간 조직 교차 반응성 연구(TCR)에서 이 약은 전체 길이의 페길화되지 않은 rFVIII와 비교하여 특정 조직 결합에 대해 평가되었다. In vivo TCR 연구는 페길화되지 않은 rFVIII와 상이한 어떠한 특이적 결합도 나타내지 않았다. 따라서 이 약에서 FVIII의 페길화는 조직 결합에 PEG 특이적 변화를 일으키지 않는다는 결론을 도출하였다