1) 골수억제

이 약은 골수억제를 유발할 수 있다.

이 약을 투여 받은 진행성 고형 종양 환자 554명에 대한 임상시험에서 [3. 이상반응항 참조], Grade 3 또는 4의 중성구 감소증이 환자의 41%에서 발생하였고, 발현 시간(중앙값)은 15일이었으며 지속기간(중앙값)은 7일이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 7%에서 발생하였다. 패혈증은 환자의 2%에서 발생하였고 사망은 1%에서 발생하였다 (모든 증례는 소세포폐암 환자가 아닌 고형 종양 환자에서 발생하였다). Grade 3 또는 4의 혈소판 감소증은 10%에서 발생하였으며, 발현 시간(중앙값)은 10일이었고 지속기간(중앙값)은 7일이었다. Grade 3 또는 4의 빈혈은 환자의 17%에서 발생하였다.

기저치 중성구 수가 최소 1,500 cells/mm3 이상이고 혈소판 수가 최소 100,000/mm3 이상인 환자에게만 이 약을 투여한다. 매번 투여하기 전에 중성구 수 및 혈소판 수를 포함하여 혈구수를 모니터한다. 중성구 수가 500 cells/mm3 미만 또는 정상 하한 미만의 값을 나타내는 경우, G-CSF의 사용이 권장된다. 투여를 일시중지하고, 용량을 감량하거나 중증도에 따라 이 약을 영구 중단한다 [용법용량 참조].

2) 간 독성

이 약은 간 독성을 유발할 수 있다.

이 약을 투여 받은 진행성 고형 종양 환자 554명에 대한 임상시험에서 [3. 이상반응항 참조], Grade 3의 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 및 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 상승이 환자의 각각 6%와 3%에서 관찰되었고, Grade 4의 ALT 및 AST 상승은 환자의 각각 0.4% 및 0.5%에서 관찰되었다. Grade 3 이상의 아미노 전이효소 상승의 발현시간(중앙값)은 8일 (범위: 3 – 49일)이었고, 지속기간(중앙값)은 7일이었다.

이 약을 시작하기 전에, 치료 중 주기적으로 그리고 임상적으로 필요한 경우, 간기능검사 결과를 모니터한다. 투여를 일시중지하고, 용량을 감량하거나 중증도에 따라 이 약을 영구 중단한다 [용법용량 참조].

3) 배아 태아 독성

동물 자료와 그 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드에게 단일 용량 (임상용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 정맥 내 투여하였을 때 100% 배자치사성(embryolethality)이 발생되었다. 임부에게 태아에 대한 잠재적인 위험 발생 가능성을 알린다. 가임 여성에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다. 가임 여성을 배우자로 둔 남성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다 [5. 임부, 수유부 및 가임여성 및 남성에 대한 투여항 참조].

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응을 보인 병력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

1) 임상시험이 매우 다양한 질병에 대해 실시되고 있으므로, 어떤 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 못할 수 있다.

경고항에 기재된 통합 안전성 분석대상군은 진행성 고형 종양 환자 554명에서 매 21일마다 3.2mg/m2 단일요법으로 정맥 내 투여한 이 약에 대한 노출을 보여준다. PM1183-B-005-14 (B-005 연구)에서 소세포폐암 (SCLC) 환자 105명을 포함하여 이 약을 투여받은 환자 554명에서, 24%는 6개월 이상 이 약에 노출되었고 5%는 1년 이상 노출되었다.

소세포폐암 (SCLC)

이 약의 안전성은 B-005 연구에서 이전에 치료받은 적이 있는 소세포폐암 환자 105명으로 구성된 코호트에서 평가하였다. 환자들은 매 21일마다 이 약 3.2 mg/m2를 정맥 내 투여 받았다. 이 시험에서 모든 환자는 코르티코스테로이드와 세로토닌 길항제로 구성된 사전에 지정된 항구토요법으로 치료받았다. 환자들은 2차 예방요법으로 (즉, 환자들이 백혈구 수 초기 감소를 경험한 후) G-CSF를 투여 받을 수 있었으나, 1차 예방요법은 허용되지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자들에서, 29%는 6개월 이상 노출되었고, 6%는 1년 이상 노출되었다.

중대한 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 34%에서 발생하였다. 환자의 3% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴, 발열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 기도감염, 빈혈, 호흡곤란 및 혈소판 감소증이었다.

이상반응으로 인한 영구적인 치료중단은 이 약을 투여 받은 환자 2명 (1.9%)에서 발생하였다. 영구 중단을 발생시킨 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 1% 이상에서 발생하였고 말초 신경병증과 골수억제를 포함한다.

이상반응으로 인한 투여 일시중지는 이 약을 투여 받은 환자의 30.5%에서 발생하였다. 이 약을 투여 받은 환자의 3% 이상에서 발생한 투여 일시중지가 요구된 이상반응은 중성구 감소증과 저알부민 혈증이었다.

이상반응으로 인한 용량감량은 이 약을 투여 받은 환자의 25%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 3% 이상에서 발생한 용량감량이 요구된 이상반응은 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증 및 피로였다.

실험실 검사치 이상을 포함하여 가장 흔하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 백혈구감소증, 림프구감소증, 피로, 빈혈, 중성구 감소증, 혈액 크레아티닌 증가, 알라닌 아미노 전이효소 증가, 혈당 증가, 혈소판 감소증, 오심, 식욕 감소, 근골격통증, 혈액 알부민 감소, 변비, 호흡곤란, 혈액 나트륨 감소, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 구토, 기침, 혈액 마그네슘 감소 및 설사였다.

표 3에 B-005 연구의 소세포폐암 코호트에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.

표 3: B-005 연구에서 이 약을 투여 받은 SCLC 환자에서 보고된 이상반응 (10% 이상)

a 미국국립암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE 4.0)에 의거한 등급.

b Grade 5 이상반응은 보고되지 않았다.

c 복통, 상복부 통증 및 복부 불편감이 포함된다.

d 근골격 통증, 등허리 통증, 관절통, 사지 통증, 근골격성 흉부 통증, 경부 통증, 뼈 통증 및 근육통이 포함된다.

e 기침 및 습성 기침이 포함된다.

f 상기도감염, 바이러스 상기도 감염, 기도감염 및 기관지염이 포함된다.

g 폐렴 및 폐 감염이 포함된다.

h 말초 신경 병증, 신경통, 지각 이상, 말초 감각 신경 병증, 감각 저하 및 감각 과민이 포함된다.

이 약을 투여받은 환자의 10% 이하에서 발생한 임상적으로 관련 있는 이상반응은 미각 이상, 발열성 중성구 감소증 및 폐염증이다.

표 4에는 B-005 연구에서 보고된 실험실 검사치 이상이 요약되어 있다.

표 4: B-005 연구에서 이 약을 투여 받은 소세포폐암 환자에서 기저치로부터 악화된 실험실 시험 이상 (20% 이상)

a 발생률 계산에 사용된 분모는 기저치 값과 최소 1개 이상의 치료 후 값을 제공한 환자 수에 근거하여 95 - 105였다.

b 미국국립암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE 4.0)에 의거한 등급.

2) 국외 시판 후 경험

이 약의 승인 후 사용 중에 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확인하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

· 근골격계 및 결합조직 장애: 횡문근융해

1) 근골격계

이 약으로 치료받은 환자에서 횡문근 융해가 보고되었다.

횡문근 융해가 발생하면 지시된 대로 비경구 수분 공급, 소변 알칼리화 및 투석과 같은 보조 조치를 즉시 수립해야 한다. 횡문근 융해와 관련된 것으로 알려진 약물(예: 스타틴)을 러비넥테딘과 병용 투여하는 경우 횡문근 융해의 위험이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.

혈장 크레아틴 활성 효소(CK) 또는 소변 미오글로빈 수치를 통해 횡문근 융해의 징후와 증상을 모니터링한다.

중증도에 따라 용량을 보류하거나 줄인다[용법용량 - 표2: 이상반응에 대한 용량 조절 참조].

1) 강력한 및 중등도의 CYP3A 억제제

강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 투여 시, 러비넥테딘의 전신 노출량이 증가되며, 이 약에 대한 이상반응 발생률과 중증도가 증가될 수 있다. 강력한 또는 증등도의 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여를 피한다. 이 약과 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 임상적으로 필요한 경우에 이 약의 용량 감량을 고려한다 [용법용량 참조].

2) 강력한 및 중등도의 CYP3A 유도제

강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여 시, 러비넥테딘의 전신 노출량이 감소되며, 이 약의 유효성이 감소될 수 있다. 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와 이 약의 병용투여를 피한다.

1) 임부 :

위험성 요약

임부에의 노출에 대한 충분한 임상적 데이터는 얻을 수 없다. 그러나 알려진 동물 자료와 그 작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드에게 단일 용량 (임상용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 정맥 내 투여하였을 때 배자치사성(embryolethality)이 발생되었다.

이 약으로 치료 중 임신할 경우, 태아에게 미칠 수 있는 잠재적인 위험을 환자가 알아야 한다.

대상 환자군에 대한 주요 선천성 기형 및 유산의 추정된 기저 위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신은 선천성 기형, 손실 또는 기타 유해한 결과가 발생할 수 있는 기저 위험이 있다. 미국(U.S) 일반인에서, 임상적으로 인정된 임신에서 주요 선천성 기형 및 유산의 추정된 기저 위험은 각각 2-4% 및 15-20%이다.

자료

동물 자료

생식독성시험에서, 단일용량 0.6 mg/m2(인체 적용용량 3.2 mg/m2의 약 0.2배)의 러비넥테딘을 임신 10일차 랫드에게 투여하였을 때, 100% 착상 후 손실이 발생하였다.

2) 수유부:

위험성 요약

사람의 모유에 러비네테딘이 존재하거나, 모유를 먹은 아이 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 모유를 먹은 아이에게 이 약으로 인한 심각한 부작용 가능성이 있기 때문에, 이 약을 투약하는 기간 동안 및 최종 투약 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 한다.

3) 가임 여성 및 남성 :　

이 약은 인체 적용용량 3.2 mg/m2보다 낮은 용량에서 배자치사성을 나타낼 수 있다

임신검사

이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 상태를 확인한다.

피임

여성

가임 여성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

남성

가임 여성을 배우자로 둔 남성 환자에게 이 약으로 치료받는 동안 그리고 최종 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

임상시험에서 이 약을 투여 받은 소세포폐암 환자 105명 중, 37명 (35%)이 65세 이상이었고, 9명 (9%)이 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

65세 미만 환자에 비해 65세 이상 환자에서 중대한 이상반응 발생률이 더 높았다 (각각 26% vs. 49%). 65세 이상 환자에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응은 골수억제와 관련이 있었고, 발열성 중성구 감소증 (11%), 중성구 감소증 (11%), 혈소판 감소증 (8%) 및 빈혈 (8%)로 나타났다. [3. 이상반응항 참조].

러비넥테딘의 약동학에 대한 중등도 또는 중증 간장애 (총 빌리루빈 > 1.5 × ULN 및 모든 수치의 AST)의 영향은 연구되지 않았다. 경증 간장애 (총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN, 또는 총 빌리루빈 1.0-1.5 × ULN 및 모든 수치의 AST) 환자에 대해 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.

1) 이 약은 2°C ~ 8°C에서 냉장 보관한다.

2) 이 약을 재용해 또는 희석 직후 사용하지 않을 경우, 용액은 재용해 후 투여 전까지 최대 24시간 (주입시간 포함) 동안 실온/주변 조명에서 또는 2°C-8°C에서 냉장 조건 하에서 보관 가능하다.

3) 이 약은 위해 약물이다. 해당되는 특수한 취급 및 폐기 절차를 준수해야 한다.

1) 약리작용

작용기전

러비넥테딘은 DNA의 좁은 홈에 있는 구아닌 잔기에 결합하여, 부가체를 형성하고 그에 따라, DNA 이중 나선구조가 넓은 홈 방향으로 구부러지게 만드는 알킬화제이다. 부가체가 형성되면 일부 전사 인자를 포함하여 DNA 결합 단백질의 후속 활성과 DNA 수복 경로에 영향을 미칠 수 있는 사건들이 연쇄반응으로 나타나며 그에 따라, 세포 주기 섭동이 발생되고 결과적으로 세포사멸이 발생한다.

러비넥테딘은 in vitro에서 인체 단핵구 활성을 억제하였고 마우스에게 이식한 종양에서 대식세포 침윤을 감소시켰다.

약력학적 효과

러비넥테딘 노출-반응 관계와 유효성에 대한 약력학적 시간 과정은 아직 완전히 확립되지 않았다.

러비넥테딘 노출 증가에 따라 Grade 4 중성구 감소증 및 Grade ≥ 3 이상의 혈소판감소증 발생률 증가가 관찰되었다.

심장 전기생리학

이 약의 권장용량인 3.2 mg/m2로 치료한 후 QTc의 큰폭의 평균 증가 (즉, > 20 ms)는 확인되지 않았다.

2) 약동학적 정보

허가된 권장용량 투여 후, 혈장 Cmax 및 AUC0-inf의 기하평균 (%CV)은 각각 107 μg/L (79%) 및 551 μg•h/L (94%)였다. 매 3주마다 반복 투여하였을 때, 혈장에서의 러비넥테딘 축적은 관찰되지 않았다.

분포

항정상태에서 러비넥테딘의 분포용적은 504 L (39%)이다. 혈장 단백질 결합율은 알부민과 α-1-산 당단백질에 대해 모두 약 99%이다.

제거

러비넥테딘의 말기 반감기는 51시간이다. 러비넥테딘의 총 혈장 청소율은 11 L/h (50%)이다.

대사

러비넥테딘은 in vitro에서 CYP3A4에 의해 대사된다.

배설

방사성 동위원소 표지 러비넥테딘을 단회 투여한 후, 방사능의 89%가 대변에서 회수되었고 (< 0.2% 미변화체) 6%는 소변에서 회수되었다 (1% 미변화체).

특수 환자군

연령 (18-85세), 성별, 체중 (39-154 kg), 경증 내지 중등도 신장애 (CLcr 30 ~ 89 mL/min) 또는 경증 간장애 (총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN, 또는 총 빌리루빈 1.0 – 1.5 × ULN 및 AST)에 근거하여, 러비넥테딘의 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다. 러비넥테딘의 약동학에 대한 중증 신장애 (CLcr < 30 mL/min) 및 중등도 또는 중증 간장애 (총 빌리루빈 > 1.5 × ULN 및 AST)의 영향은 연구되지 않았다.

약물 상호작용 시험

CYP3A 조절제를 이용한 임상 약물간 상호작용 시험은 러비넥테딘을 이용하여 수행되지 않았다.

In vitro 시험

시토크롬 P450 (CYP) 효소: 러비넥테딘은 CYP3A4에 의해 대사된다. 러비넥테딘은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4의 억제제가 아니다. 러비넥테딘은 CYP1A2 또는 CYP3A4의 유도제가 아니다.

수송 시스템: 러비넥테딘은 MDR1의 기질이지만 OATB1P1, OATP1B3, OCT1, 또는 MATE1의 기질은 아니다. 러비넥테딘은 MDR1, OATP1B1, OATP1B3, 및 OCT1을 억제하지만 BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3, 또는 OCT2는 억제하지 않는다.

3) 임상시험 정보

PM1183-B-005-14 (B-005 연구)는 진행성 또는 전이성 고형종양 환자에서 단일제로서 이 약을 평가한 다기관, 공개, 다중 코호트 시험이다. 백금기반 항암화학요법 도중 또는 이후 질병진행을 보인 소세포폐암 (SCLC) 환자 코호트가 매 21일 (1주기)마다 이 약 3.2 mg/m2를 정맥내 주입으로 투여받았다. 환자들은 중앙값 4주기 (범위 1-24주기) 동안 이 약을 투여받았다. 이 시험에서, 중추신경계 (CNS) 침범, Grade 3 이상의 호흡곤란, 매일 간헐적 산소투여 요구, 간염 또는 간경변이 있는 환자와 면역기능이 저하된 환자는 제외되었다. 종양 평가는 처음 18주 동안은 매 6주마다, 그 후에는 매 9주마다 실시하였다. 주요 유효성 결과 평가변수는 확인된 연구자가 평가한 객관적 반응률 (ORR)이었다. 추가적인 유효성 결과 평가변수는 반응지속기간 (DoR)과 고형종양 반응 평가 기준 (RECIST v1.1)을 이용한 독립검토 위원회 (IRC)가 평가한 ORR이었다.

백금기반 항암화학요법 도중 또는 이후 질병이 진행된 총 105명의 소세포폐암 환자가 등록되었다. 중앙값 연령은 60세 (범위: 40 – 83세)였고, 환자의 65%는 65세 미만이였고 환자의 35%는 65세 이상이였으며, 60%가 남성이었다. 환자들은 대부분 (75%) 백인이었고, 1%는 아시아인이었고, 1%가 흑인이었으며, 23%는 인종이 보고되지 않았다. 기저치 ECOG 신체활동도는 환자의 92%에서 0 또는 1이었고, 92%가 과거/현재 흡연자였다. 모든 환자는 최소 1차 이상 백금기반 항암화학요법으로 치료받았고 (범위 1-2차), 환자의 71%가 이전에 방사선치료를 받았다. 8명 (8%)은 백금기반 항암화학요법에 추가하여 이전에 면역치료를 받았다. 60명 (57%)은 백금민감성 소세포폐암이 있었다. 백금민감성 소세포폐암은 백금포함 치료제 최종 투여 후 90일 이상 경과된 후 재발 또는 진행을 보인 것으로 정의되었다 (항암화학요법 무치료 기간 [CTFI] ≥ 90일). 나머지 45명은 백금저항성 소세포폐암이 있었다. 백금저항성 소세포폐암은 백금포함 치료제 최종 투여 후 90일 미만에서 재발 또는 진행이 발생한 것으로 정의된다 (CTFI < 90일).

표 5에는 모든 환자와 백금저항성 및 백금민감성 하위군에서 연구자 및 독립검토 위원회가 평가한 주요 유효성 평가변수가 요약되어 있다.

표 5: Study B-005의 SCLC 코호트에서 확인된 유효성 결과

CI: 신뢰구간, CTFI: 항암화학요법 무치료 기간.

^a 확인된 전체 반응률.

^b 관찰된 반응지속기간에 근거함.

4) 독성시험 정보

발암, 돌연변이 유발, 수태능 손상

러비넥테딘의 발암성 시험은 실시되지 않았다. 러비넥테딘은 대사 활성화 존재 및 부재 시 포유동물 세포에 대해 유전독성이 있다. 러비넥테딘은 세균 복귀돌연변이 (Ames) 시험에서 in vitro 조건에서 돌연변이를 유발하지 않았다.

러비넥테딘을 사용하여 실시된 수태능 시험은 없었다. 랫드, 개, 또는 원숭이에 대한 일반독성시험에서 생식기관 장기에서 확인된 소견은 없었다. 그러나, 이러한 시험에서 최대 용량 및 노출은 모두 인체 투여용량 3.2 mg/m²보다 낮은 레벨이었다.