1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상사례

5. 일반적 주의

6. 상호작용

7. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

8. 과량투여시의 처치

9. 적용상의 주의

10. 보관 및 취급상의 주의사항

11. 기타

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

이 약은 둘라글루타이드를 함유하며, 이는 인체 GLP‑1 수용체 작용제로, 내인성 인체 GLP-1(7-37)과 아미노산 서열이 90% 일치한다. 둘라글루타이드는 췌장 베타 세포의 adenylyl cyclase에 결합된 막 결합 세포 표면 수용체인 GLP‑1 수용체를 활성화시킨다. 둘라글루타이드는 베타 세포에서 세포 내 cyclic AMP (cAMP)를 증가시켜 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도한다. 둘라글루타이드는 또한 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출을 늦춘다.

2) 약력학적 정보

이 약은 제 2형 당뇨병 환자에서 공복 혈당을 낮추고 식후 혈당(PPG) 농도를 감소시킨다. 단회 투여 후 공복 및 식후 혈당 감소를 관찰할 수 있다.

공복 및 식후 혈당

제 2형 당뇨병 환자에 대한 임상 약리 시험에서, 이 약 주 1회 투여 시 위약 대비 공복 및 2시간 식후 혈당 농도와 식후 혈청 혈당 AUC 증가량의 감소를 나타냈다 (각각 -25.6 mg/dL, -59.5 mg/dL, ‑197 mg*h/dL); 이러한 효과는 1.5mg 용량을 6주 투여한 후 지속되었다.

제 1기 및 제 2기 인슐린 분비

제 1기 및 제 2기 인슐린 분비는 이 약을 투여한 제 2형 당뇨병 환자에서 위약에 비해 증가하였다.

인슐린 및 글루카곤 분비

이 약은 혈당 의존적 인슐린 분비를 자극하며, 글루카곤 분비를 감소시킨다. 단독 요법 시험에서, 이 약 0.75 mg 및 1.5 mg 주 1회 투여 결과, 공복 인슐린을 베이스라인에서 26주까지 각각 35.38 및 17.50 pmol/L 증가시켰고, C-펩타이드 농도를 각각 0.09 및 0.07 nmol/L 증가시켰다. 동일한 시험에서, 공복 글루카곤 농도는 이 약 0.75mg 및 1.5mg에서 각각 베이스라인에 비해 1.71 및 2.05 pmol/L 감소하였다.

위 운동성

둘라글루타이드는 위 배출을 지연시킨다. 위 배출 지연은 용량 의존적이지만, 이 약의 더 높은 용량까지 적절한 용량 증량방식을 따른다면 약화된다. 이러한 지연은 첫 번째 투여 후 가장 크며, 이후 투여 시 감소한다.

심장 전기생리학 (QTc)

완전 QTc 시험에서 심장 재분극에 대한 둘라글루타이드의 영향이 시험되었다. 둘라글루타이드는 4 및 7mg의 용량에서 QTc 연장을 일으키지 않았다. 최대 권장 용량은 주 1회 4.5mg이다.

3) 약동학적 정보

둘라글루타이드의 약동학은 건강한 시험대상자와 제 2형 당뇨병 환자 간에 유사하다. 피하 투여 후, 정상 상태에서 둘라글루타이드의 최대 혈장 농도까지 걸리는 시간의 범위는 24시간에서 72시간까지이며, 중앙값은 48시간이다. 정상 상태에 도달한 후, 축적비는 약 1.56이었다. 정상 상태 혈장 둘라글루타이드 농도는 주 1회 투여 후 2 내지 4주 사이에 도달되었다. 피하 투여 부위(복부, 상완 및 대퇴)는 둘라글루타이드 노출에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

흡수 – 단회 0.75 mg 및 1.5 mg의 피하 투여 후 둘라글루타이드의 평균 절대 생체 이용률은 각각 65% 및 47%였다. 구체적으로 연구되지는 않았으나, 3mg 및 4.5mg 용량에서 절대 피하 생체 이용률은 1.5mg과 유사한 것으로 추정되었다. 둘라글루타이드 농도는 0.75mg에서 4.5mg까지 거의 용량에 비례하여 증가하였다.

분포 – 겉보기 집단 평균 중심 분포 용적은 3.09 L였으며, 겉보기 집단 평균 말초 분포 용적은 5.98 L였다.

대사 – 둘라글루타이드는 일반 단백질 이화 경로에 의해 그 성분 아미노산으로 분해될 것으로 추정된다.

배설 – 둘라글루타이드의 겉보기 집단 평균 청소율은 0.142 L/h였다. 둘라글루타이드의 소실 반감기는 약 5일이었다.

특수 집단

연령, 성별, 인종, 민족, 체중 또는 신장 또는 간 장애의 내인적 인자는 그림 1에 나타나있는 바와 같이 둘라글루타이드의 PK에 임상적으로 관련된 영향을 나타내지 않는다.

약어: AUC = area under the time-concentration curve(시간-농도 곡선 하 면적); CI = confidence interval(신뢰 구간); C_max = maximum concentration(최대 농도); ESRD = end-stage renal disease(말기 신장병); PK = pharmacokinetics(약동학).

주: 체중, 연령, 성별 및 인종 비교를 위한 표준 수치는 각각 93kg, 만 56세, 남성, 백인이다; 신장 및 간 장애 자료에 대한 표준군은 각 임상 약리 시험으로부터 정상의 신장 및 간 기능을 가진 시험대상자이다. 그래프에 표시된 체중 수치는(70 및 120kg) PK 집단에서 체중의 10 분위 및 90분위이다.

그림 1: 둘라글루타이드 약동학에 대한 내인적 인자의 영향.

신장- 둘라글루타이드 전신 노출은 경도, 중등도, 중증 및 ESRD 신 장애 하위군에서 정상 신기능을 가진 시험대상자에 비해 20, 28, 14 및 12% 증가하였다. C_max 증가에 해당하는 수치는 각각 13, 23, 20 및 11%였다(그림 1). 또한, 제 2형 당뇨병이 있으면서 중등도 내지 중증의 신 장애가 있는 환자들에 대한 52주간 임상 시험에서, 이 약 0.75mg 및 1.5mg 주 1회 투여의 PK 특성은 이전 임상 시험에서 확인된 것과 유사하였다.

간 – 둘라글루타이드의 전신 노출은 경도, 중등도, 중증 간 장애 군에서 정상 간 기능을 가진 시험대상자에 비해 23, 33 및 21% 감소하였으며, C_max 는 유사한 크기로 감소하였다(그림 1).

약물 상호작용

둘라글루타이드 1.5mg의 PK에 대한 병용 약제의 잠재적 영향 및 병용 약제의 PK에 대한 둘라글루타이드 1.5mg의 잠재적 영향은 건강한 시험대상자, 제 2형 당뇨병 환자 및 고혈압 환자에 대한 여러 개의 단회 투여 및 반복 투여 시험에서 연구되었다.

둘라글루타이드가 다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 가능성

둘라글루타이드는 위 배출을 늦추며, 그 결과, 경구로 투여하는 병용 약제의 흡수 정도와 속도를 감소시킬 수 있다. 임상 약리 시험에서, 둘라글루타이드 1.5mg 용량은 시험한 경구 투여 약물의 흡수에 임상적으로 관련된 수준으로 영향을 미치지 않았다. 위 배출 지연은 용량 의존적이지만, 이 약의 더 높은 용량까지 권장된 용량 증량방식을 따른다면 약화된다. 이러한 지연은 첫 번째 투여 후 가장 크며, 이후 투여 시 감소한다. 이러한 상호작용의 크기를 나타내는 PK 평가는 그림 2에 나타나 있다.

약어: AUC = area under the time-concentration curve(시간-농도 곡선 하 면적); CI = confidence interval(신뢰 구간); C_max = maximum concentration(최대 농도); PK = pharmacokinetics(약동학).

주: 대조군은 병용 약제를 단독 투여한 군이다

그림 2: 병용 투여된 약물의 약동학에 대한 둘라글루타이드 1.5mg의 영향.

병용 약제가 둘라글루타이드의 약동학에 영향을 미칠 가능성

임상 약리 시험에서, 단회 둘라글루타이드 1.5 mg를 정상 상태 시타글립틴 100 mg과 병용 투여한 결과, 둘라글루타이드 AUC 및 C_max를 약 38% 및 27% 증가시켰으며, 이는 임상적으로 관련성이 없는 것으로 판단된다.

4) 임상시험 정보

(1) 제 2형 당뇨병이 있는 성인에 대한 혈당 조절 임상 시험

이 약은 단독 요법으로 그리고 메트포르민, 설포닐우레아, 메트포르민 및 설포닐우레아, 메트포르민 및 치아졸리딘디온, 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않는 조건의 나트륨-포도당 공동 수송체-2 억제제(SGLT2i), 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않는 조건의 기저 인슐린, 그리고, 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않는 조건의 식사 인슐린과 병용으로 연구되었다. 이 약은 제 2형 당뇨병 환자 및 중등도 내지 중증의 신장애 환자에서도 연구되었다.

메트포르민에 추가로 이 약을 4.5mg 용량까지 투여한 한 시험에서 용량 증가가 실시되었다. 기타 모든 임상 시험들에서는 용량 증가 없이 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 평가하였다. 환자들은 시험 기간 동안 0.75mg 또는 1.5mg으로 시작하여 이를 유지하였다.

제 2형 당뇨병 환자들에서, 이 약은 위약에 비해 HbA1c의 베이스라인으로부터 감소를 나타냈다. 인구학적 하위군 간에(연령, 성별, 인종/민족, 당뇨병 유병 기간) 혈당에 대한 효과에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

단독 요법

1차 종료점이 26주인 이중 눈가림 시험에서, 식이 및 운동으로 또는 식이 및 운동과 최대 용량 이하의 한 가지 혈당강하제로 적절히 치료되지 않은 807명의 환자가 무작위 배정되어, 2주의 휴약 후 이 약 0.75mg 주 1회, 이 약 1.5 mg 주 1회, 또는 메트포르민 1500 내지 2000 mg을 매일 투여하였다. 무작위 배정된 집단의 75%는 스크리닝 방문시 한 가지의 혈당강하제 투여를 받고 있었다. 이전에 혈당 강하제 투여를 받은 대부분의 환자들은 중앙값 1000mg 용량으로 메트포르민(~90%)을 매일 투여받았고, 약 10%는 설포닐우레아를 투여받고 있었다.

환자들의 평균 연령은 만 56세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 3년이었다. 44%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 시험 집단의 74%, 7% 및 8%를 차지하였다. 시험 집단의 29%는 미국인이었다.

이 약 0.75 mg 및 1.5 mg 주 1회 투여 결과 26주에 HbA1c의 베이스라인으로부터의 감소를 나타냈다(표 5). 이 약 0.75mg 및 1.5mg과 메트포르민 간에 관찰된 각각의 효과 크기의 차이는 전제된 비-열등성 기준 0.4%를 벗어났다.

표 5: 이 약 단독 요법 시험에서 26주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료의향(Intent-to-treat) 집단. 누락 자료의 처리를 위해 이전 관찰치 적용 분석법(Last observation carried forward, LOCF)이 사용되었다. 26주에, 1차 유효성은 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg 및 메트포르민에 무작위 배정된 자들의 각각 10%, 12%, 및 14%에 대해 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정된 최소 자승 평균.

^‡ 분석에 포함된 시험대상자들은 적어도 1회 이상 베이스라인 후 평가가 있는 ITT 모집단에 속한 하위군이다. 1차 분석은 각 투여군에 265명이 포함되었다.

병용 요법

메트포르민에 대한 추가 요법

1차 종료점이 52주인 위약 대조, 이중 눈가림 시험에서, 972명의 환자가 무작위 배정되어, 위약, 이 약 0.75mg 주 1회, 이 약 1.5mg 주 1회 또는 시타글립틴 100mg/일(26주 후, 위약 투여군 환자들은 나머지 시험 기간 동안 눈가림된 시타글립틴 100 mg/day을 투여하였다)을 투여하였으며, 모두 메트포르민에 대한 추가 요법으로 투여되었다. 무작위 배정은 6주의 혈당 안정화 기간이 뒤따르는 메트포르민 적정(titration) 기간을 허용하기 위해, 11주의 준비 기간 후에 실시되었다. 환자들의 평균 연령은 만 54세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 7년이었다. 48%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 53%, 4%, 및 27%였다. 시험 집단의 24%가 미국인이었다.

26주 위약 대조 시점에, HbA1c의 변화는 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 시타글립틴 군 각각에서 0.1%, -1.0%, -1.2%, 및 -0.6%였다. HbA1c <7.0%에 도달한 환자의 백분율은 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 시타글립틴에 대하여 각각 22%, 56%, 62%, 및 39%였다. 26주에, 평균 체중 감소는 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 시타글립틴 군에서 각각 1.4 kg, 2.7 kg, 3.0 kg, 및 1.4 kg였다. 공복 혈당의 평균 감소는 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 시타글립틴 군에서 각각 9 mg/dL, 35 mg/dL, 41 mg/dL, 및 18 mg/dL였다.

모두 메트포르민과 병용 조건으로, 이 약 0.75 mg 및 1.5 mg의 주 1회 투여 결과, 위약(26주) 및 시타글립틴(26주 및 52주)에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 나타냈다(표 6, 그림 3).

표 6: 메트포르민에 대한 추가 요법으로 사용하였을 때, 시타글립틴과 비교한 이 약의 52주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 이 시험의 용량 결정 기간 후 무작위 배정된 모든 ITT 환자. 누락 자료의 처리를 위해 이전 관찰치 적용 분석법(Last observation carried forward, LOCF)이 사용되었다. 52주에, 1차 유효성은 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg 및 시타글립틴 군에 무작위 배정된 자들의 각각 15%, 19%, 및 20%에 대해 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정한 최소 자승 평균.

^‡ 분석에 포함된 시험대상자들은 적어도 1회 이상 베이스라인 후 평가가 있는 ITT 모집단에 속한 하위군이다. 1차 분석에는 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg 및 시타글립틴 군에 무작위 배정된 276명, 277명, 및 270명이 포함되었다.

^†† 시타글립틴과 비교한 이 약의 우월성을 HbA1c에 대해서만 평가한 다중도 조정 단측 p값 <0.001

^## HbA1c <7.0%에 대해서만 평가하였을 때, 시타글립틴과 비교한 이 약의 p 값 <0.001

베이스라인 HbA1c 및 국가에 대하여 조정한 평균 HbA1c.

그림 3: 매 시점(ITT, MMRM) 및 52주(ITT, LOCF)의 조정된 평균 HbA1c

메트포르민에 대한 이 약 3 mg 및 4.5 mg 추가 요법

1차 종료점이 36주인 평행군, 이중 눈가림 시험에서, 총 1842명의 환자들이 모두 메트포르민에 대한 추가 요법으로 이 약 1.5 mg, 이 약 3 mg, 또는 이 약 4.5 mg 주 1회 요법에 1:1:1로 무작위 배정되었다 (NCT03495102).

무작위 배정 후, 모든 환자들은 이 약 0.75 mg을 주 1회 투여받았다. 환자가 배정된 시험 용량(1.5 mg, 3 mg, 또는 4.5 mg)에 도달할 때까지 4주마다 용량을 그 다음 높은 용량으로 증가시켰다. 환자들은 시험 기간 동안 배정된 시험 용량을 유지하였다.

환자들의 평균 연령은 만 57.1 세였고, 제 2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 7.6 년이었다. 51.2%는 남성이었고, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 85.8%, 4.5%, 및 2.4%였다. 시험 집단의 27.6%가 미국인이었다.

36주에, 이 약 4.5 mg 투여 결과 이 약 1.5mg 투여에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 및 체중의 감소를 나타냈다(표 7 및 그림 4).

표 7: 메트포르민에 대한 추가 요법으로 이 약 1.5 mg을 3 mg 및 4.5 mg과 비교한 36주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 36주에, 1차 유효성은 이 약 1.5 mg, 이 약 3 mg, 및 이 약 4.5 mg을 투여한 자들의 각각 7%, 7% 및 6%에서 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정한 최소 자승 평균. 누락 자료는 다중 대체법으로 대체하였다.

^c 36주에 HbA1c 자료가 누락된 환자들은 HbA1c 목표를 달성하지 못한 것으로 간주되었다.

^ 이 약 1.5mg과 비교한 우월성 p=0.0001, 전체 제 1형 오류 통제.

^^ 이 약 1.5mg과 비교한 우월성 p<0.0001, 전체 제 1형 오류 통제.

36주에 계획된 방문에 관찰된 평균 HbA1c 및 확인된 탈락 다중 대체(MI)에 근거한 추정치.

그림 4: 매 시점(ITT) 및 36주(ITT, MI)의 평균 HbA1c

설포닐우레아에 대한 추가 요법

24주 위약 대조, 이중 눈가림 시험에서, 299명이 무작위 배정되어, 글리메피리드에 대한 추가 요법으로 위약 또는 이 약 1.5mg을 주 1회 투여받았다. 환자들의 평균 연령은 만 58세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 8년이었다. 44%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 83%, 4%, 2%였다. 시험 집단의 24%가 미국인이었다.

24주에, 이 약 1.5mg의 주 1회 투여 결과 위약에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 나타냈다(표 8).

표 8: 글리메피리드에 대한 추가 요법으로 이 약을 위약과 비교한 24주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 구제 요법 시작 후 자료는 누락된 것으로 처리된다. 24주에, 1차 유효성은 이 약 1.5 mg 및 위약에 무작위 배정된 자들의 각각 10% 및 12%에 대해 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정된 ANCOVA로부터의 최소 자승 평균. 24주 자료가 누락된 시험대상자에 대하여 치료 효과의 소멸을 모델링하기 위해 베이스라인 수치와 관련하여 위약 다중 대체가 사용되었다.

^c 24주에 HbA1c 자료가 누락된 환자들은 비-반응자로 간주되었다.

^†† 위약과 비교한 이 약 1.5mg의 우월성에 대하여 p<0.001, 전체 제 1형 오류 통제.

메트포르민 및 치아졸리딘디온에 대한 추가 요법

1차 종료점이 26주인 위약 대조 시험에서, 976 명의 환자가 무작위 배정되어, 위약, 이 약 0.75mg 주 1회, 이 약 1.5mg 주 1회, 엑세나타이드 10mcg 일 2회를 투여하였다. 이들은 모두 최대 내약량의 메트포르민(1일 1500mg 이상) 및 피오글리타존(1일 최대 45mg)에 대한 추가 요법으로 투여하였다. 엑세나타이드 투여군 배정은 공개인 반면, 위약, 이 약 0.75mg, 이 약 1.5mg에 대한 투여군 배정은 눈가림으로 진행되었다. 26주 후, 위약 투여군에 속한 환자들은 시험 눈가림의 유지를 위해 이 약 0.75mg 주 1회 또는 이 약 1.5mg 주 1회 투여군에 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 12주의 준비 기간 후에 실시되었다; 준비 기간의 처음 4주간, 환자들은 최대 내약량의 메트포르민 및 피오글리타존으로 적정(titration)을 받았다. 이후 무작위 배정 전 8주의 혈당 안정화 기간을 가졌다. 엑세나타이드에 무작위 배정된 환자들은 4주간 5 mcg의 용량으로 일 2회 투여를 시작한 후, 10 mcg 일 2회로 용량을 증가시켰다. 환자들의 평균 연령은 만 56세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간은 평균 9년이었다. 58%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 74%, 8% 및 3%였다. 시험 집단의 81%가 미국인이었다.

이 약 0.75mg 및 1.5mg의 주 1회 투여 결과, 위약(26주) 및 엑세나타이드(26주)에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 나타냈다(표 9와 그림 4). 52주의 시험 기간 동안, 혈당 구제 요법을 필요로 한 환자 백분율은 이 약 0.75mg 주 1회 + 메트포르민 및 피오글리타존 투여군에서 8.9%, 이 약 1.5mg 주 1회 + 메트포르민 및 피오글리타존 투여군에서 3.2%, 엑세나타이드 일 2회 + 메트포르민 및 피오글리타존 투여군에서 8.7%였다.

표 9: 메트포르민 및 치아졸리딘디온에 대한 추가 요법으로 위약 및 엑세나타이드와 비교한 이 약의 26주 결과^a

약어: BID = 1일 2회; HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 누락 자료의 처리를 위해 이전 관찰치 적용 분석법(Last observation carried forward, LOCF)이 사용되었다. 구제 요법 시작 후 자료는 누락된 것으로 처리된다. 26주에, 1차 유효성은 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg 및 엑세나타이드 군에 무작위 배정된 자들의 각각 23%, 10%, 7%, 및 12%에서 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정된 최소 자승 평균.

^‡ 분석에 포함된 시험대상자들은 적어도 1회 이상 베이스라인 후 평가가 있는 ITT 모집단에 속한 하위군이다. 1차 분석은 위약, 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 엑세나타이드에 무작위 배정된 119, 269, 271 및 266 명을 포함하였다.

^‡‡  HbA1c에 대해서만 이 약의 위약과 비교한 우위에 대하여 다중도 조정된 단측 p 값을 <0.001로 평가하였다.

^†† HbA1c에 대해서만 이 약의 엑세나타이드와 비교한 우위에 대하여 다중도 조정된 단측 p 값을 <0.001로 평가하였다.

** HbA1c <7.0%에 대해서만 평가하였을 때, 위약과 비교한 이 약의 p 값 <0.001

^## HbA1c <7.0%에 대해서만 평가하였을 때, 엑세나타이드와 비교한 이 약의 p 값 <0.001

베이스라인 HbA1c 및 국가에 대하여 조정한 평균 HbA1c.

그림 5: 매 시점(ITT, MMRM) 및 26주(ITT, LOCF)의 조정된 평균 HbA1c

메트포르민과 병용하거나 병용하지 않는 조건으로 SGLT2i와의 병용 요법

24주 위약 대조, 이중 눈가림 시험에, 423명의 환자가 무작위 배정되어 나트륨-포도당 공동 수송체 2 억제제(SGLT2i) 요법에 대한 추가 요법으로 이 약 0.75mg, 이 약 1.5mg 또는 위약을 투여받았다(96%는 메트포르민과 병용, 4%는 메트포르민을 투여하지 않음). 이 약은 주 1회 투여되었고, SGLT2i는 각국 허가사항에 따라 투여되었다. 환자들의 평균 연령은 만 57세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 9.4년이었다. 50%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 89%, 3%, 및 0.2%였다. 시험 집단의 21%가 미국인이었다.

24주에, 이 약 0.75mg 및 1.5mg 주 1회 투여 결과, 위약에 비해 통계적으로 유의한 베이스라인으로부터의 HbA1c 감소를 나타냈다(표 10).

평균 베이스라인 체중은 위약, 이 약 0.75 mg, 및 이 약 1.5 mg 군에서 각각 90.5, 91.1, 및 92.9kg이었다. 24주에 베이스라인으로부터의 체중의 평균 변화는 위약, 이 약 0.75 mg, 및 이 약 1.5 mg 군에서 각각 -2.0, -2.5, 및 -2.9 kg이었다. 이 약 1.5mg 군에서 위약과의 차이 (95% CI)는 -0.9 kg (‑1.7, -0.1)이었다.

표10: SGLT2i에 대한 추가 요법으로 이 약의 24주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c; SGLT2i = 나트륨-포도당 공동 수송체 2 억제제.

^a치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 24주에, 1차 유효성은 위약, 이 약 0.75 mg, 및 이 약 1.5mg을 투여한 자들의 3%, 4%, 및 6%에서 누락되었다.

^b베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정된 최소 자승 평균. 24주 자료(HbA1c, 공복 혈청 혈당, 및 체중)가 누락된 시험대상자에 대하여 치료 효과의 소멸을 모델링하기 위해 위약군으로부터 베이스라인 및 24주 수치와 관련하여 위약 다중 대체가 사용되었다.

^c 24주에 HbA1c 자료가 누락된 환자들은 비-반응자로 간주되었다.

^†† 위약과 비교한 이 약의 우월성에 대하여 p<0.001, 전체 제 1형 오류 통제.

메트포르민 및 설포닐우레아에 대한 추가 요법

1차 종료점이 52주인 공개 비교 시험에서(이 약 용량 배정에 대하여 이중 눈가림), 807 명의 환자가 무작위 배정되어, 이 약 0.75mg 주 1회, 이 약 1.5mg 주 1회, 또는 인슐린 글라진을 1일 1회 투여하였다. 모두 최대 내약량의 메트포르민 및 글리메피리드에 대한 추가 요법으로 투여되었다. 무작위 배정은 10주의 준비 기간 후에 실시되었다; 준비 기간의 처음 2주간, 환자들은 최대 내약량의 메트포르민 및 글리메피리드로 적정(titration)을 받았다. 이후 무작위 배정 전 6 내지 8주의 혈당 안정화 기간을 가졌다.

인슐린 글라진에 무작위 배정된 환자들은 10 단위 1일 1회 용량으로 시작하였다. 인슐린 글라진 용량 조절은 자가 측정 공복 혈장 혈당(FPG)에 근거하여 처음 4주의 투여 기간 동안 주 2회 실시하였고, 이후 시험 투여 제 8주까지 공복 혈장 혈당 <100 mg/dL목표의 알고리즘을 이용하여 주 1회 적정(titration)을 받았다. 환자의 24%만 52주 1차 종료점에 목표 수치까지 적정(titration)을 받았다. 글리메피리드의 용량은 지속적 저혈당을 나타낼 경우, 무작위 배정 후 줄이거나 중단할 수 있었다(시험자의 결정에 따라). 이 약 0.75mg, 이 약 1.5mg 및 인슐린글라진 군에 무작위 배정된 환자의 28%, 32%, 및 29%에서 글리메피리드의 용량을 줄이거나 중단하였다.

환자들의 평균 연령은 만 57세였고, 제 2형 당뇨 유병 기간 평균은 9년이었다. 51%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 71%, 1%, 및 17%였다. 시험 집단의 미국인은 0%였다.

메트포르민 및 설포닐우레아와 병용 요법으로 이 약 주 1회 투여 결과, 52주에 HbA1c의 베이스라인으로부터의 감소를 나타냈다(표 11). 이 시험에서 이 약 0.75 mg 및 1.5 mg과 인슐린글라진 간에 관찰된 각각의 효과 크기의 차이는 전제된 비 열등성 기준인 0.4%를 벗어났다.

표 11: 메트포르민 및 설포닐우레아 모두에 대한 추가요법으로 인슐린 글라진과 비교한 이 약의 56주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 누락 자료의 처리를 위해 이전 관찰치 적용 분석법(Last observation carried forward, LOCF)이 사용되었다. 구제 요법 시작 후 자료는 누락된 것으로 처리된다. 52주에, 1차 유효성은 이 약 0.75mg, 이 약 1.5 mg 및 인슐린 글라진에 무작위 배정된 자들의 각각 17%, 13%,및 12%에서 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정한 최소 자승 평균.

^‡ 분석에 포함된 시험대상자들은 적어도 1회 이상 베이스라인 후 평가가 있는 ITT 모집단에 속한 하위군이다. 1차 분석에는 이 약 0.75mg, 이 약 1.5 mg 및 인슐린 글라진에 무작위 배정된 자 각각 267, 263, 및 259명을 포함하였다.

메트포르민과 병용하거나 병용하지 않는 조건으로 기저 인슐린과의 병용 요법

28주 위약 대조, 이중 눈가림 시험에서, 300명이 적정된 기저 인슐린 글라진(메트포르민과 병용하거나 병용하지 않음)에 대한 추가 요법으로 위약 또는 이 약 1.5mg을 주 1회 투여하도록 무작위 배정되었다. 환자들의 평균 연령은 만 60세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 13년이었다. 58%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 94%, 4%, 및 0.3%였다. 시험 집단의 20%가 미국인이었다.

인슐린 글라진의 평균 시작 용량은 위약 투여 환자에서 37 단위/일이었고, 이 약 1.5mg 투여 환자에서 41 단위/일이었다. 무작위 배정 시, HbA1c < 8.0%인 환자들에서 최초 인슐린 글라진 용량은 20%까지 감소되었다.

28주에, 이 약 1.5mg 주 1회 투여 결과, 위약에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 감소를 나타냈다(표 12).

표 12: 기저 인슐린에 대한 추가 요법으로 위약과 비교한 이 약의 28주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c.

^a 치료의향(Intent-to-treat) 집단. 28주에, 1차 유효성은 위약 및 이 약 1.5mg을 투여한 자들의 각각 12% 및 8%에서 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정된 ANCOVA로부터의 최소 자승 평균. 28주 자료가 누락된 시험대상자에 대하여 치료 효과의 소멸을 모델링하기 위해 베이스라인 수치와 관련하여 위약 다중 대체가 사용되었다.

^c 28주에 HbA1c 자료가 누락된 환자들은 비-반응자로 간주되었다.

^†† 위약과 비교한 이 약 1.5mg의 우월성에 대하여 p<0.001, 전체 제 1형 오류 통제.

^† 위약과 비교한 이 약 1.5mg의 우월성에 대하여 p≤0.005, 전체 제 1형 오류 통제.

메트포르민과 병용하거나 병용하지 않는 조건으로 식사 인슐린과의 병용 요법

1차 종료점이 26주인 공개 비교 시험에서(이 약 용량 배정과 관련하여 이중 눈가림), 1일 1회 또는 2회 인슐린 주사를 투여하는 884명의 환자가 등록되었다. 무작위 배정은 9주의 준비 기간 후에 실시되었다; 준비 기간의 처음 2주간, 환자들은 시험 전 투여하던 인슐린 요법을 계속 유지하였으나, 시험자의 판단에 따라 메트포르민을 시작하거나 메트포르민의 상향 적정(up titration)을 받을 수 있었다; 이후 무작위 배정 전 7주의 혈당 안정화 기간을 가졌다.

무작위 배정 시 환자들은 시험 전 인슐린 요법을 계속 유지하고, 이 약 0.75mg 주 1회, 이 약 1.5mg 주 1회, 또는 인슐린 글라진 1일 1회 투여군에 무작위 배정되었다. 모두 메트포르민과 병용하거나 병용하지 않는 조건으로, 식사 인슐린 라이스프로 1일 3회 투여를 병용하였다. 인슐린 라이스프로는 식전 및 취침 시 혈당에 근거하여 두 군 모두에서 적정(titration)하였고, 인슐린 글라진은 공복 혈당 목표 <100mg/dL까지 적정(titration)하였다. 인슐린 글라진에 무작위 배정된 환자의 36%만 26주 1차 시점에 공복 혈당 목표까지 적정(titration)되었다.

환자들의 평균 연령은 만 59세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 13년이었다. 54%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 79%, 10% 및 4%였다. 시험 집단의 33%가 미국인이었다.

이 약 0.75 mg 및 1.5 mg 주 1회 투여 결과, HbA1c가 베이스라인에 비해 감소하였다. 이 시험에서 이 약 0.75 mg 및 1.5 mg과 인슐린 글라진 간에 관찰된 각각의 효과 크기의 차이는 전제된 비 열등성 기준인 0.4%를 벗어났다(표 13).

표 13: 인슐린 라이스프로에 대한 병용으로 인슐린 글라진과 비교한 이 약의 26주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c

^a 치료 의향(Intent-to-treat) 집단. 누락 자료의 처리를 위해 이전 관찰치 적용 분석법(Last observation carried forward, LOCF)이 사용되었다. 구제 요법 시작 후 자료는 누락된 것으로 처리된다. 26주에, 1차 유효성은 이 약 0.75mg, 이 약 1.5 mg 및 인슐린 글라진에 무작위 배정된 자들의 각각 14%, 15%, 및 14%에 대해 누락되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정한 최소 자승(LS) 평균.

^‡ 분석에 포함된 시험대상자들은 적어도 1회 이상 베이스라인 후 평가가 있는 ITT 모집단에 속한 하위군이다. 1차 분석에는 이 약 0.75mg, 이 약 1.5 mg 및 인슐린 글라진 군에 무작위 배정된 자 각각 275, 273, 및 276명을 포함하였다.

중등도 내지 중증의 만성 신장병

1차 종료점이 26주인 공개 비교 시험에서(이 약 용량배정과 관련하여 이중 눈가림), 제 2형 당뇨병 환자 총 576명이 무작위 배정되어 인슐린 글라진과 함께 이 약 0.75mg 및 1.5mg을 비교하기 위해 투여받았다. (NCT01621178).

인슐린 및 기타 혈당강하제(예. 경구 항당뇨병제, 프람린타이드)를 투여하는 환자들은 비-인슐린 요법을 중단하였으며, 그들의 인슐린 용량을 무작위 배정 전 12주간 조정하였다. 인슐린 요법만 받은 환자들은 무작위 배정 전 3주간 안정적 인슐린 용량을 유지하였다. 무작위 배정 시, 환자들은 그들의 시험 전 인슐린 요법을 중단하였고, 식사 인슐린 라이스프로와 병용하여 이 약 0.75 mg 주 1회, 이 약 1.5 mg 주 1회 또는 인슐린 글라진 1일 1회 요법에 무작위 배정되었다. 인슐린 글라진에 무작위 배정된 환자들에서, 최초 인슐린 글라진 용량은 무작위 배정 전 기저 인슐린 용량에 근거하였다. 인슐린 글라진은 공복 혈장 혈당 목표 ≤150 mg/dL로 적정할 수 있었다. 식전 및 취침 시 혈당 목표를 ≤180 mg/dL로 적정하기 위해 인슐린 라이스프로가 허용되었다.

환자들의 평균 연령은 만 65세였고, 제 2형 당뇨병 유병 기간 평균은 18년이었다. 52%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 69%, 16%, 및 3%였다. 시험 집단의 32%가 미국인이었다. 베이스라인에, 전체 평균 eGFR은 38 mL/min/1.73 m²였고, 환자의 30%는 eGFR <30 mL/min/1.73 m²였으며, 환자의 45%는 거대알부민뇨를 나타냈다. 기저 인슐린을 70 단위/일 이상 투여한 환자들은 이 시험에서 제외되었다.

이 약 0.75 mg 및 1.5 mg 주 1회 투여 결과, 26주에 HbA1c가 베이스라인에 비해 감소하였다. 이 약 0.75 mg 및 1.5 mg과 인슐린 글라진 간에 관찰된 효과 크기의 차이는 각각 전제된 비-열등성 기준인 0.4%를 벗어났다. 이 약 군에서 평균 공복 혈장 혈당은 증가하였다(표 14).

평균 베이스라인 체중은 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 인슐린 글라진 군에서 각각 90.9 kg, 88.1 kg, 및 88.2 kg이었다. 26주에 베이스라인으로부터의 평균 변화는 이 약 0.75 mg, 이 약 1.5 mg, 및 인슐린 글라진 군에서 각각 -1.1, -2, 및 1.9 kg이었다.

표 14: 중등도 내지 중증의 만성 신장병 환자에서 인슐린 라이스프로에 대한 병용으로 인슐린 글라진과 비교한 이 약의 26주 결과^a

약어: HbA1c = 헤모글로빈 A1c

^a 시험약 중단 또는 구제 요법의 시작에 관계없이 치료 의향(Intent-to-treat) 집단(무작위 배정되어 투여를 받은 시험대상자)이 분석에 사용되었다. 26주에, 1차 유효성은 이 약 0.75mg, 이 약 1.5 mg 및 인슐린 글라진에 무작위 배정되고 치료된 자들의 각각 12%, 15%, 및 9%에서 누락되었다. 누락 자료는 투여군 내 다중 대체법을 이용하여 대체되었다.

^b 베이스라인 수치 및 기타 층화 인자에 대하여 조정한 ANCOVA 패턴 혼합 모델로부터의 최소 자승 평균.

(2) 심혈관계 결과 시험

이 약 장기간 심혈관계 결과 시험은 위약 대조, 이중 눈가림 임상시험이었다. 제 2형 당뇨병 환자들은 제 2형 당뇨병에 대한 표준 치료에 추가로 이 약 1.5 mg(4,949) 또는 위약(4,952)을 투여하도록 무작위 배정되었다(이 시험에서 0.75mg 용량은 투여되지 않았다.) 시험 추적관찰 기간의 중앙값은 5.4년이었다.

평균 연령은 만 66.2 세였고, 평균 BMI는 32.3 kg/m²였으며, 환자의 46.3 %는 여성이었다. 3,114 명의 환자가(31.5 %) 확립된 CV 질병을 나타내었다. 베이스라인 HbA1c 중앙값은 7.2 %였다. 이 약 투여군은 만 65세 이상(n = 2,619) 및 만 75세 이상(n = 484) 환자, 그리고 경도(n = 2,435), 중등도(n = 1,031) 또는 중증(n = 50) 신장애 환자들을 포함하였다.

1차 평가변수는 무작위 배정부터 주요 심혈관계 이상반응(MACE)의 최초 발현까지의 기간이었다.

*MACE: 심혈관계 관련 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중

이 약은 MACE의 최초 발생까지 기간의 위험을 감소시키는데 위약 대비 통계적으로 유의한 결과(HR:0.88, 95%CI 0.79, 0.99)를 보였다.(그림6).

그림 6: 이 약 장기간 심혈관계 결과 시험에서 통합 결과 변수: CV 사망, 치명적이지 않은 심근 경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 최초 발현까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier plot

그림 7: 개별 심혈관계 반응 유형, 전체 원인의 사망 및 1차 평가변수에 대한 하위군간 영향의 일관성에 대한 분석의 Forest plot

표준 치료에 추가로 이 약을 투여하였을 때 위약과 비교하여 베이스라인에서 60개월까지 HbA1c 수준이 유의하게 지속적으로 감소하였다(-0.29 % vs 0.22 %; 평가된 투여군간 차이 ‑0.51 % [-0.57; -0.45]; p < 0.001). 추가 혈당 개입을 받은 환자의 수는 이 약 투여군에서 위약군에 비해 유의하게 더 적었다(이 약: 2,086 [42.2 %]; 위약: 2,825 [57.0 %]; p < 0.001)

4) 비임상 정보

(1) 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 장애

수컷 및 암컷 랫드에게 둘라글루타이드를 0.05, 0.5, 1.5, 및 5 mg/kg (AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량인 주 1회 4.5mg의 각각 0.2, 3, 8, 및 24배에 해당)의 용량으로 주 2회 피하 주사로 투여한 발암성 시험이 2년간 실시되었다. 랫드에서, 둘라글루타이드는 AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량의 3배 이상의 용량에서 대조군에 비해 갑상선 C 세포 종양(선종 및/또는 암종)의 발생율을 용량과 관련된 투여 기간 의존적 증가를 나타냈다. 둘라글루타이드 0.5mg/kg 이상을 투여받은 랫드에서 통계적으로 유의한 C 세포 선종의 증가가 관찰되었다. 5mg/kg(AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량의 24배 용량)에서, 갑상선 C 세포 암종이 수적으로 증가하였고, 이는 통계적 유의성은 없지만 치료와 관련이 있는 것으로 생각되었다.

rasH2 유전자이식 마우스에게 둘라글루타이드를 0.3, 1, 3mg/kg의 용량으로 주 2회 피하 주사로 투여한 발암성 시험이 6개월간 실시되었다. 둘라글루타이드는 어떤 용량에서도 갑상선 C 세포 증식 또는 신생물의 발생을 증가시키지 않았다.

둘라글루타이드는 재조합 단백질이다; 유전 독성 시험은 실시되지 않았다.

랫드에서 갑상선 C 세포 종양의 인체 관련성은 알려지지 않았으며, 임상 시험 또는 비임상 시험에서 확인할 수 없었다.

수컷 및 암컷 랫드에 대한 생식능력 및 초기 배아 발달 시험에서, 16.3mg/kg(AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량의 55배 용량)까지의 용량에서 정자 형태, 교미, 생식능력, 임신, 및 배아 생존에 대한 둘라글루타이드의 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 암컷 랫드에서, 모체 사료 소비량 및 체중 증가율 감소가 나타나는 용량인 4.9 mg/kg (AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량의 13배 이상) 이상의 용량에서 지연된 발정휴지기를 나타내는 암컷 수 증가 및 용량과 관련된 황체 평균 수, 착상 부위, 생존 배아 수 감소가 관찰되었다.

(2) 동물 독성 및/또는 약리

Zucker diabetic fatty (ZDF) 랫드에게 주 2회 0.5, 1.5, 또는 5 mg/kg의 둘라글루타이드 (AUC에 근거하여 최대 인체 권장 용량의 1, 3, 및 13배에 해당)를 3개월간 투여하였다. 모든 용량에서 총 아밀라제와 췌장 아밀라제가 12%에서 33%까지 증가하였으나, 리파제는 증가하지 않았으며, 개별 동물들에서 현미경적 췌장 염증 소견은 없었다. 둘라글루타이드를 투여한 동물에서 기타 변화는 활성의 관 세포 증식이 없는, 소엽간 관 상피의 증가 (0.5 mg/kg 이상), 염증이 있거나 없는 선방 위축 증가 (1.5 mg/kg 이상), 및 췌장 선방의 호중구성 염증 증가(5 mg/kg)를 포함하였다.

주 2회 8.15mg/kg의 둘라글루타이드를(AUC에 근거하여 최대 권장 인체 용량의 약 200배 용량) 12개월간 원숭이에게 투여한 결과, 췌장 염증 또는 췌장 상피내 신생물의 증거는 없었다. 둘라글루타이드를 투여한 19마리 중 4마리에서, 췌장관 내에 배상 세포의 증가가 있었으나, 시험 종료 시 총 아밀라제 또는 리파제에서 대조군과 차이는 없었다. 갑상선 C 세포에서 증식성 변화는 없었다.