1)　이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

가장 흔한 이상반응(5% 이상)은 설사, 복통, 구토, 지용성 비타민 결핍, 간 검사 이상, 위장관 출혈 및 골절이다.

1) 임상시험

이 약의 안전성은 5편의 임상시험에서 총 86명의 알라질증후군 환자를 통합분석하여 평가되었으며, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 32.3개월이었으며, 최대 기간은 60.9개월이다. 이 약을 복용한 알라질증후군 환자에서 관찰된 가장 흔한 이상반응(5% 이상)들은 표 1에 제시하였으며, 5명(6%)에서 설사, 복통 또는 구토의 이상반응으로 치료 일시 중지 또는 복용량 감소가 발생했다.

표 1: 알라질증후군 임상 개발 프로그램에서 이 약 투여 환자 5% 이상에서 발생한 이상반응

*용어는 다음과 같이 정의하였다.

지용성 비타민 결핍: A, D, E 또는 K 결핍 또는 INR 증가

복통: 복부 불편감, 복부 팽만, 복부 통증, 하복부 통증, 상복부 통증

아미노기전이효소 증가: ALT 비정상, ALT 증가, AST 비정상, AST 증가

위장관계 출혈: 혈변, 토혈, 위장관 출혈, 흑변

골절: 경골 골절, 늑골 골절, 손 골절, 상완골 골절, 병적 골절, 양전완골 골절, 쇄골 골절

¹ 각 이상반응 유형에 대한 노출 보정 발생율은 환자당 해당 이상반응의 첫 발생을 이용하여 계산되었다.

간 기능 검사 이상

아미노기전이효소(ALT)의 이상: 이 약을 투여한 알라질증후군 환자(N=86)의 통합 분석에서 ALT의 상승으로 7명(8.1%)은 투여 중단 및 3명(3.5%)은 용량을 감량하거나 일시 중지하였다. 아미노기전이효소의 상승은 증상이 없었고 빌리루빈의 상승 또는 기타 실험실 수치 이상과 관련이 없었다.

빌리루빈의 상승: 통합 분석에서 4명(4.6%)은 베이스라인 수치를 초과하는 빌리루빈의 상승을 경험하였고, 이들 중 베이스라인보다 상승된 빌리루빈 수치를 보였던 2명은 이후 이 약의 투여를 중단했다.

1) 간 기능 검사 이상

핵심임상시험 LUM001-304에 등록된 환자는 베이스라인에서 비정상 간 기능 검사 수치를 보였다.

이 시험에서 베이스라인 수치와 비교하여 치료 중 상승 또는 악화된 간 기능 검사 수치가 관찰되었다.

대부분의 이상에는 ALT, AST 또는 총/직접빌리루빈의 상승이 포함되었다.

이 시험에서 베이스라인에서 총 빌리루빈 상승이 있던 1명이 28주 후 베이스라인보다 총 빌리루빈이 상승하여 이 약을 중단하였다.

4명은 이 시험의 장기공개라벨 연장 연구기간에 이 약의 용량 변경(n=1), 용량 일시 중지(n=2) 또는 영구 중단(n=2)을 초래한 ALT의 상승을 보였다.

이 약의 투여를 시작하기 전, 간 기능 검사(예: ALT[알라닌 아미노기전달효소], AST[아스파르테이트 아미노기전달효소], TB[총 빌리루빈], DB [직접 빌리루빈] 및 INR[국제표준화비율])를 받고, 치료 중에 모니터링한다. 이상이 발생할 경우 용량 감소 또는 치료 중단을 고려할 수 있다. 지속적이거나 반복적인 간 기능 검사 이상의 경우, 이 약의 치료 중단을 고려한다.

이 약은 간경변이 있는 알라질증후군 환자에서 평가되지 않았다. 이 약으로 치료하는 동안 간 기능 검사 수치의 상승과 간 관련 이상반응 발생에 대해 모니터링한다.지속성 또는 재발성 간 기능 검사 이상을 경험한 환자를 이 약으로 계속 치료하는 것에 대해 유익성 대비 잠재적 위해성을 평가한다.

환자가 문맥압항진증으로 진행되거나, 간 보상 기전 상실 사례를 경험하는 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

2) 위장관계 이상반응

이 약을 투여한 환자에서 가장 흔한 이상반응으로 설사, 복통 및 구토가 보고되었다.

설사, 복통 및/또는 구토가 발생하고, 다른 병인이 발견되지 않은 경우, 용량 감량 또는 치료 중단을 고려한다. 설사 또는 구토의 경우, 탈수에 대한 모니터링을 하고, 즉시 치료해야 한다.

환자가 지속적인 설사, 복통, 구토를 경험하거나 혈변, 구토, 치료가 필요한 탈수 또는 발열을 동반한 설사를 하는 경우, 이 약의 치료를 중단하는 것을 고려한다.

설사, 복통 및/또는 구토가 해결되면 이 약 190μg/kg/일로 투여를 재개하고, 내약성에 따라 복용량을 증량한다. 투여를 재개하였을 때, 재발하면 이 약의 치료 중단을 고려한다.

3) 지용성 비타민(Fat-Soluble Vitamin, FSV) 결핍

지용성 비타민은 비타민 A, D, E, K를 포함한다(INR 수치를 이용한 측정).

알라질증후군 환자는 지용성 비타민 결핍이 있을 수 있으며, 이 약은 지용성 비타민의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.

핵심임상시험 LUM001-304에서 48주 동안의 치료 중 발생한 지용성 비타민 결핍이 3명(10%)에서 보고되었다.

이 약 치료 전 지용성 비타민에 대한 혈청 지용성 비타민 베이스라인 수준을 확인하고 치료하는 기간동안 모니터링한다. 지용성 비타민 부족이 관찰되면 지용성 비타민을 보충한다. 지용성 비타민 보충에도 불구하고, 결핍이 지속되거나 악화되면 이 약의 치료 중단을 고려한다.

4) 투약계량기

이 약은 처방된 복용량을 정확하게 측정하고 전달하기 위해 교정된 측정 장치(0.5mL, 1mL 또는 3mL 경구 투약계량기)가 포함되어 있다.

1) 마라릭시뱃은 생체외(in vitro)시험 기반으로, OATP2B1 억제제이다. 위장관에서의 OATP2B1 억제로 인한 OATP2B1 기질(예: 스타틴)의 경구 흡수 감소를 배제할 수 없다. 필요에 따라 OATP2B1 기질(예: 스타틴)의 약물 영향 모니터링을 고려한다.

1) 임부 및 수유부에 대한 투여

① 임부에서 이 약 투여에 대한 자료는 없다. 이 약은 경구 투여 후 전신 흡수가 낮아 임부의 권장 임상 용량 사용 시 태아에서 측정 가능한 노출이 예상되지 않는다. 동물 생식 연구에서 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

② 임신 중에는 FSV의 추가 보충이 필요할 수 있다

③ 이 약은 경구 투여 후 흡수가 적고, 권장 용량 사용 시 모유 수유를 통해 영아가 이 약에 노출될 것으로 예상되지 않는다. 모유에 이 약이 존재하거나 모유 수유 중인 영아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유가 영아의 발달 및 건강에 미치는 유익성은 수유부의 이 약에 대한 필요성과 이 약 또는 수유부의 기저질환이 모유 수유 영아에 미치는 모든 잠재적 유해성과 함께 종합적으로 고려해야 한다.

2) 소아

① 핵심임상시험에서 알라질증후군 소아 환자(만 1~15세)의 담즙 정체성 소양증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성이 확립되었다. 추가적으로, 만 21세 이하 환자 55명을 대상한 임상시험에서 안전성 정보를 확보하였다.

② 3~12개월 미만 환자에 대한 이 약의 사용은 만 1세 이상의 알라질증후군 소아 환자와 유사한 안전성, 내약성 및 약동학적 프로파일을 보여준 핵심임상시험에 의해 뒷받침된다.

③ 3개월 미만의 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다

3) 고령자

만 65세 이상인 성인 알라질증후군 환자의 소양증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4) 간 장애 환자

이 약의 임상시험에는 베이스라인에서 간기능 장애가 있는 알라질증후군 환자가 포함되었다. 다만, 임상적으로 유의한 문맥압항진증이 있는 알라질증후군 환자와 비대상성 간경변증이 있는 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

1) 임상시험에서 건강한 성인에게 마라릭시뱃을 권장 용량보다 약 18배 높은 500mg까지 단일 용량으로 투여하였고, 과량투여에 대해 낮은 용량 대비 유의미한 이상반응의 증가 없이 내약성을 보였다.

2) 과량투여가 발생하는 경우, 이 약을 중단하고 환자의 징후와 증상을 모니터링하며 필요한 경우 일반적인 대증요법 등 조치를 취한다.

3) 이 약은 프로필렌글리콜(364.5mg/mL)을 첨가제로 함유하고 있다. 최대 50mg/kg/day(만 1개월에서 5세 미만)과 500mg/kg/day(만 5세 이상)까지의 프로필렌글리콜의 경구용 용량은 일반적으로 안전한 것으로 간주한다. 프로필렌글리콜의 과량투여로 고삼투압성과 중추신경계, 심혈관계 및/또는 호흡기계 영향이 나타날 수 있으며 프로필렌글리콜이 소실됨에 따라 증상이 진정될 수 있다.

1) 병을 처음 개봉하고 100일이 지나면 남아있는 이 약을 폐기한다.

2) 항상 병의 뚜껑을 닫아 보관한다.

3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 약리작용

마라릭시뱃은 회장 담즙산 수송체(IBAT)의 가역적 억제제로, 회장의 말단에서 담즙산(주로 염의 형태)의 재흡수를 감소시킨다.

마라릭시뱃이 약이 알라질증후군 환자의 소양증을 개선하는 완전한 기전은 알려져 있지 않지만, 혈청 담즙산의 감소가 관찰되는 바와 같이 담즙염의 재흡수 감소를 초래하는 IBAT의 억제와 관련이 있을 수 있다.

2) 약동학적 정보

마라릭시뱃의 낮은 전신 흡수로 인해 약동학적 매개변수는 권장 용량에서 명확히 계산할 수 없다. 소아 알라질증후군 환자에서 마라릭시뱃 농도는 대부분의 혈장 샘플에서 정량한계(0.25ng/mL) 미만이었다. 핵심임상시험에서 이 약 380㎍/kg을 1일 1회 투여한 소아 알라질증후군 환자에서 마라릭시뱃 최고 농도는 5.93ng/mL였다.

건강한 성인에게 1mg~500mg 범위의 용량으로 이 약을 단회 경구 투여시, 마라릭시뱃의 혈장 농도는 20mg 용량 미만에서 정량한계(0.25ng/mL) 미만이었고, 약동학 매개변수는 명확히 추정할 수 없었다.

공복 상태에서 30mg 단회 투여 후 Tmax 중앙값은 0.75시간이었고, 평균(SD) Cmax와 AUClast는 각각 1.65(1.10)ng/mL와 3.43(2.13)ng·h/mL였다.

① 흡수

마라릭시뱃은 최소로 흡수되며 혈장 농도는 권장 용량의 단회 또는 다회 투여 후 정량한계(0.25ng/mL) 미만인 경우가 많다. 공복 상태에서 마라릭시뱃 30, 45, 100mg 액상 제제의 단회 경구 투여 시, 30mg에서 100mg으로 용량을 3.3배 증량함에 따라 AUClast와 Cmax는 각각 4.6배와 2.4배의 용량 의존적인 증가를 보였다.

건강한 성인에게 1일 1회 최대 100mg의 마라릭시뱃을 반복적으로 경구 투여했을 때 축적은 관찰되지 않았다.

② 음식의 영향

마라릭시뱃을 고지방 식이와 함께 단회 경구 투여시, 마라릭시뱃의 흡수율과 흡수의 정도가 모두 감소했다. 식후 마라릭시뱃의 AUC 및 Cmax는 공복 상태에서의 30mg 경구 투여에 비해 64.8%~85.8% 낮았다. 마라릭시뱃에 대한 전신 노출 변화에서 음식의 영향은 임상적으로 유의하지 않다.

③ 분포

마라릭시뱃은 시험관 내에서 사람 혈장 단백질에 대한 높은 결합(91%)를 보인다.

④ 소실

건강한 성인에게 마라릭시뱃 30mg을 단회 경구 투여한 후의 평균 반감기(t1/2)는 1.6시간이었다.

⑤ 대사

마라릭시뱃의 대사산물은 혈장에서 검출되지 않았다. [¹⁴C]마라릭시뱃 경구 투여 후 대변에서 총 3% 미만의 마라릭시뱃 관련 방사능물질로 구성된 세 종류의 소량의 대사산물이 확인되었다.

⑥ 배설

주요 소실 경로는 대변이었다. ¹⁴C-마라릭시뱃 5mg의 단회 경구 투여 후 투여량의 73%가 대변으로 배설되고 0.066%는 소변으로 배설되었다. 대변 배설물의 94%는 미변화체 마라릭시뱃이었다.

⑦ 특정 인구

신장애 환자: 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD) 또는 혈액 투석 중인 환자를 포함하여 신기능 장애가 있는 환자에 대한 마라릭시뱃의 약동학은 평가되지 않았다.

⑧ 약물 상호작용 연구

마라릭시뱃에 대한 다른 약물의 영향: 마라릭시뱃은 약물 수송체인 MDR1 (P-gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 또는 OATP2B2의 기질이 아니기 때문에 병용 의약품은 마라릭시뱃의 기질에 영향을 미치지 않을 것으로 예상한다.

다른 약물에 대한 마라릭시뱃의 영향: 시험관 내에서 마라릭시뱃은 임상적으로 관련있는 농도에서 CYP 동형단백질 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않을 뿐만 아니라 CYP 동형단백질 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 또는 2D6을 억제하지 않는다. 마라릭시뱃은 시험관 내에서 CYP3A4를 억제하지만, CYP3A4 기질의 약동학에 임상적으로 유의한 영향은 거의 없다. 시험관 내에서 마라릭시뱃은 임상적으로 관련있는 농도에서 수송체 MDR1 (P-gp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 또는 MATE2-K를 억제하지 않는다.

마라릭시뱃은 시험관 내에서 약물 수송체 OATP2B1를 억제하여 위장관에서 OATP2B1 매개 흡수에 의존하는 약물의 흡수를 잠재적으로 줄일 수 있다. 마라릭시뱃 4.75mg(1일 1회 아침)과 저녁에 심바스타틴 또는 로바스타틴의 1일 용량을 투여한 임상시험에서 이러한 스타틴 계열의 약물과 그 대사물의 약동학에 임상적으로 유의한 영향은 없었다. 마라릭시뱃 4.75mg의 병용 투여는 아토르바스타틴의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 그러나 고용량 OATP2B1 기질의 약동학에 대한 마라릭시뱃의 영향은 임상연구에서 평가되지 않았다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 18주의 공개 라벨 치료 기간과 4주의 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 약물 중단 기간, 후속 26주의 공개 라벨 치료 기간, 그리고 장기 공개 라벨 연장 기간으로 구성된 핵심임상시험 LUM001-304에서 평가되었다.

담즙 정체 및 소양증이 있는 소아 알라질증후군 환자 31명이 등록하였고, 환자의 90.3%가 연구 시작 시 소양증 치료를 위해 하나 이상의 약물을 투여받았다.  모든 환자에서 JAGGED1 돌연변이가 있었다. 환자들은 공개 라벨 치료로 초기 5주의 용량 증량 기간 이후 이 약 380㎍/kg을 13주 동안 1일 1회 투여받았으며, 환자 2명이 처음 18주의 공개 라벨 치료 기간에 치료를 중단했다. 공개 치료 단계를 완료한 환자 29명은 19~22주차의 4주간 약물 중단 기간 동안 이 약 치료를 계속하거나 상응하는 위약을 받도록 무작위 배정되었다(위약(n=16), 이 약(n=13)). 29명의 환자 모두 무작위 눈가림 약물 중단 기간을 완료하였으며, 이후의 공개 라벨 치료에서 환자들은 26주 동안 추가적으로 이 약 380㎍/kg을 1일 1회 투여받았다.

무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 만 5세(범위: 만 1~15세)였고 66%가 남아였다. 간 기능 검사 매개변수의 베이스라인 평균(표준편차[SD])은 혈청 담즙산 수치가 280(213)µmol/L, AST가 158(68)U/L, ALT가 179(112)U/L, 감마글루타밀전이효소(GGT)가 498(399)U/L, 그리고 TB가 5.6(5.4)mg/dL이었다.

환자의 연령이 낮은 것을 고려하여 단일항목-관찰자 보고결과를 사용하여 가려움 보고 결과 도구(Itch Reported Outcome Instrument, ItchRO[Obs])에 보호자가 관찰한 환자의 소양증 증상을 매일 2회(아침, 저녁 각 1회) 기록했다. 소양증 증상은 0점(관찰 또는 보고되지 않음)부터 4점(매우 심함)까지의 점수 범위인 5단계 반응 척도로 평가하였다. 베이스라인 이전 2주 동안 환자의 평균 소양증 점수가 2.0(중등도)을 초과하는 경우, 해당 환자를 본 핵심임상시험에 포함하였다.

일일 최악의 ItchRO(Obs) 소양증 점수 평균을 주 별로 계산했다. 무작위 배정된 환자의 경우, 베이스라인(치료 전)의 평균(SD)은 3.1(0.5)이었고 18주차(무작위 배정 전 중단 기간)의 평균(SD)은 1.4(0.9)였다. 평균적으로 22주 동안 이 약을 투여한 환자는 소양증의 완화 상태를 유지한 반면, 18주차 이후에 이 약을 중단한 위약군 환자의 경우 22주차에 베이스라인의 소양증 점수로 되돌아갔다. 위약 대조 기간의 결과는 표 2에 제시하였다. 공개 라벨 치료 단계에 재진입한 후 두 무작위 치료군 모두 28주차까지 평균 소양증 점수가 유사하였으며, 첫 주의 위약군 환자는 중단 후 이 약 전체 용량을 투여 받았다. 이러한 관찰자가 평가한 소양증 결과는 가려움의 중증도를 직접 보고할 수 있는 만 5세 이상의 환자가 자체 평가한 소양증 결과와 유사하였다.

표 2: 시험1에서 일일 최악의 ItchRO(Obs) 소양증 중증도 점수의 주간 평균

치료군과 18주차의 평균 최악의 일일 소양증 점수를 공변량으로 한 공분산 모델 분석을 기반으로 한 결과

4) 독성시험 정보

① 26주 동안 TgRasH2 마우스에 최대 25mg/kg/day(수컷) 또는 75mg/kg/day(암컷) 용량으로 마라릭시뱃염화물을 경구 투여한 후 약물 관련 종양은 관찰되지 않았다.

② 마라릭시뱃염화물은 시험관 내(세균을 이용한 복귀돌연변이 시험, 포유류 세포의 염색체 이상 시험) 및 생체 내(마우스 골수 소핵 시험) 시험에서 음성이었다.

③ 최대 2,000mg/kg/day를 경구 투여한 암컷 랫드 또는 최대 750mg/kg/day를 경구 투여한 수컷 랫드에서 생식능력에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

④ 기관 형성 기간 동안 최대 1000mg/kg/day(AUC[혈중농도-시간곡선하면적]에 따른 최대 권장 용량의 약 3,300~12,000배)를 경구 투여한 수태한 랫드 또는 최대 250mg/kg/day(AUC에 따른 최대 권장 용량의 약 1,200~4,700배)를 경구 투여한 수태한 토끼에서 배태자 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 기관 형성부터 수유 기간 동안 최대 750mg/kg/day를 경구 투여한 암컷 랫드의 출생 전/후 발달 연구에서 출생 후 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최대 용량의 이 약에 대한 모체의 전신 노출은 AUC를 바탕으로 최대 권장 용량의 약 2,500~9,400배였다.