1) 중대한 감염

이 약을 투여받은 건선 환자에서 중대한 감염에는 폐렴과 코로나바이러스 감염증이 포함되었다.

활동성 또는 중대한 감염이 있는 환자에게는 이 약을 사용하지 않는다. 다음의 환자에게 이 약을 시작하기 전에 치료의 위험과 이점을 고려해야 한다.

• 만성 또는 재발성 감염

• 결핵에 노출된 적이 있는 자

• 심각하거나 기회 감염의 병력이 있는 경우

• 감염에 걸리기 쉬운 조건을 가진 자

이 약의 투여 전, 투여 중 및 투여 이후 감염 징후와 증상이 나타나는지 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약으로 치료하는 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 신속한 진단 검사를 받아야 하며, 적절한 항균 요법을 시작해야 한다. 중대한 감염이 발생한 환자는 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 면역억제제

다른 강력한 면역억제제와의 병용은 임상시험에서 평가되지 않았으며, 추가적인 면역억제에 의한 위험을 배제할 수 없으므로 이는 권장되지 않는다.

1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 중대한 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 활동성 B형 간염 환자 또는 C형 간염 환자

4) 면역력이 저하된 환자

5) 고령자

6) 중증 간장애 환자 [12. 전문가를 위한 정보, 2) 약동학적 정보, (5) 특수 집단 참조]

7) 임부 또는 수유부

1) 임상시험에서의 경험

임상시험은 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없고 임상시험이 아닌 실제 사용례에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

이 약의 안전성은 2건의 위약 및 활성 대조 임상시험(PSO-1 및 PSO-2)과 공개연장 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험에서 광선치료 또는 전신치료 대상 중등도에서 중증 판상 건선 환자 총 1,519 명이 이 약 6 mg을 1일 1회 투여 받았다. 이 중, 1,141 명은 최소 1년 이상 이 약에 노출되었다.

이 약의 16 주까지의 안전성을 평가하기 위한 2건의 위약 및 활성 대조 임상시험(PSO-1 및 PSO-2)에서 1,683명의 환자가 이 약 6mg 투여군에 842명, 위약 투여군에 419명, 활성대조약인 아프레밀라스트군에 422명이 무작위 배정되었다. 시험에 참여한 환자의 평균 연령은 47세이며, 대부분의 환자는 백인(87%)과 남성(67%)이었다.

통합된 임상 시험 (PSO-1 및 PSO-2)의 16 주 위약-대조 기간에서, 이상사례로 투약을 중단한 환자는 이 약을 투여 받은 군에서 2.4%였으며, 위약군에서 3.8%, 아프레밀라스트군에서 5.2%였다.

표 1에 이 약을 투여 받은 환자에서 최소 1% 이상 발생하고 16 주 대조 기간에서 위약군보다 더 많이 발생한 이상 반응을 빈도에 따라 요약하였다. 52 주 동안, 새로운 이상 반응은 확인되지 않았으며, 흔한 이상반응의 발생률은 치료 첫 16 주 동안 관찰된 것과 비교하였을 때 증가하지 않았다.

표 1: 16 주 동안 이 약을 투여 받은 환자의 1% 이상에서 발생한 이상반응

a 상기도 감염은 비인두염, 상기도 감염(바이러스성 포함), 인두염, 부비동염(급성 포함), 비염, 편도염, 편도 주위 농양, 후두염, 기관염, 비기관염을 포함함

b 여드름양 발진은 여드름, 여드름양 피부염, 발진, 고름, 물집, 농포성 발진, 구진을 포함함

c 단순 포진 감염은 구강 헤르페스, 단순 포진, 생식기 헤르페스, 헤르페스 바이러스 감염을 포함함

d 구강 궤양은 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 혀 궤양 형성, 구내염을 포함함

이 약 투여군 1% 미만에서 발생한 이상반응은 대상 포진이었다.

PSO-1 임상시험에서 전체군과 비교하였을 때 한국인 환자에서 피부 이상반응이 더 높게 관찰되었다. 해당 사례는 경증 또는 중등도였으며, 치료 없이 또는 국소 치료로 회복되었고, 치료 중단을 야기하지 않았다. 이 약을 장기간 복용 시, 피부 이상반응의 노출 조정 발생률(EAIR)은 한국인 군을 포함한 모든 환자군에서 시간이 지남에 따라 감소하였다.

특정 이상반응

아래 제시된 모든 이상반응은 노출 보정된 발생률로 보고되었다.

(1) 감염

첫 16 주의 위약 대조 임상시험 기간 동안 이 약 투여군의 29%(100 인년 당 116 건)와 위약군의 22%(100 인년 당 83.7 건)에서 감염이 발생했다. 대부분의 감염은 심각하지 않았고 중증도는 경증에서 중등도였으며 이 약의 투여 중단으로 이어지지 않았다. 이 기간 동안 중대한 감염은 이 약 투여군에서 5명(100 인년당 2.0 건), 위약군에서는 2명(100 인년당 1.6 건)이 보고되었다.

52주 동안 이 약 투여군에서 감염 발생률 (100 인년당 95.4 건)은 16주 동안 관찰된 비율에 비해 증가하지 않았다. 이 약 투여군의 중대한 감염률은 52주까지 증가하지 않았다 (100 인년 당 1.7 건).

(2) 악성 종양

2 건의 건선 대조 임상 연구에서 52 주 동안, 이 약을 투여 받은 환자 중 3명의 환자(100 인년 당 0.3건)에서 악성 종양 (유방암, 간세포암, 림프종)이 보고되었다. 이 약의 공개연장 임상시험에서도 이 약에서 림프종이 보고되었다. 악성 종양의 발병에서 이 약의 잠재적 역할은 불분명하다.

(3) 실험실적 검사수치 이상

크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 증가

16 주의 위약 대조 기간동안, 크레아틴 인산 활성 효소 증가 (4 등급 포함)가 이 약을 투여받은 23 명의 환자 (100 인년 당 9.3 건) 및 위약을 투여받은 5 명의 환자에서 (100 인년 당 4.1 건) 보고되었다.

간 효소 상승

이 약을 투여한 환자에서 간 효소의 정상 범위 상한(ULN) 3배 이상 상승이 관찰되었다.

16주 위약 대조 임상시험 기간:

• 알라닌 아미노 전이 효소의 정상 범위 상한(ULN) 3배 이상 상승한 환자는 이 약 투여군에서 9명(100 인년 당 3.6명), 위약군에서 2명(100 인년 당 1.6명) 보고되었다.

• 아스파르트산 아미노 전이 효소의 정상 범위 상한(ULN) 3배 이상 상승한 환자는 이 약 투여군에서 13명(100 인년 당 5.2명), 위약군에서 2명(100 인년 당 1.6명) 보고되었다.

사구체 여과율(GFR) 감소

베이스라인에서 중등도의 신장애(eGFR 30~59 mL/min)가 있는 환자의 16주 위약 대조 임상시험 기간 동안에 이 약으로 치료받은 4명의 환자(100 인년 당 1.6명)와 위약군 1명(100 인년 당 0.8명)에서 GFR 감소가 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자 중 2명은 베이스라인 단백뇨가 악화되었다.

지질 상승

평균 중성지방은 이 약으로 치료받은 환자에서 16주 투여기간 동안 10.3 mg/dL, 52주 투여기간 동안 9.1 mg/dL, 상승하였다.

1) 감염

이 약은 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 임상시험에서 감염은 치료 16주 동안 위약군에서 22% 발생한 반면 이 약 투여군에서는 29%에서 발생하였다. 이 약 투여군에서 가장 흔한 감염은 상기도 감염이었다. 이 약 투여군과 위약군에서 중대한 감염의 발생률은 0.6%, 0.5%로 유사하였다. 임상적으로 중요한 활동성 감염이 있는 환자에서 이 약은 감염이 해결되거나 적절하게 치료될 때까지 투여를 시작하면 안 된다.

만성 감염 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자의 경우, 이 약을 투여하기 전에 유익성 및 위험성을 고려해야 한다. 임상적으로 중요한 감염의 징후나 증상이 발생하면 환자에게 의료 조언을 구하도록 알려야 한다. 환자에서 이러한 감염이 발생하거나 표준 요법에 반응하지 않는 경우, 환자를 면밀하게 모니터링하고 감염이 해소될 때까지 이 약을 중단하여야 한다. [4. 이상반응 참조]

바이러스 재활성화

헤르페스 바이러스 재활성화(예; 대상포진, 단순포진)가 동 임상시험에서 보고되었다. 16주 위약 대조 임상시험 기간 동안에 이 약으로 치료한 17명의 환자(100 인년 당 6.8명)와 위약군 1명(100 인년 당 0.8명)에서 단순포진 감염이 보고되었다. 헤르페스 바이러스의 재활성화 징후와 증상이 나타나는지 환자를 면밀히 모니터링하며, 발현이 인정된 경우에는 이 약의 투여를 일시적으로 중단하고 신속하고 적절하게 조치를 취해야 한다.

이 약은 만성 바이러스성 간염 재활성화에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. B형 또는 C형 간염, 만성 B형 간염 또는 치료되지 않는 C형 간염에 대한 선별 검사에서 양성인 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 바이러스성 간염 선별검사 및 재활성화를 모니터링하고, 재활성화 징후가 나타나는 경우에는 간염 전문의와 상담하여야 한다. 이 약은 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 환자에게 사용하지 않는 것이 바람직하다.

2) 투약 전 결핵 평가

이 약의 처치를 시작하기 전에 환자의 결핵 감염을 평가하여야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여하지 않는다. 이 약을 투여하기 전에 잠복결핵의 치료를 시작하여야 한다.

적절한 치료를 확인할 수 없는 잠복 또는 활동성 결핵의 과거 병력이 있는 환자에서 이 약의 치료를 시작하기 전에 항결핵 치료를 고려해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 치료 중 활동성 결핵의 징후와 증상에 대해 모니터링 한다.

3) 악성 종양

림프종을 포함한 악성 종양이 이 약의 임상시험에서 관찰되었다.

특히 알려진 악성 종양이 있는 환자(성공적으로 치료된 비흑색종 피부암 제외)와 이 약으로 치료할 때 악성 종양이 발생한 환자의 경우, 이 약으로 치료를 시작하거나 지속하기 전에 치료의 위험과 이점을 고려해야 한다.

4) 크레아틴 인산 활성 효소 증가

이 약을 투여 받은 환자에서 이 약의 투여 일시중단 또는 중단을 야기한 횡문근융해증 사례가 보고되었다. 위약군과 비교하였을 때, 이 약으로 치료한 환자에서 무증상 크레아틴 인산 활성 효소 증가 및 횡문근융해증 발생 환자 비율이 높게 관찰되었다.

위약 투여와 비교하였을 때, 이 약의 치료는 무증상 크레아틴 인산 활성 효소 증가 및 횡문근융해증의 발생률 증가와 관련이 있었다. 크레아틴 인산 활성 효소 수치가 현저하게 증가하거나 근병증이 진단 또는 의심되는 경우 이 약을 중단해야 한다. 이 약을 투여하는 환자에게 설명할 수 없는 근육 통증이나 압통 또는 특히 병감이나 열이 동반되는 쇠약의 증상이 발현하는 경우에는 즉시 의사와 상담하도록 환자에게 안내해야 한다.[4. 이상반응 참조]

5) 예방접종

이 약의 치료를 시작하기 전에, 최신의 예방 접종 가이드라인에 따라 연령에 적절한 예방 접종을 실시해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 생백신 또는 사백신에 대한 반응은 평가되지 않았으므로, 이 약은 생백신과 동시에 투여해서는 안 된다.

6) JAK 억제와 관련된 잠재적 위험

티로신키나제2(TYK2) 억제가 야누스키나제(JAK) 억제에서 관찰된 또는 잠재적 이상반응과 관련이 있는지 여부는 알려지지 않았다. 류마티스 관절염에 대한 JAK 억제제의 대규모, 무작위배정, 시판 후 안전성 시험에서, 심혈관 위험 요인이 최소한 하나 이상 있는 50세 이상의 환자에서, TNF 억제제로 치료받은 환자와 비교하였을 때 JAK 억제제로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망 포함), 심부정맥 혈전증, 폐색전증 등의 발생률이 높게 관찰되었다. 또한 악성 종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 TNF 억제제에 비해 높게 관찰되었다.

1) 이 약의 대사에 영향을 미칠 수 있는 의약품

사이클로스포린(P-당단백질, 유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제), 플루복사민(강력한 CYP1A2 억제제), 리토나비르(중등도 CYP1A2 유도제), 디플루니살(UGT1A9 억제제), 피리메타민(OCT1 억제제), 파모티딘(H2 수용체 길항제) 또는 라베프라졸(양성자 펌프 억제제)은 이 약의 혈장 노출에 의미 있는 영향을 미치지 않는다.

2) 이 약에 의해 대사에 영향을 받을 수 있는 의약품

이 약은 로수바스타틴(BCRP/OATP 기질), 메토트렉세이트(BCRP 기질), 마이코페놀레이트(카르복실에스테라아제1/2 기질) 또는 경구용 피임약(노레틴드론 및 에티닐 에스트라디올)의 혈장 노출에 의미 있는 영향을 미치지 않는다.

1) 임산부

임산부에게 이 약을 사용 시 주요 선천적 기형, 유산, 및 모체 또는 태아에게 미치는 부정적인 영향에 대한 약물 관련 위험을 평가하기 위한 사람에서의 자료는 충분하지 않다.

동물 시험에서 사람에서의 권장 용량인 1일 1회 6 mg보다 훨씬 높은 용량으로 기관형성 동안 랫트 및 토끼에게 듀크라바시티닙을 경구 투여한 경우 배태자 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

동물 시험 자료

듀크라바시티닙을 기관형성 기간 동안 랫트에서 5, 15 또는 75 mg/kg/일, 토끼에서 1, 3 또는 10 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였을 때, 듀크라바시티닙은 두 종 모두에서 배태자 치사 또는 태아기형을 유발하지 않았다. 이러한 용량은 사람에서의 권장 용량에서 노출(AUC)보다 약 266배 (랫트) 및 91배 (토끼) 높은 노출을 보여주었다.

랫트를 대상으로 한 출생 전 및 출생 후 발생 시험에서 듀크라바시티닙은 임신 6 일부터 수유일 20일까지 5, 15 또는 50 mg/kg/일의 용량으로 투여되었다. 50 mg/kg/일 용량에서 이유 전 기간 동안 태자의 체중이 대조군에 비해 감소하였으나, 이유 후 수컷과 암컷에서 각각 출생 후 73일 또는 35일째에 대조군 수준으로 정상화되었다. 50 mg/kg/일의 모체 노출은 사람에서의 권장 용량의 약 110배였다.

2) 수유부

모유에서 듀크라바시티닙의 존재, 모유 수유 시 유아에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 자료는 없다. 하지만 수유 중인 랫트의 모유에서 듀크라바시티닙 또는 그 대사체가 검출되었다. 모유 수유의 발달 및 건강상의 유익성은 수유부에서 이 약의 임상적 필요성 및 모유를 수유 받는 영아에서의 이 약에 의한 또는 기초 모유 상태에 따른 잠재적인 이상반응과 함께 고려되어야 한다.

동물 시험 자료

방사선 표지된 듀크라바시티닙 5 mg/kg을 수유 중인(산후 8~12일) 랫트에게 단회 경구 투여하였다. 듀크라바시티닙 또는 그 대사체는 2.7에서 30.9의 모유 대 혈장 농도 비율로 수유 중인 랫트의 모유에 존재하였다.

18세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약으로 치료받은 판상 건선 환자 1,519명 중 152명(10%)이 65세 이상, 21명(1.4%)이 75세 이상이었다.

16주 기간 동안 이 약을 투여받은 환자(75세 이상 12명을 포함한 65세 이상 80명)에서 중대한 감염을 포함한 중대한 이상반응, 이상반응으로 인한 치료중단 비율은 65세 미만인 환자에 비해 높았다.

하지만 유효성 측면에서 이 약을 투여 받은 65세 이상인 환자와 65세 미만인 환자를 비교하였을 때, 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

과량 투여 시, 환자에서 이상반응의 징후나 증상이 있는 지 모니터링하고 적절한 대증치료를 즉시 시행하는 것이 권장된다. 투석은 전신 순환에서 듀크라바시티닙을 실질적으로 제거하지 못했다. (투석 치료 당 용량의 5.4% 제거)

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.