기본정보
| 제품명 | 마크릴렌과립(마시모렐린아세트산염) |
|---|---|
| 성상 | 흰색 또는 황백색의 과립제 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH |
| 전문/일반 | 전문의약품(희귀) |
| 허가일 | 2023-09-07 |
| 품목기준코드 | 202302677 |
| 표준코드 | 8800769000202, 8800769000219 |
| 허가심사유형 | 희귀 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1포(1817.2 밀리그램) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 마시모렐린아세트산염 | 67.6 | 밀리그램 | 별규 | 마시모렐린(으)로서 60 밀리그램 |
첨가제 : 콜로이드성이산화규소,크로스포비돈,사카린나트륨수화물,유당일수화물,스테아릴푸마르산나트륨
첨가제 주의 관련 성분: 사카린나트륨수화물
첨가제주의사항이 약의 권장 용량은 재구성한 용액 상태의 마시모렐린으로서 0.5mg/kg을 반드시 8시간 이상 금식한 상태에서 단회 경구투여한다.
이 약을 투여하기 전 24시간 이내 격렬한 신체 활동을 삼간다.
이 약을 투여하기 전에 강력한 CYP3A4 유도제 사용을 중단하고 성장호르몬 치료 요법은 최소 1개월 전 중단한다. 이 약과 뇌하수체의 성장호르몬 분비에 영향을 미치는 약물(소마토스타틴 유사체, 클로니딘, 레보도파, 도파민 작용제 등)의 사용을 피한다.
성호르몬, 갑상선호르몬 또는 글루코코르티코이드 결핍이 있는 환자의 경우 이 약을 투여하기 전 결핍된 각 호르몬에 대해 적절하게 보충한다.
성장호르몬 자극 검사의 특성을 고려할 때, 이 약의 검사 결과는 환자의 다른 진단 검사 결과와 함께 종합적으로 해석되어야 한다.
1. 용액 조제:
환자의 몸무게를 킬로그램(kg)으로 측정하고 복용해야 하는 이 약의 용량을 결정한다.
• 체중 120 kg 이하의 환자는 이 약 1포를 사용한다.
• 체중 120 kg 초과의 환자는 이 약 2포를 사용한다.
밀리리터 단위의 눈금이 있는 유리 또는 투명한 플라스틱 용기를 사용하여 아래와 같이 정해진 용량의 물로 포의 내용물 전체를 녹인다.
• 포 1개: 물 120 mL에 녹인다(60 mg/120 mL에 해당).
• 포 2개: 물 240 mL에 녹인다(120 mg/240 mL에 해당).
용액을 약 2-3분 동안 부드럽게 저어 과립을 녹인다(녹지 않은 작은 양의 입자들이 남아있을 수 있다). 용액의 최종 농도는 0.5 mg/mL이다.
조제 후 30분 이내에 복용하여야 하며, 사용하지 않은 용액은 폐기한다.
2. 진단에 필요한 용량 결정
환자 체중(kg)에 0.5mg/kg을 곱하여 투여할 권장 용량을 결정한다. 예를 들어, 70kg 환자는 35mg이 필요하다. 이 권장 용량을 0.5 mg/mL로 나누어 투여할 용액의 부피를 정한다. 예를 들어, 35mg의 용량이 필요한 환자는 용액 70 mL를 투여한다.
mL 단위로 눈금이 있는 바늘이 없는 주사기를 사용하여 투여할 용액의 정확한 부피를 측정하여 마실 수 있는 용기에 옮겨 담는다.
3. 용액의 복용 및 진단
진단 검사를 받는 환자는 30초 이내에 용기에 담긴 용액을 전부 마신다. 검사 기간 동안 지속적으로 환자를 관찰한다.
이 약 투여 후 30분, 45분, 60분 및 90분에 정맥혈을 채취하여 얻은 검체를 성장호르몬 측정을 위해 실험실에 보낸다.
특수 집단
1. 체질량 지수(BMI)
BMI가 40kg/m2를 초과하는 환자에 대한 이 약의 안전성 및 진단 성능은 확립되지 않았다.
2. 신장애/간장애 환자
신장애 또는 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성⸱유효성은 확립되지 않았다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) QT 간격 연장
이 약은 QT 간격을 연장시키므로며, 부정맥 발생 가능성이 있는 환자(예. 심근경색, 심부전 병력 또는 심전도 검사 결과 QTc 간격 연장(QTc>500ms))는 투여 전후에 심전도 모니터링을 실시하고 신중하게 투여한다. QT 간격을 연장시키는 다른 약물과 병용투여 했을 때, 상가 또는 상승작용이 나타날 가능성이 있으므로, 병용을 피한다. 염전성 심실빈맥(Torsade de Pointes) 병력의 환자에게 이 약 투여 시 QT 연장 위험성이 증가될 수 있으므로 이 약의 투여를 권장하지 않는다.
2) CYP3A4 유도제 사용 시 위양성 결과 가능성
강력한 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용 투여는 마시모렐린 혈장 농도를 유의하게 감소시켜 위양성 결과를 초래할 수 있다. 따라서, 진단검사 시행 전에 CYP3A4 유도제의 투여를 중단하고 CYP3A4 유도제가 체내 소실 될 수 있도록 충분한 시간을 두고 이 약의 투여간격을 조절하여야 한다.
3) 시상하부 질환 관련 위음성 결과 가능성
시상하부 병변으로 인한 성인 성장 호르몬(GH) 결핍은 질병 진행 초기에는 발견되지 않을 수 있다. 마시모렐린은 시상하부 하류로 작용하여 뇌하수체 전엽에 저장된 성장호르몬 분비를 자극하므로 병변이 시상하부와 관련된 경우, 초반에는 위음성 결과가 도출될 수 있으며 이러한 경우에는 반복 검사를 수행하여 결과를 검증하여야 한다.
4) 쿠싱 증후군 또는 생리학적 수준 이상의 글루코코르티코이드 치료 관련 위양성 결과 가능성
고코르티솔증은 시상하부-뇌하수체-부신 축에 상당한 영향을 미치므로 쿠싱 증후군 환자 또는 생리학적 수준 이상의 글루코코르티코이드 치료(예. 히드로코르티손(또는 이와 동등) 1일 노출량 15mg/m2 초과)를 받는 환자에서 위양성 결과를 초래할 수 있다.
3. 이상반응
1) 임상시험
임상시험은 다양한 조건에서 수행되었기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험과 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 사용 환경에서의 발생률을 반영하지 못할 수 있다.
성인 성장 호르몬 결핍증 진단을 위해 이 약의 진단 성능을 인슐린 부하 검사(ITT)와 비교한 공개, 무작위, 교차 연구에서 확인된 이상반응 사례는 표 1과 같다. 진단 전 성인 성장 호르몬 결핍증일 확률이 높거나 낮은 총 154명의 피험자에게 마시모렐린 0.5mg/kg 용량으로 단회 경구 투여하였으며, 154명의 피험자 중 58%가 남성, 42%가 여성, 86%가 백인이였다. 연령 중앙값은 41세(범위: 18 – 66세)이고 체질량 지수 중앙값은 27.5kg/m2(범위: 16 – 40kg/m2)이었다. 마시모렐린 투여 중에 최소 2명 이상의 개인에게 발생한 이상반응의 발현빈도는 표1과 같다.
[표 1] 공개 연구에서 마시모렐린 투여 후 보고된 이상반응(최소 2명 이상 발생)
|
|
발생 환자 수 (n=154) |
발생 환자 비율 (%) |
| 미각 이상 |
7 |
4.5 |
| 어지러움 |
6 |
3.9 |
| 두통 |
6 |
3.9 |
| 피로 |
6 |
3.9 |
| 오심 |
5 |
3.2 |
| 공복감 |
5 |
3.2 |
| 설사 |
3 |
1.9 |
| 상기도 감염 |
3 |
1.9 |
| 열감 |
2 |
1.3 |
| 다한증 |
2 |
1.3 |
| 비인두염 |
2 |
1.3 |
| 동성 서맥 |
2 |
1.3 |
2) 특정 이상반응
(1) QT 연장
개발 단계의 임상 연구에서 심전도 검사 결과 비정상적 T파 및 QT 연장 사례가 보고되었다.
치료용량을 상회하는 마시모렐린 2mg/kg를 투여한 QT 연구와 0.5~2mg/kg 범위의 단회 용량증량 연구에서 심전도 평가 시, 마시모렐린은 QTc 간격 증가(약 11ms)를 야기하였으며 명확한 기전은 알려지지 않았다.
4. 상호작용
1) QT 간격을 연장하는 약물
QT 연장 약물(예: 항정신병 약물(예: 클로르프로마진, 할로페리돌, 티오리다진, 지프라시돈), 항생제(예: 목시플록사신), 클래스 1A(예: 퀴니딘, 프로카인아미드) 및 클래스 III(예: 아미오다론, 소타롤) 항부정맥제 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 다른 약물은 Torsade de Pointe 형의 심실 빈맥을 유발할 수 있으므로 QT 연장 약물과 마시모렐린의 병용 사용을 피하고, 복용 중단 기간에 대하여 전문가와 상의하여야 한다.
2) CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A4 유도제(예 : 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 미토테인, 페니토인, 리팜피신, 세인트존스워트, 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 아르모다피닐, 루피나미드 등)와 병용 투여는 마시모렐린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 위양성 결과를 초래할 수 있으므로 마시모렐린의 병용 사용을 피하고, CYP3A4 유도제의 복용 중단 기간에 대하여 전문가와 상의하여야 한다.
3) 성장 호르몬 분비 영향
마시모렐린 진단 검사의 정확도에 영향을 미칠 수 있기 때문에 다음 약물과의 병용 투여를 피하고, 해당 약물이 체내 소실되기에 충분한 간격을 두고 이 약을 투여하여야 한다.
- 성장 호르몬의 뇌하수체 분비에 직접적인 영향을 미치는 약물(소마토스타틴, 인슐린, 글루코코르티코이드 및 아스피린 또는 인도메타신과 같은 사이클로옥시게나제 억제제)
- 일시적으로 성장 호르몬 농도를 높일 수 있는 약물(예: 클로니딘, 레보도파 및 인슐린)
- 마시모렐린에 대한 성장 호르몬 반응을 둔화시킬 수 있는 약물(예: 무스카린성 길항제(아트로핀), 항갑상선 약물(프로필티오우라실) 및 성장 호르몬 제품)
5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부에서의 마시모렐린 사용에 대한 임상자료는 제한적이다. 마시모렐린의 동물 생식 연구는 수행되지 않았고 인체에서의 잠재적인 위험성은 밝혀지지 않았다. 임부에게 사용은 권장되지 않으며 가임 여성은 마시모렐린 투여 시 적절한 피임방법을 사용하여야 한다.
2) 수유부: 사람 또는 동물의 모유와 모유 수유중인 유아에 대한 영향 또는 모유 발생에 대한 마시모렐린의 영향에 대해 평가한 자료는 없다. 수유에 대한 임상 데이터가 부족하기 때문에 수유 중인 유아에 대한 마시모렐린의 위험성은 밝혀지지 않았다. 이에 따라 이 약 사용 시 수유를 중단하거나 이 약을 사용하지 않는 것을 모체의 임상적 유익성과 모유 수유의 이점을 고려하여 결정하여야 한다.
6. 소아에 대한 투여
소아 환자에 대한 마시모렐린의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자에 대한 투여
성장 호르몬 분비는 일반적으로 나이가 들수록 감소한다. 고령자에서의 성인 성장 호르몬 결핍 진단을 위해 더 낮은 기준점이 필요할 수 있다. 다만 마시모렐린의 임상 연구에는 반응 양상을 비교할 수 있는 65세 이상의 피험자가 충분히 확보되지 않았다.
8. 과량투여시의 처치
과량투여 시 대증요법 및 보조요법을 실시하고 필요시 심전도 모니터링을 수행한다.
9. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 냉장 (2 ~ 8 ℃)보관 한다.
조제 후 30분 이내에 사용하고 사용하지 않은 용액은 폐기한다.
10. 기타
1) 동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 사카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다. (감미제로서 사카린이 함유되어 있다.)
11. 전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
① 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체 작용제
② 작용기전 : 뇌하수체와 시상 하부에 존재하는 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체를 활성화하여 성장 호르몬 분비 자극
2) 약력학적 효과
① 성장호르몬 자극 : 이 약 투여 후 30분 ~ 90분 사이에 최대 GH 수치가 관찰된다.
② 심장 전기생리학 : 마시모렐린이 ECG 매개 변수에 미치는 영향은 60명의 건강한 피험자를 대상으로 한 3-way 교차 시험에서 위약 및 목시플록사신 대비 마시모렐린(2mg/kg, 권장 용량의 4배) 용량의 영향을 조사한 QT 연구에서 확인하였다.
이 연구는 투여 후 4시간에 QTcF의 평균 기준선 및 위약 조정된 변화(단측 상한 신뢰구간 : 95%)가 9.6msec(11.4msec)로 나타났으며, 이는 마시모렐린 최대 평균 혈장 농도(투여 후 0.5 시간)에서 발생하였다. QTcF 간격의 증가는 3개의 용량 수준(0.5mg/kg 및 1mg/kg 및 2mg/kg(각각 권장 용량의 2배 및 4배)을 포함하는 단일 용량상승 연구에서도 유사하게 관찰되었다. 연구된 3개의 용량 수준 모두 QT 연구에서 유사한 정도의 QTcF 연장을 보여 용량 의존적 변화가 없음을 확인하였으며, QTcF 연장에 대한 작용 기전은 알려지지 않았다.
3) 약동학적 정보
마시모렐린 평균 혈장 농도는 0.5mg/kg 용량으로 경구 투여한 후 1.5시간 동안 관찰한 결과, 성인 성장호르몬 결핍 환자와 건강한 피험자 간에 유사하였다.
흡수
공복 상태의 성인 성장호르몬 결핍 환자에게 마시모렐린을 0.5mg/kg 용량으로 경구 투여한 후 최대 혈중 농도(Cmax)는 0.5시간에서 1.5시간 후 도달하였다. 유동식을 섭취한 경우, 마시모렐린의 Cmax와 AUC가 각각 55%와 49% 씩 감소되었다.
대사 및 배설
이 약은 CYP3A4(in vitro)에 의해 주로 대사되는 것으로 관찰되었다.
건강한 성인에게 0.5mg/kg의 마시모렐린을 단회 경구 투여한 후, 평균 소실 반감기(T1/2)는 4.1시간이었다.
4) 임상시험 정보
마시모렐린의 진단 유효성을 평가하기 위하여 무작위, 공개, 단회, 교차 임상시험을 실시하였다. 예비 검사에 따라 성장호르몬 결핍 확률이 다른 성인 환자와 건강한 성인 대상 4개 그룹으로 나누어 마시모렐린 검사 결과와 인슐린 부하 검사(ITT) 결과 간 일치도의 수준을 비교하였다.
① 그룹 A: 성장 호르몬 결핍증(GHD) 가능성이 높은 성인(다음 조건 하나 이상을 만족하는 경우)
- 시상하부 또는 뇌하수체의 구조적 손상으로 인한 낮은 인슐린유사성장인자-1(IGF-1)
- 3개 이상의 뇌하수체 호르몬 결핍으로 인한 낮은 IGF-1
- 구조적 손상으로 아동기에 발병한 GHD로 인한 낮은 IGF-1
② 그룹 B: 중간 정도의 GHD 가능성이 있는 성인(그룹 A 또는 C로 평가되지 않는 경우)
③ 그룹 C: GHD 가능성이 낮은 성인
- GHD 위험 요소가 한 가지만 해당되는 경우(예. 원격 부위의 외상성 뇌손상 이력 또는 다른 기능은 정상인 뇌하수체 호르몬 1개 단독 결핍 상태)
- 뇌하수체 추가결손 없이 유년기에 발병한 단독 특발성 GHD
④ 그룹 D: 건강한 성인 대조군
- 그룹 A의 건강한 성인 대조군 : 성별, 연령±5세, 체질량지수(BMI±2kg/m2) 및 에스트로겐 상태(여성만 해당)
ITT와 마시모렐린 검사 모두 약물 투여 후 30분, 45분, 60분, 90분에 성장 호르몬의 혈청 농도를 측정하였다. 자극 후 관찰된 혈청 최대 GH 수치가 마시모렐린 시험의 경우 2.8 ng/mL, ITT의 경우 5.1 ng/mL로 미리 지정된 컷 포인트 값보다 낮으면 양성(성장 호르몬 결핍 진단)으로 간주한다.
ITT와 마시모렐린 시험 결과 사이의 음성 및 양성 일치 수준은 마시모렐린 시험의 유효성을 평가하는 것에 사용되었다.
음성 일치는 ITT를 음성인 피험자(ITT에 따라 GHD가 아닌 피험자) 중 마시모렐린 시험에서도 음성인 피험자의 비율을 나타낸다. 높은 음성 일치도는 마시모렐린 시험이 ITT에 따라 GHD가 아닌 개인을 GHD로 오진하지 않는 것을 나타낸다.
양성 일치는 ITT가 양성인 피험자(ITT에 따라 GHD가 있는 피험자) 중 마시모렐린 시험에서도 양성인 피험자의 비율을 나타낸다. 높은 양성 일치도는 마시모렐린 시험이 ITT에 따라 GHD 환자를 GHD가 아닌 것으로 오진하지 않는 것을 나타낸다. 일치도는 아래와 같이 수치적으로 정의한다.
|
|
인슐린 내성 검사 |
Total |
||
| + |
- |
|||
| 마시모렐린 |
+ |
a |
b |
a+b |
| - |
c |
d |
c+d |
|
| Total |
a+c |
b+d |
a+b+c+d |
|
양성 일치도(%) = 100% x a/(a+c)
음성 일치도(%) = 100% x d/(b+d)
전체 일치도(%) = 100% x (a+d)/(a+b+c+d)
결과
157명의 피험자들이 이 연구에서 두 가지 검사 중 하나 이상을 받았으며 남성 59%, 여성 41%, 백인 86%였다. 연령 중앙값은 41세(범위 18~66세)였으며 체질량 지수 중앙값은 27.5kg/m2 (범위 16~40kg/m2)였다. 이 연구는 교차 설계로 진행하였으며 참가자들은 2가지 진단 테스트를 받고 스스로 통제 역할을 수행하였다.
2가지 검사를 모두 실시한 총 140명의 자료 : 그룹 A 38명(27%), 그룹 B 37명(26%), 그룹 C 40명(29%), 그룹 D 25명(18%)
마시모렐린 검사를 받은 154명 중 기술 오류로 인한 검사 실패 1명(0.6%)과, ITT 검사를 받은 157명 중 심각한 저혈당 발생으로 인한 27명(17.2%)이 탈락되었다.
ITT 및 마시모렐린 시험에 대해서 미리 지정된 1차 분석 결과를 나타내는 2 x 2 표는 모든 피험자(그룹 A, B, C 및 D) 및 각 그룹에 대해서 개별적으로 아래와 같이 확인 할 수 있다. 전체 연구 모집단에서 마시모렐린과 ITT 간의 음성 및 양성 일치도는 각각 94% 및 74%였으며 95% 신뢰 구간 하한은 각각 85% 및 63%였다. 중간 또는 저위험 피험자(그룹 B 및 C)에서 마시모렐린과 ITT 간의 음성 및 양성 일치는 각각 93% 및 61%였으며 95% 신뢰 구간 하한은 각각 80% 및 43%였다. 이 결과는 피크 GH 값(모든 측정 시점에서 최대 GH 농도)을 기반으로 한다.
| 전체 피험자 |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
||
| + |
- |
||||
| 마시모렐린 |
+ |
55 |
4 |
59 |
양성 : 74 % |
| - |
19 |
62 |
81 |
음성 : 94 % |
|
| 총합 |
74 |
66 |
140 |
전체 : 84 % |
|
| 그룹 A (성인 GHD 고위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
||
| + |
- |
||||
| 마시모렐린 |
+ |
33 |
0 |
33 |
양성 : 89 % |
| - |
4 |
1 |
5 |
음성 : 100 % |
|
| 총합 |
37 |
1 |
38 |
전체 : 89 % |
|
| 그룹 B (성인 GHD 중간 위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
||
| + |
- |
||||
| 마시모렐린 |
+ |
20 |
1 |
21 |
양성 : 67 % |
| - |
10 |
6 |
16 |
음성 : 86 % |
|
| 총합 |
30 |
7 |
37 |
전체 : 70 % |
|
| 그룹 C (성인 GHD 저위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
||
| + |
- |
||||
| 마시모렐린 |
+ |
2 |
2 |
4 |
양성 : 33 % |
| - |
4 |
32 |
36 |
음성 : 94 % |
|
| 총합 |
6 |
34 |
40 |
전체 : 85 % |
|
| 그룹 D (건강한 대조군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
||
| + |
- |
||||
| 마시모렐린 |
+ |
0 |
1 |
1 |
양성 : 0 % |
| - |
1 |
23 |
24 |
음성 : 96 % |
|
| 총합 |
1 |
24 |
25 |
전체 : 92 % |
|
반복성은 두 번의 마시모렐린 검사를 받은 34명의 피험자 하위 집합에서 확인하였다. 1차 검사와 2차 검사 결과가 일치하는 경우는 31건(91.2%)이었다.
5) 독성시험 정보
① 발암성시험 및 생식발생독성시험
설치류에 대한 장기 발암성 및 생식능에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
② 유전독성시험
대사 활성화 여부에 관계없이 마시모렐린은 박테리아에서 돌연변이의 발생이 없었으며 마우스 림프종 세포에서 돌연변이 또는 염색체이상이 발생하지 않았다.
/끝/
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 냉장(2-8℃)보관, 차광기밀용기 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 48 개월 | |
| 재심사대상 | ||
| RMP대상 |
RMP대상
|
|
| 포장정보 | 1817.2 밀리그램/포(1포/상자) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
|
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| 순번 | 제목 | 첨부파일명 | 다운로드 |
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| 1 | [희귀의약품]마크릴렌과립(마시모렐린아세트산염) | 품목허가 공개 검토서_마크릴렌과립.pdf |