이 약에 대한 과민반응이 관찰된 적이 있다. 중증의 과민반응의 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.

이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

안전성 정보 요약

이 약에서 가장 흔하게 (52.4%) 관찰된 약물이상반응은 주사 부위 통증, 홍반 및 멍을 포함한 주사 부위 반응이었다. 이 중 97%는 경증이었고, 90%가 평균 6분 이후 증상이 발현되며 1일 이내에 완화되었다. 1.2%의 과민반응이 (경증 및 중등도 가려움, 혀의 불편 및 저림) 관찰되었다.

약물이상반응 목록 표

표1은 이 약을 최소 1회 투여 받은 유전성 혈관 부종(HAE)이 있는 84명의 시험대상자가 포함된 HELP 시험에서 관찰된 약물이상반응 목록 표이다.

표1에 기재된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000) : 매우 드물게(<1/10,000)

표1: 이 약에 대해 보고된 약물이상반응

*과민성은 다음을 포함한다: 가려움, 혀의 불편 및 저림

** 주사 부위 반응은 다음을 포함한다: 통증, 홍반, 멍, 불편, 혈종, 출혈, 가려움, 부기, 경화, 감각이상, 반응, 온감, 부종 및 발진.

HELP 연장 시험에서의 안전성 데이터는 HELP 시험의 안전성 데이터와 일치한다 (표 1 참조)

소아 환자군

이 약의 안전성을 12세 이상 18세 미만인 시험대상자 23명을 대상으로 평가하였다. 분석 결과 전체 시험대상자에 대한 임상시험 결과와 일치하였다.

면역원성

이 약 치료는 시험대상자의 11.9% (10/84)에서 항-약물 항체 (Anti-drug antibodies, ADA) 응급치료 발생과 관련이 있었다. 모든 항체의 역가는 낮았다. ADA 반응은, ADA 양성 시험대상자의 20%(2/10)에서 일시적이었다. 이 약으로 치료받은 시험대상자의 2.4%(2/84)가 중화 항체에 양성으로 검사되었다.

이 약에 대한 중화 항체를 포함한 ADA의 발생은 약동학(PK) 및 약력학(PD) 프로파일 또는 임상 반응에 대하여 부정적인 영향을 나타내지는 않았다.

의심되는 약물이상반응의 보고

의약품의 허가 후 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 감시하게 한다. 의료 전문가는 국가 보고 시스템을 통하여 의심되는 약물이상반응을 보고하도록 한다.

1) 이 약은 급성 HAE 발작 치료 용도가 아니다. HAE 발작이 발생한 경우에는, 허가된 구제 약물(rescue medication)로 개별 치료를 시작해야 한다. 정상 C1-INH 활성을 가진 HAE 환자에서 이 약 사용에 대한 이용 가능한 데이터는 없다.

2) 이 약과 활성화 부분트롬보플라스틴시간(aPTT) 검사의 상호작용에 의해, 이 약은 aPTT를 증가시킬 수 있다. aPTT 검사에서 사용된 시약은 혈중 칼리크레인의 활성화를 통하여 내인성 응고를 시작한다. 이 약에 의한 혈중 칼리크레인의 억제는 이 분석에서 aPTT를 증가시킨다. 이 약으로 치료받은 환자에서 aPTT의 증가는 비정상적인 출혈 이상사례와 관련이 없다. 치료군 간에 국제 표준화 비율 (INR) 차이는 없었다.

3) 이 약은 1 단위 (프리필드시린지) 당 1 mmol (23mg) 미만의 나트륨을 함유한다. 즉, 본질적으로 나트륨이 없다.

약물간 상호작용 시험은 실시되지 않았다. 이 약의 특성을 근거하였을 때, 병용되는 의약품과의 상호작용은 예상되지 않는다.

구제약물인 C1 에스테라제 억제제와의 병용 사용은, 약물 기전에 근거한 예측대로 이 약-cHMWK 반응에 대한 부가적인 효과를 초래한다.

임부

임부에서 이 약 사용에 대한 데이터는 없거나 제한적이다. 동물 시험에서 생식 또는 발생 독성 측면의 직접 또는 간접적인 유해효과가 나타나지 않았다. 예방적인 조치로, 임신 중 이 약 사용은 피하는 것이 좋다.

수유부

인체에서 이 약의 유즙 분비는 알려져 있지 않다. 인간 IgG 는 생후 며칠 동안 유즙으로 분비 된다고 알려져 있고, 그 후 곧 낮은 농도로 감소한다. 결과적으로, 이 짧은 기간동안 모유 수유한 소아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 임상적으로 필요한 경우 모유 수유 중 이 약을 사용할 수 있다.

생식능

생식능에 대한 이 약의 영향은 인체에서 평가되지 않았다. 이 약은 게잡이 원숭이(cynomolgus monkeys)에서 수컷 및 암컷 수태능에 대하여 영향을 주지 않았다.

이 약의 12세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

이 약 투여에 연령은 영향을 끼치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 65세 이상 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.

신장애 환자에 대한 시험은 수행되지 않았다. 신장애는 이 약 노출 혹은 안전성 프로파일에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 환자에 대한 시험은 수행되지 않았다. 간장애는 이 약 노출에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 따라서, 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

과량 투여에 대한 보고는 없었다. 과량 투여의 잠재적인 증상 및 징후 규명을 위한 이용가능 정보는 없다. 증상이 발생한 경우에는 대증치료가 권장된다. 이용 가능한 해독제는 없다.

이 약은 피하주사용이며, 고정용량(300mg/2mL)의 즉시 사용가능한 주사침 기반의 일회용 프리필드 시린지이다.

주사는 권장 주사 부위에 제한적으로 사용한다: 복부, 허벅지 및 상완 뒤쪽.

주사 부위는 돌아가면서 주사하는 것이 권장된다.

이 약은 유전성 혈관부종이 있는 환자 치료에 경험이 있는 의사의 감독 하에 초기 투여가 시작되어야 한다.

이 약은 의료전문가로부터 피하주사에 대해 교육받은 후에만 자가 투여 또는 간병인이 투여할 수 있다.

다음을 잘 읽고, 이해하여 이 약의 단계별 투여방법을 잘 따른다. 문의사항이 있을 경우, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다.

사용 전 이 약 프리필드시린지의 구성부품 (그림 A).

그림 A

1단계: 주사 준비

알코올 솜, 탈지면/거즈 패드, 반창고, 주사침 폐기용기를 준비하여 (그림 B), 깨끗하고 평평하며, 밝은 곳에 둔다. 이 물품들은 이 약 포장에 포함되어 있지 않다.

그림 B

이 약을 냉장고에서 꺼내고, 포장 상자를 열고, 트레이에서 이 약 프리필드시린지를 꺼낸다.

변조방지 포장이 개봉되거나 파손된 경우, 이 약을 사용해서는 안 된다.

주사 준비 전에, 프리필드시린지가 실온이 되도록 최소 15 – 30분 동안 놓아 둔다.

이 약은 따뜻한 온도에 민감하다. 이 약 프리필드시린지를 데우기 위해 온수 등 외부 열원을 사용해서는 안 된다.

주사 준비가 될 때까지 주사침 마개를 제거하지 않는다.

손을 비누와 물로 씻는다. 손을 완전히 건조시킨다 (그림 C).

그림 C

라벨에 표시된 사용기한을 확인한다 (그림 D).

사용기한이 경과된 경우, 이 약을 사용해서는 안 된다.

그림 D

이 약 프리필드시린지를 육안으로 검사하여 손상 여부를 확인하고 이 약이 무색에서 약간 노란색을 띠는지 확인한다.

주사기가 손상된 경우 (예: 주사기에 금이 간 경우), 제품을 사용해서는 안 된다.

이 약이 변색되거나 탁하거나 조각 또는 입자가 들어 있는 경우, 투여해서는 안 되며 의료전문가에게 연락한다.

이 약에 공기방울이 있을 수도 있다. 이는 정상적인 상태이며 투여 용량에 영향을 미치지 않는다.

2단계: 주사부위 선택 및 준비

이 약은 복부, 허벅지 또는 상완 뒤쪽에 주사해야 한다 (자가 주사하는 경우 바깥쪽 상완 부위에 투여하는 것은 권장되지 않는다) (그림 E).

피부 건강을 유지할 수 있도록 주사부위를 번갈아 선택하는 것이 중요하다. 다음 번 주사시에는 직전에 투여한 부위에서 최소 3 cm 이상 떨어진 부위에 주사해야 한다.

피부 자극감이 있거나, 붉어지거나, 멍이 들거나, 감염된 경우, 해당 피부 부위에 주사해서는 안 된다.

주사부위로 선택한 곳은 흉터 또는 배꼽에서 최소 5 cm 이상 떨어져 있어야 한다.

그림 E

주사부위를 알코올 솜으로 깨끗하게 닦고 건조시킨다.

알코올 솜으로 닦은 부위에 선풍기를 사용하거나 입으로 불어서 건조시켜서는 안 된다.

주사하기 전에 소독한 주사 부위를 만져서는 안 된다.

이 약 프리필드시린지에서 주사침 마개를 제거한다. 한 손으로 주사침 마개를 똑바로 당기면서 부드럽게 분리하고 다른 손으로 프리필드시린지의 중앙을 단단히 잡는다. 주사침 마개를 버린다 (그림 F).

이 약 주사침을 다시 마개로 닫아서는 안 된다.

주사침 마개를 제거한 상태에서 주사기를 떨어뜨리거나, 주사침이 손상되거나 구부러진 것처럼 보일 경우, 그 약을 사용해서는 안 된다.

주사침을 만지거나 주사침이 다른 것과 접촉하지 않게 해야 한다.

그림 F

3단계: 주사

연필을 쥐듯이 한 손으로 이 약 프리필드시린지를 잡는다. 주사침을 만지거나 밀대를 누르지 않도록 주의한다 (그림 G).

그림 G

다른 손으로, 깨끗이 닦은 주사부위의 피부를 가볍게 약 3 cm 정도 잡는다.

한 번의 짧고 빠른 동작으로, 주사침을 피부에 끝까지 찔러 넣는다.  주사침이 제자리에 에 있도록 한다 (그림 H).

그림 H

주사액 전부가 주입되어 주사기가 빈 상태가 될 때까지 밀대를 서서히 밀어 넣은 후, 피부를 부드럽게 놓는다.

동일한 각도로 주사기를 유지하면서 주사침을 서서히 빼낸다 (그림 I).

그림 I

필요한 경우 주사부위 위를 탈지면이나 거즈 패드로 누르고 10초간 유지한다.

주사부위를 문지르지 않는다. 약간의 출혈이 있을 수 있는데 이는 정상적인 현상이다.

필요 시, 주사부위에 반창고를 붙인다.

사용한 이 약 프리필드시린지를 폐기한다.

주사침을 만지지 않는다.

주사침에 찔리지 않기 위해, 주사침은 다시 마개로 닫지 않는다.

사용한 이 약 프리필드시린지는 사용한 직후 주사침 폐기용기에 넣는다.

이 약 프리필드시린지와 주사 용품을 재사용하면 안 된다.

중요사항: 주사침 폐기용기는 항상 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 냉장보관(2~8℃) 한다.

2) 얼리지 않는다.

3) 이 약은 차광을 위하여 외부 상자 포장에 넣어 보관한다.

4) 이 약은 사용기한을 넘지 않는 범위에서, 25℃ 이하에서 14일간 보관 가능하다. 실온 보관 후 다시 냉장보관 하지 않는다.

5) 멀티팩 내 프리필드시린지 1개를 냉장 보관 상태에서 꺼낸 경우, 나머지 프리필드시린지는 추후 필요 시 사용할 때까지 냉장 보관하도록 한다.

1) 약리작용 정보

작용기전

이 약은 인간 단클론 항체 (IgG1/ κ-경쇄)이다. 이 약은 활성 혈중 칼리크레인의 단백질 분해 활성을 억제한다. 혈중 칼리크레인 활성의 증가는 고분자-키니노겐 (high molecular-weight-kininogen, HMWK)의 단백질 분해를 통해 쪼개진 HMWK(cleaved HMWK, cHMWK)및 브래디키닌(bradykinin)을 생성하여 HAE 환자에서 혈관부종 발작을 초래한다. 이 약은 지속적으로 혈중 칼리크레인을 조절하여 HAE 환자에서 브래디키닌 생성을 제한한다.

약력학적 효과

cHMWK 농도의 감소로 측정한 혈중 칼리크레인의 농도-의존적 억제는 HAE가 있는 시험대상자에서 이 약의 150 mg 매 4주, 300 mg 매 4주 또는 300mg 매 2주 SC 투여 후에 관찰되었다. cHMWK 생성 비율은 IC₅₀ 5705 ng/mL에서 최대 53.7%까지 감소하였다.

2) 약동학적 정보

HAE 환자에서 이 약의 단회 및 반복 투여 약동학에 대한 시험이 실시되었다. 이 약의 약동학자료는 12개월까지 피하 투여 후, 400 mg까지 반복 노출에 대하여 선형의 용량-노출 반응을 보였다. 피하 투여 후 이 약의 절대적 생체이용률은 측정되지 않았다. HELP 시험에서, 300 mg 매 2주로 치료받은 환자의 정상상태에서 투여 간격에 따른 평균(SD) 곡선하면적 (AUCtau,ss) , 정상상태에서의 최대 농도 (Cmax.ss) 및 정상상태에서의 최소농도(Cmin.ss)는 각각 408 μg*day/mL (138), 34.4 μg/mL (11.2) 및 25.4 μg/mL (9.18) 이었다. 정상상태 농도에 도달하는 예상 기간은 약 70일이었다.

흡수

피하 투여 후, 최대 농도 도달 시간은 약 5일이다. 피하주사 부위 (허벅지, 팔 또는 복부) 및 자가-투여는 이 약의 흡수에 영향을 주지 않았다.

분포

HAE가 있는 환자에서의 이 약의 평균 (SD) 분포 용적은 14.5 L (4.53) 이었다. 이 약은 치료용 단클론항체이며 혈장 단백질과 결합하지 않을 것으로 예상된다.

배설

이 약의 평균(SD) 총 인체 청소율은 0.0297 L/h (0.0124)였고, 말단 소실 반감기는 약 14일이었다.

특수집단

성별, 연령, 임산부 또는 신장애나 간장애 존재여부를 포함한 특수 집단에서의 이 약의 약동학적 평가는 실시되지 않았다.

집단약동학 분석에서, 체중을 보정하였을 때 성별 및 나이 (12 ~75세) 가 이 약의 청소율 및 분포용적에 영향이 없음이 확인되었다.

체중이 청소율의 다양성을 설명하는 중요한 공변량으로 확인되었으나, 300 mg씩 매 2주 투여 용법은 해당 적응증에 충분한 투여용량이다.

신장애 및 간장애

IgG 단클론 항체는 주로 세포내 이화작용을 통해 제거되므로, 신장애 또는 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

이에 따라, 집단약동학 분석에서 신장애(추정 GFR: 60 ~ 89 mL/min/1.73 m² [경증, N=98] 및 30 ~ 59 mL/min/1.73m² [중등도, N=9])는 이 약의 청소율 또는 분포 용적에 영향을 주지 않았다.

3) 임상시험 정보

HELP 시험

HELP 시험은 1형 및 2형 HAE가 있는 125명의 (성인 115명, 청소년 10명) 시험대상자에서 실시한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 평행군 임상시험이다. 26주 시험 기간 동안 시험대상자는 기저치-발작 비율로 계층화한 4개의 군중 하나에 3:2:2:2 비율로 (위약, 이 약 150 mg 매 4주, 이 약 300 mg 매 4주 또는 이 약 300 mg 매 2주 피하투여) 무작위 배정된다.

88명 (70%)의 여성 시험대상자의 연령 중앙값(범위)은 42세 (12 ~73세)였다. 후두혈관부종 발작 병력은 시험대상자의 65% (81/125)에서 보고되었고, 56% (70/125)는 이전에 장기간 예방치료 중이었다. 임상시험 도입기 동안, 평균 발작 비율은 월 3.7회였고, 시험대상자의 52%(65/125)는 월 3회 이상 발작을 겪었다.

ITT군 분석에서 이 약 투여 군은 일차 및 이차 유효성 평가 변수 모두에서 위약 대비 평균 HAE 발작 비율이 통계적으로 유의하게 감소하였다. (표 2.)

표2. 일차 및 이차 유효성 측정 결과 – ITT군

Note: CI = 신뢰구간(confidence interval); LS = 최소제곱(least squares)

^a 결과는 포아송 회귀모델에 의해 도출되며 이는 고정 효과에 대한 치료군(범주형)의 과분산 및 정규화된 기저치-발작 비율(연속)을 설명하기 위함이며, 각 시험대상자에서 시간의 로그값은 오프셋 변수로 관찰되었다.

^b 모델-기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율 (발작 / 4주)

^C 위약 대비 감소율(%)은 100% (1–비율 비)*에 해당. 비율 비는 모델 기반 투여기간 동안 HAE 발작 비율

^d 다중 검정에 대한 보정 p-값

기저 기간의 장기예방요법 이력, 후두 발작 및 발작 비율과 관계없이, 평균적인 HAE 발작 비율의 감소가 위약군에 비하여 이 약 치료군에서 지속적으로 높았다. 발작이 없는 시험대상자의 비율은 표3에 제시되어 있다.

표3. 치료 기간 동안 발작이 없는 시험대상자 백분율

임상시험의 마지막 16주 (70일 ~ 182일) 동안 발작이 없었던 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 3%인데 반해 300 mg 매 2주 군에서는 77% 였다.

300 mg 매 2주 또는 매 4주인 시험대상자 100% 및 150 mg 매 4주인 시험대상자 89%가 기저 기간에 비해 HAE 발작 비율이 최소 50% 감소하였다.

삶의 질과 관련된 건강

모든 이 약 투여군은 위약군에 비하여 혈관부종과 관련된 삶의 질(AE-QoL) 평가 전체 및 영역별 (기능, 피로/기분, 두려움/수치심 및 영양) 점수의 개선이 관찰되었다. 표4와 같이 가장 큰 점수 개선은 기능 점수에서 관찰되었다. 6점 감소는 임상적으로 의미 있는 개선이다. AE-QoL 전체 점수에서 임상적으로 유의미한 개선에 도달한 환자의 백분율은 위약군에서 환자의 37%인 반면, 300 mg 매 4주 및 300 mg 매 2주 군에서 각각 65% (교차비 vs 위약, [95%CI]=3.2), 63% (2.9 [1.1,3.7]) 및 81% (7.2[2.2, 23.4]) 이었다.

표4. HELP 시험에서 26주차에서의 AE-QoL 점수^a 변화 – 위약 vs 이 약

AE-QoL = 혈관 부종과 관련된 삶의 질, LS = 최소제곱, SD = 표준편차

^a 점수가 낮을수록 장애가 더 적음을 또는 건강 관련 삼의 질이 더 좋아짐을 의미함

HELP 연장 시험

HAE 발작 예방을 위한 일상적 유지요법에 대한 이 약의 장기 안전성 및 유효성, 약동학 (PK), 건강과 관련된 삶의 질에 대한 영향 (HRQoL)이 공개, 비대조 HELP 연장 시험에서 평가되었다.

증상 유형 1형 또는 2형 HAE의 총 212명의 성인 및 청소년 시험대상자 (12세 이상)가 이 시험에서 이 약 300mg의 매 2주 투여를 최소 1번  받았으며, HELP 시험에서 전환(Rollover)된 시험대상자 109명이 포함되었다. HELP 시험 내 무작위 배정군에 관계없이, 전환된(rollover) 시험대상자들은 시험 참여 시 이 약 300mg 1회분을 투여 받았고, HAE 발작이 발생하기 전까지 추가 치료를 받지 않았다. 첫 HAE 발작 후, 모든 시험대상자들은 매 2주마다 이 약 300mg으로 공개 치료를 받았다. 이 시험에는 또한 12주 당 1회 이상의 기저발작 병력이 있는 103명의 신규 또는 비-전환 시험대상자 (제1b 임상시험의 19명의 시험대상자 포함)가 포함되었다. 비-전환 시험대상자는 시험 참여 시 매 2주마다 이 약 300mg을 받았다. 시험대상자는 병원에서 의료전문가에게 처음 2회 투여를 받고, 적절한 교육을 받은 뒤 자가투여를 시작하였다.

이 연구에서 치료받은 대부분의 시험대상자들 (173/212; 81.6%)이 최소 30개월의 치료기간을 완료하였다 (전환 또는 비-전환 시험대상자였음). HELP 연장 시험의 평균(SD) 시간은 29.6(8.20)개월이었다. 대부분의 시험대상자들은 10 ~ 60초에 걸쳐 이 약을 자가 투여했다 (8,018회 주사의 60.6%).

HELP 연장 시험 기간 동안, 베이스라인과 비교하여 발작률이 지속적으로 감소하였는데, 전환 (92.4%) 및 비-전환 군(82.0%) 모두에서 이 약에 대한 유사한 반응을 보였고 전체 감소율은 87.4% 였다. HELP 시험에서 발작률 감소의 정도는 HELP 연장 시험에서 추가 감소 가능성을 제한했지만 전환 시험대상자에 대한 평균 발작률은 최종 분석 시점에서 더 감소했으며 그 범위는 월 0.08~0.26회였다. 또한 무 발작 기간의 평균(SD) 백분율은 97.7 (6.0)%이었고 무 발작 기간의 평균(SD) 지속기간은 415.0 (346.1)일이었다. 최대 무 발작 기간이 6개월 이상 또는 12개월 이상인 환자의 비율은 각각 81.8% 및 68.9%였다.

4) 비임상 정보

랫드 (최대 28일까지)와 게잡이 원숭이 (최대 6개월까지)에서 주 1회 피하 주사를 평가한 반복 투여 시험에서 라나델루맙은 최대 50 mg/kg (최대 시험 용량)의 용량에서 내약성이 좋았으며 장기(organ) 독성은 확인되지 않았다. 게잡이 원숭이에서 6개월 투여 후 노출은, AUC에 근거하였을 때 300 mg 매 2주 투여에서 나타난 것 보다 약 23배 더 높았다.

이 약은 DNA 또는 기타 염색체 물질과의 직접적인 상호작용은 예상되지 않는데, 이는 전적으로 자연 발생 아미노산으로만 이루어져 있고 무기 또는 합성 링커 또는 기타 비 단백 부분을 함유하지 않기 때문이다; 그러므로 유전 독성 평가는 실시되지 않았다.

증거 비중 접근법에 기반할 때 이 약은 발암성 위험도가 낮다고 간주되므로, 동물에서 발암성은 평가되지 않았다.

이 약의 수태능에 대한 영향은 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이에서 평가되었다. 13주 시험에서, 라나델루맙 주 1회 피하 투여는 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)에서 수컷 또는 암컷 수태능에 영향을 미치지 않았다. 성적으로 성숙한 게잡이 원숭이의 수태능 시험에서의 노출은, C_max 및 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 각각 20배, 22배 더 높았다.

ePPND 시험에서 임신한 게잡이 원숭이에게 10 또는 50 mg/kg(최대 시험 용량)의 용량으로 주 1회 투여하였을 때, 임신 및 분만, 배태자 발달, 새끼(offspring)의 생존, 성장, 및/또는 출생 후 발달에 이 약과 관련된 영향이 없었다. ePPND 시험에서의 노출은 AUC에 근거할 때, 300 mg 매 2주 투여 시에 관찰된 것보다 32배 더 높았다.