이 약 또는 이 약 성분에 과민증이 있는 환자

1) 간 장애 환자 [용법‧용량 2. 용량조절 항; 4. 일반적 주의 항 참고]

2) 설사 증상이 있는 환자 [4. 일반적 주의 항 참고]

HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암

HER2CLIMB(ONT-380-206)

이 약의 안전성은 이 약과 트라스투주맙, 카페시타빈의 병용요법으로 HER2CLIMB 연구에서 평가되었다. 시험군(n=404)은 이 약 300mg을 1일 2회, 트라스트주맙 및 카페시타빈과 병용하고, 위약군(n=197)은 위약을 트라스트주맙 및 카페시타빈과 병용하여 투여하였다. 치료 기간의 중앙값은 시험군에서 5.8개월(범위: 3일-2.9년)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 26%에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 설사(4%), 구토(2.5%), 오심(2%), 복통(2%) 및 발작(2%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 2%에서 급사, 패혈증, 탈수 및 심인성 쇼크를 포함하는 치명적인 이상반응이 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 6%에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응이 보고되었다. 1% 이상에서 치료 중단의 원인이 된 이상반응은 간독성(1.5%) 및 설사(1%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 21%에서 용량 감량의 원인이 된 이상반응이 보고되었다. 2% 이상에서 용량 감량의 원인이 된 이상반응은 간독성(8%) 및 설사(6%)이었다. 이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게(≥20%) 보고된 이상반응은 설사, 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상, 오심, 피로, 간독성, 구토, 구내염, 식욕감소, 복통, 두통, 빈혈, 발진이었다.

표 1: HER2CLIMB에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 이상반응(≥10%) 및 위약과 비교하여 군 간 차이가 ≥5% 이상인 이상반응(모든 등급)

표 2: HER2CLIMB에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 실험실 시험 이상(≥20%) 및 위약과 비교하여 군 간 차이가 ≥5% 이상인 이상반응(모든 등급)

특별 관심 대상 이상반응

ALT, AST 또는 빌리루빈 증가

HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자에서 ALT, AST, 또는 빌리루빈 증가(모든 등급)의 발현까지의 시간 중앙값은 36일이었으며, 사건의 84%가 해소되었고 해소까지의 시간 중앙값은 22일이었다.

설사

HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자에서 설사(모든 등급)의 발현까지의 시간 중앙값은 12일이었으며, 사건의 80%가 해소되었고 해소까지의 시간 중앙값은 8일이었다. 지사제의 설사 예방조치는 필요하지 않았다. 지사제 약물은 설사 사례가 보고된 치료 주기의 절반 미만에서 사용되었다. 지사제 약물 사용 기간의 중앙값은 주기 당 3일이었다.

크레아티닌 증가

이 약을 투여받은 환자에서 혈청 크레아티닌의 증가는 사구체 기능에는 영향을 주지 않고 크레아티닌의 신세뇨관 수송의 억제로 인해 관찰되었다. 임상시험에서 혈청 크레아티닌의 증가(평균 30% 증가)는 이 약의 투여 첫 번째 주기에서 발생하고 상승된 상태가 치료 기간 동안 유지되었으나 안정적이었으며 치료 중단 시 가역적이었다. 신장기능 저하 여부를 결정하기 위해 크레아티닌 수치에 의존하지 않는 BUN, 시스타틴 C, GFR 계산치 등의 대리 지표들을 고려할 수 있다.

1) 간 독성

이 약 투여기간 동안 간 독성이 보고되었다 [3. 이상반응 항 참고]. ALT, AST, 빌리루빈 수치를 매 3 주마다 혹은 임상적 필요에 따라 모니터링해야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시중단하고 이후 용량을 낮추거나 영구적으로 투여를 중단한다 [용법‧용량 2. 용량조절 항 참고].

2) 설사

이 약 투여기간 동안 중증 사례를 포함한 설사가 보고되었다 [3. 이상반응 항 참고]. 설사가 발생하면 임상적 필요에 따라 지사제를 투여해야 한다. 설사의 중증도에 따라 이 약 투여를 일시적으로 중단하고 이후 용량을 낮추거나 영구적으로 투여를 중단한다 [용법‧용량 2. 용량조절 항 참고]. 3-4등급 설사 또는 어느 등급에서든 합병증 양상(탈수, 열, 중성구 감소증)을 동반하는 설사에 대해 감염성 요인을 배제하기 위해 임상적 필요에 따라 진단검사를 실시한다.

3) 배태자 독성

비임상시험 결과와 투카티닙의 작용기전에 근거할 때, 이 약을 임부에게 투여 시 태아 독성의 가능성이 있다. 비임상 생식독성 연구들에서는 임신한 토끼의 기관형성기에 투카티닙을 투여했을 때 사람 권장 용량의 임상적 노출과 비슷한 토끼 모체 노출량 수준에서 태자 이상 소견이 나타났다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고].

이 약을 투여받는 가임여성은 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하고, 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다 [6. 임부 및 수유부, 가임여성에 대한 투여 항 참고].

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

표 3은 투카티닙의 약물동태학에 영향을 주는 약물 상호작용을 요약한 것이다.

표 3. 이 약에 영향을 주는 약물 상호작용

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

표 4는 이 약이 다른 약물에 미치는 영향을 요약한 것이다.

표 4. 다른 약물에 영향을 미치는 이 약의 약물 상호작용

1) 임부 및 가임여성

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 비임상시험에서는 임신한 토끼의 기관형성기에 투카티닙을 투여했을 때 사람 권장 용량의 임상적 노출과 비슷한 토끼 모체 노출량 수준에서 태자 이상 소견이 관찰되었다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고]. 가임여성의 경우 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 여부를 확인해야 한다.

2) 피임

가임여성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 임신을 피하고 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

3) 수유부

이 약 또는 대사체가 사람에서 모유로 분비되는지는 여부는 확인되지 않았다. 모유 수유한 신생아 또는 유아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 1주 동안 수유를 중단한다.

4) 수태능

이 약과 남녀 수태능에 관한 연구는 수행되지 않았다. 비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 남성 및 여성 모두의 수태능을 손상시킬 수 있다 [14.5) 독성시험 정보 항 참고].

소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

HER2CLIMB 임상시험 중 이 약을 투여받은 환자 중 82명(20%)이 65세 이상이었으며 8명은 75세 이상이었다. 중대한 이상 반응의 발생률은 65세 이상 환자에서 34%였으며 65세 미만 환자에서 28%였다. 안전성 차이를 평가하기에 75세 이상 환자의 수는 매우 적었다. 65세 이상 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고].

경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다. 이 약은 중증 신장애가 있는 환자를 대상으로는 연구되지 않았다 [14.3) 약동학적 정보 항 참고].

경증 내지 중등증 간장애가 있는 환자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다. 중증 간장애 환자는 이 약의 경구 용량을 200 mg 1일 2회로 낮춘다 [4. 일반적 주의 항; 14.3) 약동학적 정보 항 참고].

환자의 판단력, 운동기능, 또는 인지력을 요구하는 업무수행 능력을 평가할 때는 환자의 임상적 상태를 고려한다.

이 약에 대한 특별한 해독제는 없다. 이 약의 과량투여 시 혈액투석이 유익한지 여부는 확인되지 않았다. 과량투여한 경우, 이 약 투여를 일시중지하고 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 보조조치를 실행한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 유효기간이 지난 제품은 사용하지 않는다.

3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물질은 규정에 따라 폐기해야 한다.

4) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원래의 용기에 넣어 보관해야 한다.

1) 약리작용

투카티닙은 HER2를 선택적으로 강력하게 억제하는 가역적인 티로신 키나아제 저해제이다. 세포신호전달 분석에 의하면, 투카티닙은 표피성장인자 수용체보다 HER2에 >1000배 더 선택적이다. In vitro 비임상시험에서 투카티닙은 HER2와 HER3의 인산화반응을 억제함으로써 세포 신호전달 하류와 세포 증식을 억제하고 HER2 유도성 종양세포의 세포사를 유도한다. In vivo 비임상시험에서는 투카티닙이 HER2 유도성 종양의 성장을 억제하며, 투카티닙과 트라스투주맙을 병용투여했을 때 in vitro와 in vivo 모두 항-종양 활성이 각 약제 단독투여 시에 비해 향상된 것으로 나타났다.

2) 약력학적 정보

심장 전기생리학

건강한 지원자 대상의 TQT 임상시험에서 이 약 300 mg을 1일 2회 다회투여했을 때 QTc 간격에 미치는 영향은 없었다.

3) 약동학적 정보

투카티닙의 혈장 노출(AUC_inf 및 C_max)은 경구 용량 50-300 mg 범위(권장 용량의 0.17-1배)에서 용량 비례적 증가를 나타냈다. 14일 동안 투카티닙 300 mg 1일 2회 투여 후 투카티닙 AUC는 1.7배 그리고 C_max는 1.5배 축적을 보였다. 정상상태까지의 시간은 약 4일이었다.

(1) 흡수

투카티닙 300 mg 단회 경구투여 후 최고 혈장농도까지의 시간 중앙값은 약 2.0 시간(범위: 1.0-4.0 시간)이었다.

음식의 영향

건강한 지원자 11명에게 고지방 식사(대략 지방 58%, 탄수화물 26%, 단백질 16%) 후 투카티닙을 단회 경구투여했을 때 AUCinf 평균은 1.5배 높아지고, T_max는 1.5시간에서 4.0시간으로 미뤄지고, C_max에는 변화가 없었다. 이와 같은 약동학적 변화는 임상적인 의미가 적으며, 이 약은 음식섭취와 상관없이 투여할 수 있다.

(2) 분포

투카티닙의 겉보기 분포용적은 약 1670 L 였다. 임상적으로 의미 있는 농도에서 혈장 단백결합률은 97.1%였다.

(3) 대사

투카티닙은 주로 CYP2C8에 의해 대사되고 그보다 약하게 CYP3A를 통해서도 대사된다.

(4) 배설

투카티닙은 300 mg 단회 경구투여 후 평균 약 8.7 시간의 반감기와 148 L/h의 겉보기 청소율로 혈장에서 소실된다.

투카티닙은 주로 간담도 경로를 통해 소실되고 신장으로는 비중 있게 소실되지 않는다. [¹⁴C]-투카티닙 300 mg 단회 경구투여 후 전체 방사성표지 용량의 약 85.8%가 대변으로(투여용량의 15.9%가 투카티닙 미변화 형태) 그리고 4.1%가 소변으로 회수되어, 투여 후 312시간 동안 전체적인 총 회수율이 89.9%였다. 혈장에서는 방사성 활성의 약 75.6%가 미변화 형태였으며 19%는 밝혀진 대사체들에서 나온 것이었고 약 5%는 출처가 불분명했다.

(5) 약물상호작용

이 약과의 임상적으로 유의한 상호작용

표 5. 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

표 6. 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

* 이 약은 이오헥솔 청소율 및 혈청 시스타틴 C로 측정한 GFR에 아무 영향 없이 메트포르민의 신장 청소율을 감소시켰다.

이 약과 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

이 약에 대해 수행된 약물 상호작용 연구들에 의하면, 이 약을 오메프라졸(프로톤 펌프 저해제) 또는 톨부타마이드(민감한 CYP2C9 기질)와 함께 투여했을 때 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았다.

In Vitro 연구

투카티닙은 CYP2C8과 CYP3A의 기질이다.

투카티닙은 임상적으로 의미 있는 농도에서 CYP2C8과 CYP3A의 가역적 저해제이고 CYP3A의 시간 의존적 저해제이다.

투카티닙이 임상적으로 의미 있는 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1을 억제할 가능성은 낮다.

투카티닙은 P-gp와 BCRP의 기질이다. 투카티닙은 OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BSEP의 기질은 아니다.

투카티닙은 메트포르민의 MATE1/MATE2-K 매개 수송과 크레아티닌의 OCT2/MATE1 매개 수송을 억제한다. 투카티닙 임상시험들에서 관찰된 혈청 크레아티닌 상승은 OCT2와 MATE1을 통한 크레아티닌의 세뇨관 분비 억제 때문이다.

(6) 특수집단

연령, 알부민, 크레아티닌 청소율, 체중, 인종은 투카티닙의 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다.

신장애

신장애 환자를 대상으로 투카티닙의 PK를 평가한 별도의 연구는 없다.

간장애

경증(Child-Pugh A) 및 중등증(Child-Pugh B) 간장애는 투카티닙의 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다. 중증(Child-Pugh C) 간장애 환자에서 투카티닙의 AUC_0-inf는 정상 간기능 환자 대비 1.6배 증가했다.

4) 임상시험 정보

트라스투주맙 및 카페시타빈과 병용투여한 이 약의 유효성을 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 활성 대조 약, 글로벌 임상시험(HER2CLIMB, NCT02614794)에서 평가하였다. 등록된 환자들은 뇌 전이를 동반하거나 동반하지 않고 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 유방암을 앓고 있으면서, 이전에 선행 보조 치료, 보조 치료, 혹은 전이암에 대한 치료로 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)의 치료를 따로 혹은 병용하여 최소 2회 이상 투여받은 경험이 있었다.

HER2 과다발현이나 증폭이 중앙 실험실 분석을 통해 확정되었다.

뇌 전이가 있는 환자들은 신경학적으로 안정하고 당장 방사선치료나 수술이 요구되지 않는다면 임상시험 참여가 가능했다. 당장 국소 중재술이 필요한 환자는 국소요법 치료를 받은 뒤에 추후 등록될 수 있었다. 치료 경험이 없는 뇌 전이가 존재하는 환자와 치료받았지만 가장 최근 치료 이후 안정적이거나 진행한 뇌 전이가 남은 환자들은 임상시험에 포함되었다. 연수막질환 환자는 임상시험에서 배제되었다.

총 612명의 환자가 이 약과 트라스투주맙 및 카페시타빈 병용투여 군(N=410) 또는 위약과 트라스투주맙 및 카페시타빈 병용투여 군(N=202)에 2:1로 무작위배정 되었다. 무작위배정은 뇌 전이의 기왕력이나 현재 병변(있음 vs. 없음), ECOG 활동도 상태(0 vs. 1), 지역(미국 캐나다, 기타)에 따라 층화되었다.

환자 인구통계학은 두 치료군 간 균형적이었다. 연령 중앙값은 54세(범위: 25-82세)였고 116명(19%)이 65세 이상이었다. 환자 대다수가 백인이고(73%) 여성이었으며(99%) 51%는 ECOG 활동도 상태 1이었다. 환자 60%는 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 양성 암이었다. 환자 48%에게 뇌 전이의 기왕력이나 현재 병변이 존재했으며, 그 가운데 23%는 뇌 전이 치료 경험이 없고 40%는 치료 후 안정한 뇌 전이가 남았고 37%는 치료받았지만 방사선영상에서 진행 중인 뇌 전이가 있었다. 추가로, 환자 49%는 폐 전이, 35%는 간 전이, 14%는 피부 전이가 존재했다. 환자들의 이전 전신요법 치료 차수는 중앙값 4차(범위: 2-17차)였고 전이암에 대한 이전 전신요법 치료 차수 중앙값은 3차(범위: 1-14차)였다.

질병진행이나 허용불가한 독성이 발생할 때까지 이 약 300 mg이나 위약을 1일 2회 투여하였다. 트라스투주맙은 1차 주기 제1일에 로딩용량 8 mg/kg을 정맥투여하고 이후 21일 단위 주기들의 각 제1일마다 유지용량 6 mg/kg을 정맥투여하였다. 트라스투주맙의 다른 용법용량 옵션은 각 21일 단위 주기의 제1일마다 고정 용량 600 mg을 피하투여하는 것이었다. 카페시타빈은 각 21일 단위 주기의 제1일부터 제14일까지 1000 mg/㎡을 1일 2회 경구투여하였다.

1차 평가변수는 첫 무작위배정 환자 480명 대상의 눈가림된 독립적 중앙 검토(BICR) 평가에 근거한 무진행 생존(PFS)이었다. 이 약 노출기간 중앙값은 이 약+트라스투주맙+카페시타빈 군에서 7.3개월(범위: <0.1, 35.1개월)이고 위약+트라스투주맙+카페시타빈 군에서 4.4개월(범위: <0.1, 24.0개월)이었다. 트라스투주맙과 카페시타빈의 노출 차이는 비슷하게 관찰되었다.

2차 평가변수는 모든 무작위배정 환자(N=612)를 대상으로 평가되었으며 전체 생존(OS), 뇌 전이의 기왕력이나 현재 병변이 있는 환자들의 무진행 생존(PFS), 확증된 객관적 반응률(ORR)이었다.

유효성 결과는 표 7부터 표 10까지와 그림 1부터 그림 3까지에 요약되어 있다.

유효성 결과는 호르몬 수용체 상태, 뇌 전이의 유무나 기왕력, ECOG 상태, 지역을 비롯한 모든 환자 하위군에 걸쳐 일관적이었다.

표 7. BICR에 근거한 무진행생존(PFS)

BICR=blinded independent central review (눈가림된 독립적 중앙 검토); CI=confidence interval (신뢰 구간); PFS=progression-free survival (무진행생존).

* PFS 1차 분석은 첫 무작위배정 환자 480명을 대상으로 수행되었다. PFS는 Kaplan-Meier 분석에 따른다.

†시험자 평가에 근거한 PFS가 BICR 평가에 근거한 PFS와 일관된 결과를 보였다.

‡위험비와 95% CI는 층화인자(뇌 전이의 유무나 기왕력, ECOG 상태, 지역)를 통제하는 층화된 Cox 비례 위험 회귀모델에 따른다.

§층화인자를 통제하는 재-무작위배정 절차(Rosenberger and Lachin 2002)에 따른 양측 p값.

그림 1. BICR에 근거한 무진행 생존(PFS)

표 8. 전체 생존(OS)

* 위험비와 95% CI는 층화인자(뇌 전이의 유무나 기왕력, ECOG 상태, 지역)를 통제하는 층화된 Cox 비례 위험 회귀모델에 따른다.

†층화인자를 통제하는 재-무작위배정 절차(Rosenberger and Lachin 2002)에 따른 양측 p값.

그림 2. 전체 생존(OS)

표 9. 뇌 전이가 있는 환자들의 BICR에 근거한 무진행 생존(PFS)

* 뇌 실질 전이의 기왕력이 있거나 베이스라인에 병변(표적 병변과 비-표적 병변 포함)이 존재하는 환자들이 분석에 포함되었다. 경막 병변만 있는 환자는 포함되지 않았다.

†위험비와 95% CI는 층화인자(뇌 전이의 유무나 기왕력, ECOG 상태, 지역)를 통제하는 층화된 Cox 비례 위험 회귀모델에 따른다.

‡층화인자를 통제하는 재-무작위배정 절차(Rosenberger and Lachin 2002)에 따른 양측 p값.

그림 3. 뇌 전이가 있는 환자들의 BICR에 근거한 무진행 생존(PFS)

표 10. BICR에 근거한 확증된 객관적 반응률(ORR)

CR=complete response (완전 반응); ORR=objective response rate (객관적 반응률), 완전반응 또는 부분 반응을 보인 환자; PR=partial response (부분 반응)

* Clopper-Pearson 법(1934)으로 계산한 양측 95% exact CI.

†층화인자(뇌 전이의 유무나 기왕력, ECOG 상태, 지역)를 통제하는 Cochran-Mantel-Haenszel 검정.

‡log-log 변환법(Collett, 1994)으로 계산함.

HER2CLIMB 임상시험에서 건강 관련 삶의 질(HRQoL)은 전반적 건강 상태를 측정하는 질문지를 활용하여 평가되었다. 트라스투주맙+카페시타빈 처방에 투카티닙을 추가했을 때 HRQoL이 임상시험 내내 보존되었고 활성대조군과 비슷했다.

5) 독성시험 정보

투카티닙의 발암성 연구는 수행되지 않았다.

투카티닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이 연구(Ames 시험)에서 변이원성을 나타내지도, 마우스 골수 염색체 이상 분석에서 염색체 이상을 유발하지도 않았다.

랫드 반복투여 독성시험에서 사람 권장 용량에서의 인체 노출(AUC_0-12 기반)의 약 9%에 해당하는 노출량을 유도하는 ≥6 mg/kg/day 1일 2회 용량 수준에서 황체/황체낭 감소, 난소 사이질 세포 증가, 자궁위축, 질 점액 분비가 관찰되었다. 사람 권장 용량에서의 인체 노출(AUC_0-12 기반)의 최대 8배(원숭이) 또는 13배(랫드)까지에 해당하는 노출량을 유도하는 용량을 투여했을 때 시노몰구스 원숭이의 암수 생식기관이나 랫드의 수컷 생식기관에서 조직학 변화는 발견되지 않았다.

토끼와 랫드를 이용하여 배태자 발달독성 연구가 수행되었다. 임신한 토끼에서는 ≥90 mg/kg/day 용량 수준에서 재흡수 증가, 생존 태자 백분율 감소, 태자의 골격, 장관, 외모 기형이 관찰되었으며, 이 용량의 모체 노출은 사람 권장 용량에서의 인체 노출(AUC 기반)과 대략 동등하다. 임신한 랫드에서는 ≥90 mg/kg/day 용량 수준에서 모체 체중 감소와 체중 증가량 감소가 관찰되었다. 태자의 변화인 체중 감소와 골화 지연은 ≥120 mg/kg/day 용량 수준에서 관찰되었으며, 이 용량의 모체 노출은 사람 권장 용량에서의 인체 노출(AUC 기반)보다 약 6배 큰 것이다.