1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민성이 있는 환자

2) 임상적으로 중요한 활동성 감염(활동성 결핵)이 있는 환자

1) 간 효소 상승

임상시험에서 이 약을 투여받는 환자들에서 약인성 간손상 사례(Hy’s Law 기준을 만족하는 1건의 사례 포함)가 발생했다. 간 효소 및 빌리루빈은 베이스라인 및 유도 기간 동안 매달 평가되어야 한다(연장 유도 기간 포함). 이후, 간 효소 및 빌리루빈은 환자 관리를 위한 표준 지침에 따라 그리고 임상적 필요에 따라 모니터링되어야 한다(1-4개월마다). 만약 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 증가가 관찰되고 약인성 간손상이 의심되는 경우, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약을 중단해야 한다.

가장 흔하게 보고된 이 약과 관련한 이상사례는 상기도 감염(7.9 %, 가장 흔한 것은 비인두염), 두통(3.3 %), 발진(1.1 %) 및 주사부위 반응(8.7 %, 유지 기간)이다.

1) 이 약과 관련한 이상사례

임상시험에서 이 약과 관련한 이상사례(표 1)는 MedDRA 기관계 분류에 따라 기재했다. 각 사례에 대한 빈도 분류는 다음 기준에 근거한다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 이고 < 1/10); 흔하지 않게(≥ 1/1,000 이고 < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000).

표 1: 이 약과 관련한 이상사례

^a 다음을 포함한다: 급성 부비동염, 비인두염, 구인두 불편감, 구인두 통증, 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염.

^b 다음을 포함한다: 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 및 소양성 발진.

^c 이 약을 피하 주사로 투여한 이 약의 유지 시험에서 보고됨.

^d 이 약을 정맥 주입으로 투여한 이 약의 유도 시험에서 보고됨.

① 주입 관련 과민반응(LUCENT-1, 제1-12주)

주입 관련 과민반응은 이 약을 투여받은 환자의 0.4 %에서 보고되었다. 모든 주입 관련 과민반응은 중대하지 않은 것으로 보고되었다.

② 주사 부위 반응(LUCENT-2, 제12-52주)

주사 부위 반응은 이 약을 투여받은 환자의 8.7 %에서 보고되었다. 가장 흔한 반응은 주사 부위 통증, 주사 부위 반응 및 주사 부위 홍반이었다. 이러한 증상들은 중대하지 않고, 경도의 일시적인 것으로 보고되었다.

③ 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 및 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 상승

처음 12주간(LUCENT-1), ALT 상승은 이 약 투여 환자 0.4%에서 보고되었다. AST 상승은 이 약 투여 환자 0.5%에서 보고되었다. 모든 이 약과 관련한 이상사례는 경도 내지 중등도로 중대하지 않은 것으로 보고되었다.

이 약의 궤양성 대장염 임상 개발 프로그램의 모든 투여 기간 동안(위약 대조 및 공개 유도 및 유지 기간 포함), 이 약을 투여받은 환자들에서 ALT가 정상범위 상한(ULN)의 3배 이상(2.0%), ULN의 5배 이상(0.7%) 및 ULN의 10배 이상(0.2%), 그리고 AST가 ULN의 3배 이상(2.1%), ULN의 5배 이상(1.1%) 및 ULN의 10배 이상(0.1%)의 상승이 있었다. 이러한 상승은 총 빌리루빈의 동시 상승을 동반하거나 동반하지 않는 것으로 관찰되었다.

④ 면역원성

12개월 투여 시, 이 약을 투여받은 환자들의 최대 23%가 항-약물 항체를 나타내었으며, 이들 대부분은 낮은 역가를 나타내었고, 중화 활성에 대한 검사에서 양성이었다. 이 약을 투여받은 시험대상자의 약 2%에서 더 높은 항체 역가는 더 낮은 혈청 미리키주맙 농도 및 임상 반응 감소와 관련이 있었다. 항 미리키주맙 항체와 과민 반응 또는 주사 부위 반응 간에 연관성은 확인되지 않았다.

1) 과민반응

임상시험에서 과민반응이 보고되었다. 대부분은 경도 또는 중등도였으며, 중증 반응은 흔하지 않았다(3. 이상사례 항 참고). 아나필락시스를 포함한 중대한 과민반응이 발생하면, 즉시 이 약을 중단하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.

2) 감염

이 약은 중증 감염의 위험을 증가시킬 수 있다(3. 이상사례 항 참고). 임상적으로 중요한 활동성 감염이 있는 환자들에 대해 감염이 소실되거나 적절히 치료될 때까지 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다(1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참고). 만성 감염 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자들에서 이 약 사용을 시작하기 전 치료의 위험과 이익을 고려해야 한다. 환자들은 임상적으로 중요한 급성 또는 만성 감염의 발생을 암시하는 징후나 증상이 있을 때 의사의 진료를 받도록 교육받아야 한다. 중대한 감염이 발생하면, 감염이 소실될 때까지 이 약의 중단을 고려해야 한다.

투여 전 결핵에 대한 평가

치료를 시작하기 전에 환자의 결핵(TB) 감염 여부를 평가해야 한다. 이 약을 투여받는 환자들은 투여 중 및 투여 후 활동성 결핵의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 한다. 적절한 치료 과정을 확인할 수 없는 잠복 또는 활동성 결핵 과거력이 있는 환자들에 대하여 투여를 시작하기 전 항-결핵(anti-TB) 요법을 고려해야 한다.

3) 예방 접종

이 약 치료를 시작하기 전, 현재 예방접종 가이드라인에 따른 모든 적절한 예방접종의 완료를 고려해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에 대한 생백신 사용은 피한다. 생백신 또는 사백신에 대한 반응과 관련한 이용 가능한 자료는 없다.

4) 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향

이 약은 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향이 없거나 미미하다.

상호작용 시험은 수행된 바 없다.

궤양성 대장염 시험에서, 코르티코스테로이드 또는 경구 면역조절제의 병용은 이 약의 안전성에 영향을 미치지 않았다.

집단 약동학 자료 분석은 궤양성 대장염 환자들에서 5-ASAs(5-아미노살리실산), 코르티코스테로이드 또는 경구 면역조절제(아자티오프린, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 및 메토트렉세이트)의 병용 투여에 의해 이 약의 청소율이 영향을 받지 않았음을 보여주었다.

1) 가임 여성

가임 여성은 투여 기간 및 투여 후 최소 10주간 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부

임부에서 이 약의 사용에 대한 자료의 양은 제한적이다. 동물 시험 결과 생식 독성과 관련한 직접적 또는 간접적인 유해한 영향을 시사하지 않는다(12. 전문가를 위한 정보 항 참고). 예방적 조치로서, 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

3) 수유부

이 약이 인체 유즙으로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 인간 IgG는 분만 후 처음 며칠간 유즙으로 분비되고, 이후 곧 낮은 농도로 감소하는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 이러한 짧은 기간에 모유 수유를 받는 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 영아에 대한 모유 수유의 이익과 수유부에 대한 치료의 이익을 고려하여 수유를 중단할 것인지 또는 이 약의 투여를 중단/삼갈 것인지 결정해야 한다.

4) 수태능

이 약이 인간의 수태능에 미치는 영향은 평가된 바 없다(12. 전문가를 위한 정보 항 참고).

1) 소아

18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 고령자

고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다(12. 전문가를 위한 정보 항 참고). 75세 이상 시험대상자에 대한 정보는 제한적이다.

이 약은 신장애 또는 간장애 환자 집단에서 연구되지 않았다. 이러한 장애는 일반적으로 단일클론 항체의 약동학에 유의한 영향을 미칠 것으로 예상되지 않으며, 용량 조절이 필요할 것으로 판단되지 않는다(12. 전문가를 위한 정보 항 참고).

이 약은 임상시험에서 용량 제한 독성 없이 최대 2,400mg까지 정맥투여 및 최대 500mg까지 피하투여한 경험이 있다. 과량 투여 시, 이 약과 관련한 이상사례의 징후나 증상이 있는지 환자를 관찰하고 즉시 적절한 대증 치료를 시작해야 한다.

1) 투여 방법

1) 냉장고에 보관한다(2 ℃ – 8 ℃).

2) 냉동하지 않는다. 냉동된 이 약을 사용하지 않는다.

3) 모든 미사용 의약품 또는 폐기물은 절차에 따라 폐기해야 한다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

5) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

6) 보관 및 취급 방법

1) 약리작용 정보

① 작용 기전

미리키주맙은 인간 IL-23(인터루킨-23) 사이토카인의 p19 아단위(subunit)에 선택적으로 결합하여 IL-23 수용체와의 상호작용을 억제하는 인간화 IgG4 단일 클론, 항-IL-23 항체이다.

조절 사이토카인인 IL-23은 염증성 질환을 유발하는 IL-17A, IL-17F, 및 IL-22를 포함하는 효과 사이토카인의 공급원인 T 세포 하위 집단(예: Th17 세포 및 Tc17 세포)과 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화, 확장 및 생존에 영향을 미친다. 인간에서 IL-23의 선택적 차단은 이러한 사이토카인의 생산을 정상화하는 것으로 확인되었다.

② 약력학적 효과

제3상 궤양성 대장염 시험에서 염증성 생체 표지자를 측정하였다. 유도요법 기간 중 4주마다 정맥내 투여된 이 약은 베이스라인부터 제12주까지 분변 칼프로텍틴 및 C-반응성 단백질의 수준을 유의하게 감소시켰다. 또한, 유지요법 기간 중 4주마다 피하 투여된 이 약은 40주까지 유의하게 감소된 분변 칼프로텍틴 및 C-반응성 단백질의 수준을 지속시켰다.

2) 약동학적 정보

4주마다 피하 투여 시 시간의 경과에 따른 혈청 미리키주맙 농도의 명백한 축적은 없었다.

궤양성 대장염 환자들에서 유도용량 투여 후(300mg을 4주마다 정맥 투여) 평균(변동 계수 [CV%]) C_max 및 곡선하 면적(AUC)은 각각 99.7(22.7) µg/mL 및 538(34.4) µg*day/mL였다. 유지용량 투여 후(200mg을 4주마다 피하주사로 투여) 평균(CV%) C_max 및 AUC는 각각 10.1(52.1) μg/mL 및 160(57.6) μg*day/mL였다.

① 흡수

이 약의 피하 투여 후, 최대 혈청 농도는 투여 후 2-3일에 도달되었으며 추정 절대 생체 이용률은 44 %였다.

주사 부위의 위치는 미리키주맙의 흡수에 유의한 영향을 미치지 않았다.

② 분포

평균 총 분포 용적은 4.83 L였다.

③ 생체 내 변환

미리키주맙은 인간화 IgG4 단일클론항체로서 내인성 IgG와 같은 방식으로 이화작용 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

④ 배설

집단 약동학 분석에서 궤양성 대장염 환자들의 평균 겉보기 청소율은 0.0229 L/hr이었으며, 평균 반감기는 약 9.3일이다. 청소율은 용량과 관련이 없다.

⑤ 용량 비례성

미리키주맙은 궤양성 대장염 환자 또는 건강한 지원자에게 정맥 주입으로 5 내지 2,400mg 용량 또는 피하 주사로 120 내지 400mg 용량 범위로 투여하였을 때 용량 비례적 증가의 선형 약동학을 나타내었다.

⑥ 특수 집단

집단 약동학 분석에서 연령, 성별, 체중 또는 인종/민족은 미리키주맙의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다(3. 이상사례 항, ④ 면역원성 참고). 제2상 및 3상 시험에서 미리키주맙에 노출된 궤양성 대장염 시험대상자 1,362명 중, 99명(7.3 %)은 65세 이상이었고, 11명(0.8 %)은 75세 이상이었다.

∙ 신장애 또는 간장애

미리키주맙의 약동학에 대한 신장애 및 간장애의 영향을 평가하기 위한 특정 임상약리 시험은 실시되지 않았다. 집단 약동학 분석에서는 크레아티닌 청소율(36.2~291 mL/min범위) 또는 총 빌리루빈(1.5~29 μmol/L범위)이 미리키주맙의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 2개의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험에서 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 성인 환자를 대상으로 평가되었다. 등록된 환자들은 최소 3개월간 궤양성 대장염 및 Mayo 내시경 하위 점수 ≥ 2를 포함한 개정 Mayo 점수 4-9로 정의되는 중등도 내지 중증의 활동성 질환의 진단이 확인되었다. 환자들은 코르티코스테로이드 또는 면역조절제(6-머캅토퓨린, 아자티오프린) 또는 한 가지 이상의 생물학적 제제(TNFα 저해제 및/또는 베돌리주맙) 또는 토파시티닙에 실패했어야 했다(반응 소실, 부적절한 반응, 또는 불내성으로 정의됨).

LUCENT-1은 최대 12주간 투여하는 정맥내 유도 시험이었으며, 이후 40주간 피하 무작위 중단 유지 시험(LUCENT-2)을 실시했고, 이는 최소 52주간 투여를 나타낸다. 평균 연령은 42.5세였다. 환자의 7.8 %는 65세 이상이었고, 환자의 1.0 %는 75세 이상이었다. 59.8 %는 남성이었고, 40.2 %는 여성이었다. 53.2 %는 개정 Mayo 점수 7-9의 중증 활동성 질병을 나타내었다.

LUCENT-1 및 LUCENT-2에 대한 유효성 결과는 내시경 및 조직학의 중앙 판독에 근거하였다.

① LUCENT-1

LUCENT-1은 1차 유효성 집단에 1,162명의 환자가 포함되었다. 환자들은 3:1의 투여군 비로 무작위 배정되어 제0주, 제4주, 및 제8주에 300 mg 이 약 정맥 주입을 받거나 위약을 투여받았다. 유도 시험에 대한 1차 평가변수는 제12주에 임상관해 [다음과 같이 정의되는 개정 Mayo 점수(MMS): 배변 빈도 (SF) 하위 점수 = 0 또는 1이며, 베이스라인 대비 ≥ 1점 감소, 및 직장출혈(RB) 하위 점수 = 0, 및 내시경 하위점수(ES) = 0 또는 1 (유약성 제외)]를 달성한 시험대상자 비율이었다.

이 시험들에서 환자들은 유도 기간 전 및 유도 기간 중 안정적 용량으로 아미노살리실산염(74.3 %), 면역조절제(24.1 %, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 또는 메토트렉세이트 등), 및 경구 코르티코스테로이드(39.9 %; 프레드니손 1일 최대 20 mg 용량 또는 이에 상응하는 용량)을 포함한 기타 병용 요법을 받을 수 있었다. 시험계획서에 따라, 경구 코르티코스테로이드는 유도 후 감약했다.

1차 유효성 집단 중 57.1 %는 생물학적 제제 및 토파시티닙 치료 경험이 없었고, 환자의 41.2 %는 생물학적 제제 또는 토파시티닙에 실패했다. 환자의 36.3 %는 적어도 한 가지 이상의 이전의 항-TNF 요법에 실패했고, 18.8 %는 베돌리주맙에 실패했으며, 환자의 3.4%는 토파시티닙에 실패하였다. 20.1 %는 한 가지 이상의 생물학적 제제 또는 토파시티닙에 실패했다. 추가로 1.7 %는 이전에 생물학적 제제 또는 토파시티닙 투여를 받았으나 실패하지 않았다.

LUCENT-1에서, 제12주에 이 약 투여군은 위약군에 비해 임상관해를 달성한 환자 비율이 유의하게 더 높았다(표 2). 제2주부터, 이 약 투여 환자들은 더 큰 RB 하위 점수 감소 및 SF 하위 점수 감소를 달성하였다.

표 2: LUCENT-1에서 주요 유효성 결과의 요약 (별도의 명시가 없는 한 제12주)

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간); IV = intravenous(정맥내); LS = least square(최소 자승)

*¹ 임상관해는 개정된 Mayo 점수(MMS)에 근거하며, 다음과 같이 정의된다: 배변 빈도(SF) 하위점수 = 0 또는 1이며, 베이스라인 대비 ≥1점의 감소, 및 직장 출혈(RB) 하위점수 = 0 및 내시경 하위 점수(ES) = 0 또는1 (유약성 제외)

*² 임상 반응은 MMS에 근거하며, 다음과 같이 정의된다: MMS ≥ 2점의 감소 및 베이스라인 대비 ≥ 30 % 감소 그리고 RB 하위 점수에서 베이스라인 대비 ≥ 1 점 감소 또는 RB 점수 0 또는 1

*³ 내시경적 개선은 다음과 같이 정의된다: ES = 0 또는 1 (유약성 제외)

*⁴ 조직학적-내시경 점막 개선은 다음 두 가지 모두의 달성으로 정의된다: 1. Geboes 평가 시스템으로, 장샘의 <5%에서 호중구 침윤, 장샘 파괴 없음 및 미란, 궤양 또는 육아 조직 없음으로 정의되는 조직학적 개선. 2. ES = 0 또는 1 (유약성 제외)로 정의되는 내시경적 개선.

^a 추가로 위약군 5명과 이 약 투여군 15명은 이전에 생물학적 요법 또는 JAK-억제제에 노출되었으나, 실패하지 않았다.

^b 반응 상실, 부적절한 반응 또는 불내성.

^c p < 0.001

^d 한 가지 이상의 생물학적 제제 또는 JAK-억제제에 실패한 환자 하위군에서 이 약의 결과는 전체 집단에서의 결과와 일치했다.

② LUCENT-2

LUCENT-2는 LUCENT-1에서 제12주에 이 약 투여 시 임상반응을 달성한 551명의 환자 중 544명을 평가하였다(표 2 참고). 환자들은 2:1의 투여군 비로 무작위 재배정되어 40주간 4주마다 200mg 이 약 또는 위약의 피하 유지요법을 받았다(유도 용량의 시작으로부터 52주에 해당). 유지 시험에 대한 1차 평가변수는 제40주에 임상관해를 달성한 시험대상자 비율이었다(LUCENT-1에서와 동일한 정의). LUCENT-1 기간 중 코르티코스테로이드 투여를 받았던 환자들의 경우 LUCENT-2에 참여할 때 코르티코스테로이드 감약이 요구되었다. 제40주에 이 약 투여군은 위약군에 비해 임상관해를 달성한 환자 비율이 유의하게 더 높았다(표 3 참고).

표 3: LUCENT-2에서 주요 유효성 평가 요약 (제40주; 유도 용량 시작 후 52주)

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간); SC = subcutaneous(피하); LS = least square(최소 자승)

*¹ 표 2의 각주 참고

*² 제12주에 임상관해를 나타낸 환자들 중에서 제40주에 임상관해를 나타낸 환자의 비율. 임상관해는 다음과 같이 정의된다: 배변 빈도(SF) 하위 점수 = 0 또는 SF = 1이고, 유도 베이스라인 대비 ≥ 1점 감소, 그리고 직장출혈(RB)하위점수 = 0, 및 내시경 하위점수(ES) = 0 또는 1 (유약성 제외)

*³ 수술 없이 코르티코스테로이드를 사용하지 않는 관해로 다음과 같이 정의된다: 제40주 임상관해 및 제28주 증상 관해 그리고, 제40주 이전 12주 이상 코르티코스테로이드를 사용하지 않음.

*⁴ 다음으로 정의되는 내시경적 개선: ES = 0 또는 1 (유약성 제외)

*⁵ 다음 두 가지 모두의 달성으로 정의되는 조직학적-내시경적 점막의 관해: 1. 등급에 대한 Geboes 하위 점수 0으로 정의되는 조직학적 관해: 2b (고유층 호중구), 및 3 (상피 호중구), 및 4 (장샘 파괴), 및 5 (미란 또는 궤양) 그리고 2. Mayo 내시경 점수 0 또는 1 (유약성 제외)

^a 추가로 위약군 1명과 이 약 투여군 8명은 이전에 생물학적 요법 또는 JAK-억제제에 노출되었으나, 실패하지 않았다.

^b 반응 상실, 부적절한 반응 또는 불내성.

^c p < 0.001

^d 한 가지 이상의 생물학적 제제 또는 JAK 억제제에 실패한 환자 하위군에서 이 약의 결과는 전체 집단에서의 결과와 일치하였다.

③ 이 약의 연장 유도에 대한 제24주 반응자(LUCENT-2)

LUCENT-1에서 제12주에 반응을 나타내지 않았고, 추가로 4주마다(Q4W) 이 약 300 mg 정맥투여를 추가 3회 공개 투여받은 이 약 투여 환자들에서, 53.7 %가 LUCENT-2의 제12주에 임상 반응을 달성했고, 52.9 %의 이 약 투여 환자들이 4주마다 피하로 이 약 200 mg을 유지 요법으로 계속 투여받았으며, 제40주에 이들 중 72.2 %가 임상 반응을 달성했고, 36.1%가 임상관해를 달성했다.

④ 이 약 유지에 대한 반응 소실 후 유효성 회복(LUCENT-2)

LUCENT-2의 제12주와 제28주 사이에 최초의 반응 소실을 나타낸 19명(5.2 %)은 이 약 300 mg을 4주마다 정맥 주입으로 3회의 공개 구제 요법을 받았으며, 이들 중 12명(63.2 %)이 증상 반응을 달성했고, 7명(36.8 %)이 12주 후 증상 관해를 달성했다.

4) 독성시험 정보

비임상 자료는 안전성약리, 반복투여 독성, 생식 및 발달 독성에 대한 기존의 연구에 근거하여 인간에게 특별한 위험이 없음을 보여준다.

① 발암성/변이원성

미리키주맙의 발암성 또는 돌연변이 가능성을 평가하기 위한 비임상시험은 실시되지 않았다.

② 수태력 손상

미리키주맙을 26주간 주 1회 100 mg/kg(미리키주맙의 인체 유지용량의 최소 30배 이상) 용량으로 투여 받은 성적으로 성숙한 사이노몰구스 원숭이에서 생식 기관 중량 또는 조직병리학적 영향은 관찰되지 않았다.