1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민성이 있는 환자

2) 이 약은 종양 활성에 대한 근거가 있는 경우에는 투여해서는 안 된다. 두개내 종양은 반드시 비활성이어야 하며 이 약 치료를 시작하기 전에 항암 치료가 완료되어야 한다. 종양 증식에 대한 근거가 있는 경우에는 치료를 중단해야 한다 (3. 일반적 주의 참조).

3) 이 약을 골단이 닫힌 소아에서 키 성장 촉진을 위해 투여해서는 안 된다 (용법용량 참조).

4) 개심술, 복부 수술, 다발성 사고 외상, 급성 호흡 부전 또는 이와 유사한 상태에 따른 합병증이 있는, 급성 중병이 있는 환자에는 투여해서는 안 된다 (대체 요법을 투여 받고 있는 환자에 관해서는 3. 일반적 주의 참조).

1) 안전성 프로파일 요약

흔하게 보고된 약물이상반응은 (발생률이 감소하는 순서로 (소아 성장호르몬 결핍, 성인 성장호르몬 결핍) 두통(12 %, 12%), 사지 통증 (9%, 해당없음), 갑상선 저하증(5%, 2%), 주사 부위 반응(5%, 1%), 말초 부종(3%, 4%), 관절통(2%, 7%), 고혈당증(2%, 1%), 피로(2%, 6%), 및 부신 피질 부전(1.5%, 3%)이었다.

2) 약물이상반응

표 2에 기재되어 있는 약물이상반응은 소아 성장호르몬 결핍 환자(베이스라인 연령: 2.5세 ~  11세)를 대상으로 진행 중인 핵심 제 3상 임상시험 1건(52주)에서 얻은 안전성 자료에 근거한 것이다. 약물이상반응의 빈도는 핵심 제 3상 시험에서의 빈도에 근거하여 계산되었다. 표 3에 기재되어 있는 약물이상반응은 성인 성장호르몬 결핍 환자(베이스라인 연령: 19세 ~ 77세)에서 완료된 3건의 제 3상 시험에서 얻은 통합 안전성 자료에 근거한 것이다.

약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류 및 다음과 같이 정의된 빈도 범주에 따라 열거되어 있다:  매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).

표 2: 제 3상 임상시험에서의 약물이상반응 (소아 성장호르몬 결핍)

^*일반적으로, 이러한 약물이상반응은 중대하지 않았고, 경증이었으며 일시적이었다.

^#주사 부위 반응에는 주사 부위 타박상 (1.5%), 주사 부위 통증 (1.5%), 주사 부위 혈종 (1.5%), 및 주사 부위 종창 (0.8%)이 포함되었다.

^**주로 경증의 다리 통증

표 3: 완료된 3건의 제 3상 시험에서의 약물이상반응 (성인 성장호르몬 결핍)

^*일반적으로, 이러한 약물이상반응은 중대하지 않았고, 경증 또는 중등증이었으며 일시적이었다.

3) 특정 약물이상반응에 대한 설명

① 말초 부종

말초 부종은 흔하게 관찰되었다(소아 성장호르몬 결핍에서 3%, 성인 성장호르몬 결핍에서 4%). 성장호르몬 결핍 환자는 세포외액량 결핍이 특징이다. 성장호르몬 제품을 이용한 치료를 시작하는 경우, 이러한 결핍이 교정된다. 말초 부종을 동반한 체액 저류가 발생할 수 있다. 증상은 일반적으로 일과성이며, 용량 의존적이고 일시적인 용량 감소가 필요할 수 있다.

② 부신 피질 부전

부신 피질 부전은 흔하게 관찰되었다 (소아 성장호르몬 결핍에서 1.5%, 성인 성장호르몬 결핍에서 3%) (3. 일반적 주의 참조).

4) 소아

이 약의 안전성은 3세 이상의 소아 성장호르몬 결핍에서 확립되었다. 3세 미만의 소아 성장호르몬 결핍 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일은 확립되지 않았다.

중증 비만, 상기도 폐쇄 또는 수면 무호흡의 병력, 또는 확인되지 않은 호흡기 감염 중 한 가지 이상의 위험요소를 가지고 있는 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome)이 있는 소아 환자에서 성장호르몬 요법을 시작한 후 갑작스러운 사망이 보고되었다. 이 약은 유전적 프래더-윌리 증후군으로 인한 소아 성장장애 환자의 치료에 적합하지 않다.

1) 부신 피질 부전: 성장호르몬 치료 개시는 11βHSD-1 억제 및 혈청 코르티솔 농도 감소를 유발할 수 있다. 성장호르몬으로 치료받는 환자의 경우, 이전에 진단되지 않은 중추성 (이차) 부신 저하가 나타날 수 있으며 글루코코르티코이드 대체요법이 필요할 수 있다. 또한, 이전에 부신 저하로 진단되어 글루코코르티코이드 대체 요법으로 치료받고 있는 환자는 성장호르몬 치료 시작 후 유지용량 또는 부하 용량의 증량이 필요할 수 있다. 부신 저하가 있는 환자는 혈청 코르티솔 수치 감소 및/또는 글루코코르티코이드 증량 필요성에 대한 모니터링이 필요하다 (4. 상호작용 참조).

2) 포도당 대사 장애: 성장호르몬 치료는 인슐린 민감성을 감소시킬 수 있으며(특히 민감한 환자에서 고용량으로 치료하는 경우 더욱 그러함) 이에 따라 인슐린 분비 능력이 불충분한 환자에서는 고혈당증이 발생할 수도 있다. 따라서, 성장호르몬으로 치료하는 동안 이전에 진단되지 않은 내당능 장애와 현성 당뇨병이 나타날 수 있다. 따라서, 성장호르몬으로 치료받는 모든 환자, 특히 비만이나 당뇨병 가족력과 같은 당뇨병에 대한 위험 인자가 있는 환자에서는 포도당 수치를 정기적으로 모니터링해야 한다. 기존에 1형 또는 2형 당뇨병이 있거나 내당능 장애가 있는 환자는 성장호르몬으로 치료하는 동안 면밀하게 모니터링해야 한다. 이러한 환자에서 성장호르몬 요법을 시작하는 경우, 혈당강하제의 용량 조절이 필요할 수 있다.

3) 신생물: 성장호르몬으로 치료 받은 환자에서 새로운 원발성 암의 발생 위험이 증가한다는 근거는 없다. 악성 질환이 완전 관해되었거나 양성 종양에 대한 치료를 받았던 환자에서, 성장호르몬 요법은 재발률 증가와 관련이 없었다. 악성 질환의 완전 관해를 달성했거나 양성 종양에 대한 치료를 받았던 환자는 성장호르몬 요법 시작 후 재발에 대하여 면밀히 추적 관찰해야 한다. 악성 또는 양성 종양이 발병하거나 재발한 경우에는 성장호르몬 치료를 중지해야 한다. 소아암 생존자들에서 성장호르몬 치료 시 이차 신생물이 전체적으로 경미하게 증가한 것이 관찰되었고, 가장 빈번한 것은 두개내 종양이었다. 이차성 신생물에 대한 주요 위험 인자는 이전의 방사선 노출로 보인다.

4) 양성 두개내압 항진: 중증 또는 재발성 두통, 시각 증상, 오심 및/또는 구토가 발생하는 경우에는, 시신경 유두 부종에 대한 안저 검안경 검사가 권장된다. 시신경 유두 부종이 확인되는 경우, 양성 두개내압 항진에 대한 진단을 고려해야 하며 필요 시 성장호르몬 치료를 중단한다. 현재까지 두개 내압 항진이 정상화된 환자에서 임상적 결정을 내리는 데 지침이 되는 근거는 불충분하다. 성장호르몬 치료가 재개되면, 두개 내압 항진 증상에 대한 신중한 모니터링이 필요하다.

5) 갑상선 기능: 성장호르몬은 갑상선 외 T4의 T3로의 전환을 증가시켜 은폐된 초기 갑상선 저하증을 드러나게 할 수 있다. 갑상선 저하증은 성장호르몬 치료 반응을 간섭하므로, 환자들은 갑상선 기능을 정기적으로  검사 받아야 하며, 필요 시 갑상선 호르몬 대체 요법을 받아야 한다 (2. 이상사례 및 4. 상호작용 참조).

6) 경구용 에스트로겐 병용: 경구용 에스트로겐은 이 약을 포함하는 성장호르몬의 IGF-I 반응에 영향을 미친다. 어떠한 형태로든 경구용 에스트로겐 (호르몬 요법 또는 피임)을 복용 중인 여성 환자는 에스트로겐 투여 경로의 변경(예, 경피, 질내 호르몬 제품)이나 다른 형태의 피임법을 고려해야 한다. 경구용 에스트로겐을 복용 중인 여성이 이 약 요법을 시작하는 경우, 더 높은 시작용량과 더 긴 적정 기간이 필요할 수 있다 (용법용량 참조). 이 약을 투여 중인 여성 환자가 경구용 에스트로겐 요법을 시작하는 경우, 혈청 IGF-I 수치를 정상 연령-적합 범위 이내로 유지하기 위해 이 약 용량을 증량할 수 있다. 반대로, 이 약을 투여 중인 여성 환자가 경구 에스트로겐 요법을 중단하는 경우, 소마파시탄 과다 및/또는 부작용을 피하기 위해 이 약 용량을 감량해야 할 수 있다 (용법용량 및 4. 상호작용 참조).

7) 피부 및 피하 조직 장애: 이 약을 장기간 동안 같은 부위에 계속 투여하는 경우, 지방 비대, 지방 위축, 후천성 지방 이상과 같은 피하 조직의 국소 변화가 발생할 수 있다. 이러한 위험을 최소화하기 위해서 주사 부위를 바꿔주어야 한다 (용법용량 및 2. 이상사례 참조).

8) 항체: 성인 성장호르몬 결핍 환자에서 이 약에 대한 항체가 관찰되지 않았다. 소수의 소아 성장호르몬 결핍 환자가 항-소마파시탄 항체 양성 반응을 보였다. 이들 항체 중 중화항체는 없었으며 임상 효과에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 치료에 반응하지 않는 환자에서는 항-소마파시탄 항체의 존재에 대한 검사를 실시해야 한다.

9) 급성 중병: 개심술, 복부 수술, 사고로 인한 다발성 외상, 급성 호흡 부전에 따른  합병증을 앓고 있는 522명의 성인 중환자가 포함된 두 건의 위약 대조 임상시험에서 회복에 대한 성장호르몬의 영향이 연구되었다. 5.3 또는 8 mg 성장호르몬을 매일 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자에 비해 사망률이 더 높았다 (42% 대19%). 이 정보에 근거할 때, 이러한 유형의 환자는 이 약으로 치료해서는 안 된다. 급성 중환자에서의 성장호르몬 대체 요법의 안전성에 관하여 이용 가능한 정보가 없으므로, 이러한 상황에서 치료를 계속하는 것의 잠재적 위험과 유익성을 비교 평가해야 한다.

10) 췌장염 : 다른 성장호르몬 제품 투여 중 췌장염이 보고된 사례가 있다.  따라서 이 약을  투여받은 환자에서 원인 불명의 복통이 발생하는 경우 췌장염을 고려해야 한다.

11) 골단 장애

임상시험에서 이 약 투여시 골단 장애가 보고되지 않았다.

대퇴골두골단분리증을 포함한 골단장애는 내분비 장애가 있는 환자 또는 급속한 성장을 겪고 있는 환자에서 더 자주 발생할 수 있다. 투여 중 절뚝거림이 시작되거나 엉덩이 또는 무릎통증이 있는 소아환자는 주의 깊게 평가해야 한다.

1) 사이토크롬 P450 대사 약물

성장호르몬 결핍 성인 환자를 대상으로 수행된 상호작용 연구로부터의 결과는 성장호르몬 투여가 사이토크롬 P450 동종효소들에 의해 대사되는 것으로 알려진 화합물들의 청소율을 증가시킬 수도 있음을 시사한다. 특히 사이토크롬 P450에 의해 대사되는 화합물들 (예, 성 스테로이드, 코르티코스테로이드, 항경련제, 사이클로스포린)의 청소율이 증가될 수 있어, 이 화합물들의 혈장 농도가 더 낮아질 수 있다. 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다.

2) 글루코코르티코이드

성장호르몬은 코르티손의 코르티솔로의 전환을 감소시키고, 이전에는 발견되지 않은 중추 부신 저하가 나타나게 하거나 저용량 글루코코르티코이드 대체 요법의 효과를 무효화시킬 수 있다 (3. 일반적 주의 참조).

3) 경구용 에스트로겐

경구용 에스트로겐 요법을 받는 여성의 경우, 치료 목표를 달성하기 위해서는 더 높은 용량의 소마파시탄이 필요할 수 있다 (용법용량 및 3. 일반적 주의 참조).

4) 혈당강하제

이 약이 인슐린 감수성을 감소시킬 수 있기 때문에 이 약을 병용 투여하는 경우 인슐린을 포함하는 혈당강하제의 용량 조절이 필요할 수 있다 (2. 이상사례 및 3. 일반적 주의 참조).

5) 기타

이 약의 대사 효과는 테스토스테론 및 갑상선 호르몬과 같은 다른 호르몬제와의 병용 요법에 의해서도 영향을 받을 수 있다 (3. 일반적 주의 참조).

1) 임부

임신중 투여에 대한 임상 자료는 없다.

동물실험에서 생식 독성이 나타났다 (11. 전문가를 위한 정보 참조).

그러므로, 임부 및 피임을 하지 않는 가임 여성에서 이 약은 권장되지 않는다.

2) 수유부

이 약/대사체가 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다.

동물에 대하여 이용가능한 약력학/독성학 자료는 이 약이 유즙으로 배설됨을 나타냈다 (11. 전문가를 위한 정보 참조).

모유 수유 중인 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다.

소아에 대한 모유 수유의 유익성과 산모에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유를 중단할 지, 또는 이 약 치료를 중단/자제할 지를 결정해야 한다.

3) 가임여성

이 약의 사용 및 생식 능력에 대한 이 약의 잠재적 영향에 관한 임상 경험은 없다.

랫드에서 수컷 및 암컷의 수태능에 대하여 유해한 영향은 관찰되지 않았다 (11. 전문가를 위한 정보 참조).

1) 고령자 (60세 이상)

고령 환자에서는 일반적으로 이 약의 더 낮은 용량이 필요할 수 있다. 추가적인 정보는 11. 전문가를 위한 정보를 참조한다.

2) 소아

3세 미만의 소아 환자에서는 이 약의 임상 효과에 대한 자료가 제한적이다.

3) 성별

남성은 시간 경과에 따른 IGF-I 감수성 증가를 나타낸다. 이는 남성이 과다 치료될 위험이 있음을 의미한다. 여성, 특히 경구용 에스트로겐을 복용 중인 여성은 남성보다 더 높은 용량과 더 긴 적정 기간이 필요할 수 있다 (11. 전문가를 위한 정보 참조). 경구용 에스트로겐을 복용 중인 여성의 경우, 에스트로겐 투여 경로 변경을 고려해야 한다 (예, 경피, 질내 투여) (3. 일반적 주의 참조).

4) 신장애

신장애 환자에 대한 시작용량 조절은 필요하지 않다. 신장애 환자는 더 낮은 용량의 이 약이 필요할 수 있으나 이 약의 용량은 각 환자의 필요에 따라 개별적으로 조절되므로, 추가적인 용량 조절은 필요하지 않다 (11. 전문가를 위한 정보 참조).

5) 간장애

간장애 환자에 대한 시작용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 간장애 환자는 더 높은 용량의 이 약이 필요할 수 있으나 이 약의 용량은 각 환자의 필요에 따라 개별적으로 조절되므로, 추가적인 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서의 이 약 사용에 관하여 이용 가능한 정보는 없다. 이러한 환자를 이 약으로 치료하는 경우에는 주의해야 한다 (11. 전문가를 위한 정보 참조).

이 약은 운전이나 기계 조작 능력에 아무런 영향을 미치지 않거나 무시할 정도의 영향을 미친다.

이 약 과량 투여에 관한 임상 경험은 제한적이다.

일일 성장호르몬 치료 경험에 근거할 때, 급성과량투여에 의해 처음에는 혈당저하, 이후 혈당상승이 보일 수 있다. 이러한 혈당저하는 생화학적 검사로 확인되었으나, 저혈당의 임상증상은 없었다.

장기간의 과량 투여는 인간 성장호르몬 과다에 의한 증상 및 징후를 유발할 수 있다.

1) 이 약의 투여를 시작하기 전 환자들은 의료인으로부터 적절한 주사 기술에 대해 훈련을 받아야 한다. 이러한 훈련은 부적절한 주사 부위, 주사바늘 찔림, 불완전한 투여와 같은 투약 실수의 위험성을 줄여준다.

2) 이 프리필드펜은 한 사람에 의해서만 사용되어야 한다.

3) 이 약이 얼었던 적이 있는 경우, 이 약을 사용해서는 안 된다.

4) 카트리지를 프리필드 펜에서 꺼내어 다시 충전해서는 안 된다.

5) 주사침은 항상 사용 전에 부착해야 한다. 주사침을 재사용해서는 안 된다. 각 주사 후에는 주사침을 버리고 주사침을 뺀 상태로 펜을 보관해야 한다. 이렇게 하면 주사침이 막히거나, 오염 및 감염되는 것을 막고, 약액이 새지 않도록 하고, 부정확한 용량이 투여되지 않도록 할 수 있다. 주사침이 막힌 경우, 환자는 동봉된 사용 방법 안내에 기술되어 있는 지시사항을 따라야 한다.

6) 주사침은 포함되어 있지 않다. 이 약은 길이 8 mm 이하인 노보파인^® 또는 노보파인^®플러스 1회용 주사침과 함께 사용하도록 고안되었다.

7) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 냉장보관(2°C–8°C)한다. 얼리지 않는다. 냉각제로부터 멀리 보관한다.

빛으로부터 보호하기 위하여 펜의 뚜껑을 닫아 상자에 넣어 보관한다.

3) 처음 개봉 후: 6주간 냉장(2°C–8°C)보관한다. 얼리지 않는다. 냉각제로부터 멀리 보관한다. 차광을 위해 펜의 뚜껑을 닫아 외부 상자에 보관한다.

4) 냉장 보관이 가능하지 않은 경우(예, 여행 중): 처음 개봉 여부에 상관없이, 이 약을 일시적으로 30°C 이하에서 최대 총 72시간(3일) 동안 보관할 수 있다. 이 약을 이러한 온도에서 보관한 후에는 다시 냉장 보관한다. 일시적으로 30°C 이하에서 보관한 다음 다시 냉장 보관하는 경우, 냉장 보관하지 못한 기간의 총합이 3일을 초과해서는 안 되며, 이를 주의깊게 모니터링한다. 이 약을 30°C 이하에서 72시간(3일)을 초과하여 보관한 경우 또는 30°C를 초과하는 온도에서 보관한 경우에는 폐기해야 한다.

1) 약리학적 정보

① 작용 기전

소마파시탄은 오래 지속되는 재조합 인간 성장호르몬 유도체이다. 내인성 인간 성장호르몬과 유사한 191개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 알부민 결합 부분이 부착되는 아미노산 골격에 단일 치환(L101C)이 있다. 알부민 결합 부분(측쇄)은 지방산 부분과 단백질의 101번 좌위에 부착된 친수성 스페이서로 이루어져 있다.

소마파시탄의 작용 기전은 성장호르몬 수용체를 통해 직접적으로 및/또는 전신 조직에서 생성되지만 주로 간에서 생성되는 IGF-I을 통해 간접적으로 이루어진다.

성장호르몬 결핍을 이 약으로 치료하면 체성분(즉, 체지방량 감소, 제지방량 증가) 및 대사 작용의 정상화가 달성된다.

소마파시탄은 소아 성장호르몬 결핍 환자에서 뼈의 성장판(골단)에 영향을 미쳐 골격 성장을 촉진한다. 4) 비임상 정보 참조.

② 약력학적 효과

IGF‑I

IGF‑I는 성장호르몬 결핍에서의 유효성에 대하여 일반적으로 인정되는 생체표지자이다.

소마파시탄 투여 후 용량-의존적인 IGF-I 반응이 유도된다.

주 1회씩 1-2회 투여한 후에 IGF‑I 반응의 항정 상태 패턴에 도달된다.

IGF‑I 수치는 주 중에 변동된다. IGF‑I 반응은 2-4일 후에 최대이다. 소마파시탄의 IGF‑I 프로파일은 매일 투여하는 성장호르몬 치료와 다르다 (그림 1 참조).

소아 성장호르몬 결핍 환자에서, 소마파시탄은 용량에 비례하는 IGF‑I 반응을 유발하며, 평균 0.02 mg/kg의 용량 변화는 0.32의 IGF‑I 표준 편차 점수(SDS) 변화를 유발한다.

그림 1: 소마파시탄과 소마트로핀의 항정 상태 기간 동안의 모델-유도 IGF‑I 프로파일 (성인 성장호르몬 결핍에서의 자료에 근거함)

2) 약동학적 정보

소마파시탄은 주1회 투여에 적합한 약동학 성질을 갖는다. 내인성 알부민에 가역적으로 결합하여 소마파시탄의 제거가 지연되며 이에 따라 생체 내 반감기와 작용 지속시간이 연장된다.

소아(2.5세에서 14세)의 경우 0.02 ~ 0.16 mg/kg/주의 용량 수준에서, 건강한 성인의 경우 0.01 ~ 0.32 mg/kg의 용량 수준에서, 그리고 성인 성장호르몬 결핍 환자의 경우 0.12 mg/kg까지의 용량에서 피하 투여 후 소마파시탄의 약동학을 시험했다.

전반적으로, 소마파시탄은 시험한 용량 범위내에서 비선형 약동학을 나타낸다. 그러나, 성장호르몬 결핍 성인에서 임상적으로 관련있는 범위의 소마파시탄 용량에서 소마파시탄의 약동학은 대략적으로 선형이다.

소아 성장호르몬 결핍에서 소마파시탄 용량 0.16 mg/kg/주는 80.2 ng/mL의 평균 농도에 해당하고 성인 성장호르몬 결핍에서 임상적으로 관련있는 범위의 소마파시탄 용량은 0.1-36.2 ng/mL의 평균 농도 에 해당한다.

· 흡수

성인 및 소아 성장호르몬 결핍 환자에서 t_max 중앙값은 0.02 mg/kg/주 ~ 0.16 mg/kg/주 용량에서 4 ~ 25.5시간 범위였다.

주 1회로 1-2회 투여한 후 항정 상태 노출이 달성되었다.

사람에서 소마파시탄의 절대 생체이용률은 연구되지 않았다.

· 분포

소마파시탄은 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(>99%) 따라서 알부민과 유사하게 분포될 것으로 예상된다. 집단 PK 분석에 근거할 때, 추정 분포 용적(V/F)은 소아 성장호르몬 결핍 환자에서 1.7 L, 성인 성장호르몬 결핍 환자에서 14.6 L였다.

· 배설

소아 성장호르몬 결핍 환자에서 0.16 mg/kg/주 단회 및 반복 투여 후 최종 반감기는 대략 34시간이었다.

소아 및 성인 성장호르몬 결핍 환자의 항정상태에서 최종 반감기는 대략 2~3일 범위의 기하 평균으로 추정되었다(용량: 0.02 ~ 0.12 mg/kg).

소마파시탄은 마지막 투여 후 약 2주 동안 순환혈에 존재할 것이다. 다회 투여 후 이 약의 축적은 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다 (평균 축적비: 1-2).

· 생체 내 변환

소마파시탄은 단백분해성 분해와 펩티드와 알부민 결합기 사이의 링커 서열의 절단에 의해 광범위하게 대사된다.

소마파시탄은 배설 전에 광범위하게 대사되어 소변(주요 배설 경로(81%))과 대변(소마파시탄 관련 물질 중 13%가 관찰됨)에서 온전한 형태의 소마파시탄이 관찰되지 않았으며, 이는 배설 전에 완전히 생체 내 변환됨을 가리킨다.

[특수 환자군]

· 체중

이 약의 같은 용량에서 체중이 높은 시험대상자에 비해 체중이 낮은 시험대상자에서 노출이 더 높았음에도 불구하고, 35 kg ~ 150 kg의 체중 범위에서 시험대상자들은 비슷한 IGF‑I 수치에 도달하기 위해서 같은 용량이 필요했다. 따라서, 체중에 따른 용량 조절 권고사항은 없다.

· 신장애

항정 상태에서 이 약 0.08 mg/kg 용량은 신장애 시험대상자에서 더 높은 노출을 유발했고, 이는 중증 신장애 시험대상자와 혈액투석을 요하는 시험대상자에서 가장 두드러졌고, 이러한 시험대상자에서 정상 신기능에 대한 AUC _0-168h 비는 각각 1.75 및 1.63이었다. 일반적으로, 이 약 노출은 GFR이 감소함에 따라 증가하는 경향을 보였다.

중등증 및 중증 신장애가 있는 시험대상자와 혈액투석을 요하는 시험대상자에서 더 높은 IGF‑I AUC_0-168h 수치가 관찰되었고, 정상 신기능에 대한 비는 각각 1.35, 1.40 및 1.24였다.

권장 시작용량을 낮추고 이 약의 용량을 개별적으로 적정했을 때 IGF‑I가 경미하게 증가한 것으로 관찰되었기 때문에 신장애 환자에서의 용량 조절에 관한 권고사항은 없다.

· 간장애

항정 상태에서 이 약 0.08 mg/kg 용량은 중등증 간장애 시험대상자에서 더 높은 노출을 유발했으며, 정상 간 기능에 대한 비는 AUC_0-168h의 경우 4.69, C_max의 경우 3.52였다.

경증 및 중등증 간장애 시험대상자에서 정상 간 기능 시험대상자에 비해 이 약에 의한 더 낮은 IGF‑I 수치가 관찰되었다 (정상인 경우에 대한 비율은 경증의 경우 0.85, 중등증의 경우 0.75이었음).

이 약의 용량을 개별적으로 적정했을 때 IGF‑I가 경미하게 감소한 것으로 관찰되었기 때문에, 간장애 환자에서의 용량 조절에 관한 권고 사항은 없다.

3) 임상시험 정보

① 소아 성장호르몬 결핍

REAL 4 (제3상)

치료 경험이 없는 소아 성장호르몬 결핍 환자 200명을 대상으로 한 52주, 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성대조군, 평행설계, 제 3상 시험(REAL 4)에서 이 약 주 1회 투여의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 이 약 0.16 mg/kg/주 주 1회 투여(N=132) 또는 소마트로핀 0.034 mg/kg/일 1일 1회 투여(N=68)에 무작위 배정되었다.

베이스라인에서, 환자 200명의 평균 연령은 6.4세였다(범위: 2.5 세 ~ 11세). 74.5%의 환자가 남성이었다.

이 약과 소마트로핀에 대한 52주 동안의 연간 성장 속도(annualised height velocity)는 유사했다(표 4).

표 4: 소아 성장호르몬 결핍 환자에서 52주차에서의 성장 결과

이와 마찬가지로, 베이스라인과 비교한 52주차의 키 SDS 및 IGF-I SDS변화도 이 약 및 소마트로핀에서 유사했다.

매일 투여 소마트로핀 대비 이 약 주 1회 투여가 치료 부담에 유의미한 개선(감소), 보호자의 치료부담 개선(감소), 더 큰 환자 편의성과 순응도를 나타냈다.

② 성인 성장호르몬 결핍

34주 위약 대조(이중 눈가림) 및 활성 대조군 (공개) 시험에서, 치료 경험이 없는 성인 성장호르몬 결핍 환자 301명이 이 약 주 1회 투여 또는 위약 또는 소마트로핀 1일 1회 투여에 무작위 배정(2:1:2)되어 300명이 34주의 치료 기간(본 시험의 주요 기간) 동안 해당 치료에 노출되었다. 환자 집단의 평균 연령은 45.1세 (범위 23-77세; 41명이 65세 이상이었음)이었고, 51.7%가 여성이었고, 69.7%가 성인 발병 성장호르몬 결핍을 앓고 있었다.

34주의 주요 기간을 완료한 총 272명의 성인 성장호르몬 결핍 환자가 53주의 공개 연장 기간을 계속했다. 위약을 투여받던 시험대상자는 이 약으로 전환되었고 소마트로핀을 투여받던 환자는 이 약 또는 소마트로핀 중 한 가지에 다시 무작위 배정(1:1)되었다.

주요 치료 기간(표 5)에서의 일차 평가변수에 대하여 관찰된 임상 효과가 아래에 제시되어 있다.

표 5: 34주차에서의 결과

약어: N=전체 분석세트의 시험대상자 수, CI=신뢰구간

➂ 소아 및 성인 성장호르몬 결핍

면역원성

항-약물 항체(ADA)는 소아 환자에서 흔하지 않게 검출되었다(16/132). 이들 항체 중 중화항체는 없었다. ADA의 약동학, 유효성  혹은 안전성에 대한 영향에 관한 증거는 관찰되지않았다. 항-약물 항체는 성인 환자에서 검출되지 않았다.

4) 비임상 정보

관습적인 안전성 약리학, 반복-투여 독성, 유전독성 또는 출생 전후 발달 시험에 근거할 때 전임상 자료에서 인체에 대한 특수한 위험성은 밝혀지지 않았다.

이 약을 이용한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

수컷과 암컷에 대하여 8 mg/주 용량에서 예상되는 최대 임상 노출의 각각 13배 및 15배에 해당하는 노출을 유발하는 용량에서 수컷 및 암컷 랫드의 수태능에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 그러나, 치료된 모든 용량에서 불규칙적인 암컷의 발정기가 관찰되었다.

임신 랫드와 토끼에 기관형성기 동안 8 mg/주라는 최대 임상 용량에서 예상되는 노출보다 훨씬 더 높은 노출(적어도 18배)을 유발하는 용량을 피하 투여한 경우 태자에 대한 위해성에 관한 근거는 확인되지 않았다. 8 mg/주 용량에서 예상되는 최대 임상 노출의 130배 이상에 해당하는 노출을 유발하는 고용량에서, 이 약을 투여받은 암컷 랫드의 새끼들에서 짧고/구부러지고/두꺼워진 장골이 관찰되었다. 랫드에서의 이러한 소견은 출생 후에 해결되는 것으로 알려져 있고 영구적인 이상이 아닌, 소기형으로 간주된다.

임신 토끼에 8 mg/주라는 최대 임상 용량에서 예상되는 노출보다 9배 이상 더 높은 노출로 이 약을 피하 투여했을 때 태자 성장이 감소했다.

수유 중인 랫드에서, 이 약 관련 물질이 유즙으로 분비되었으나, 혈장에서 관찰된 수치보다 낮았다 (혈장 내 수치의 최대 50%).