이 약의 유효성분이나 첨가제에 대해 이전에 중증 과민증이 있는 환자.

1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약

이 약의 안전성 프로파일은 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(CAPItello-291)에서 이 약 또는 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 HR 양성, HER2 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자 705명의 자료를 대상으로 평가되었다.

시험대상자는 풀베스트란트와 병용하여 이 약(n=355) 400mg 또는 위약(n=350)을 1일 2회, 4일 동안 경구투여한 후 3일간 휴약하였다. 풀베스트란트 500mg은 1주기 1일 및 15일에, 이후 치료 각 28일 주기 중 1일째에 근육주사로 투여하였다. 이 약과 풀베스트란트에 대한 노출기간 중앙값은 5.4개월이었으며 위약과 풀베스트란트 투여군에서는 3.6개월이었다. 카피바설팁과 풀베스트란트 투여군 355명의 52%는 6개월 이상 노출되였고 27%는 12개월 이상 노출되었다.

가장 흔한 이상반응 (≥ 20%의 빈도로 보고)은 설사 (72.4%), 발진 (40.3%), 오심 (34.6%), 피로 (20.8%) 및 구토 (20.6%)였다. 가장 흔한 CTCAE 3 또는 4등급 이상반응 (≥ 2%의 빈도로 보고)은 발진 (12.4%), 설사 (9.3%), 고혈당증 (2.3%), 빈혈 (2.0%) 및 구내염 (2.0%)이었다.

이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자 23명 (6.5%)에서 중대한 이상반응 (SAR)이 나타났다. 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 ≥ 1%에서 보고된 중대한 이상반응은 발진 8건 (2.3%), 설사 6건 (1.7%) 및 구토 4건 (1.1%)을 포함했다.

이상반응으로 인한 용량 감량이 62명 (17.5%)의 환자에서 보고되었다. 이 약의 용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상반응 (≥ 2%의 빈도로 보고)은 설사 28건 (7.9%)와 발진 16건 (4.5%)이었다.

이상반응으로 인한 치료 중단이 33명 (9.3%)의 환자에서 발생했다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응 (≥ 2%의 빈도로 보고)은 발진 16건 (4.5%), 설사 7건(2.0%) 및 구토 7건 (2.0%) 이었다.

2) 약물이상반응

약물이상반응 (ADR)은 MedDRA 기관계 대분류 (SOC)에 따라 나열된다. 각 SOC 내에서, 대표 용어는 빈도 감소 순으로 그리고 나서 중대성 감소 순으로 나열된다. 이상반응의 발생 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1000), 매우 드물게 (<1/10,000) 그리고 빈도 불명 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다.

¹ 요로감염은 요로감염 및 방광염을 포함한다.

² 과민성은 과민성 및 약물 과민성을 포함한다.

³ 고혈당증은 고혈당증 및 혈당 증가를 포함한다.

⁴ 설사는 설사 및 배변 잦음을 포함한다.

⁵ 구내염은 구내염, 아프타성 궤양 및 입 궤양 형성을 포함한다.

⁶ 발진은 홍반, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진을 포함한다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

① 고혈당증

등급을 불문한 고혈당증이 환자 60명 (16.9%)에게 발생했고 3 또는 4등급은 이 약을 투여 받은 환자 8명(2.3%)에게 발생했다. 임상시험에서, 고혈당증으로 인해 환자 2명 (0.6%)에게 용량 감량이 필요했고, 환자 1명(0.3%)이 치료를 중단했다. 고혈당증이 있었던 환자 60명 중, 환자 28명(46.7%)이 고혈당증 치료제 [환자 18명(30%)에서 메트포르민, 10명 (16.7%)에서 인슐린 포함]를 이용하여 치료받았다.

② 설사

이 약을 투여 받은 환자 257명 (72.4%)에게 설사가 발생했다. 3 및/또는 4등급 설사가 환자 33명 (9.3%)에게 발생했다. 설사로 인해 환자 28명 (7.9%)에게 용량 감량이 필요했고, 환자 7명(2.0%)이 이 약을 중단했다. 설사가 있었던 환자 257명 중에서, 59% (151/257)의 환자에게 설사 증상을 관리하기 위해 지사제가 필요했다.

③ 발진

발진 (홍반, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함)이 환자 143명 (40.3%)에서 보고되었다. 카피바설팁을 투여 받은 환자 중 44명 (12.4%)에게 3 및/또는 4등급이 발생했다. 발진으로 인해 환자 16명 (4.5%)에게 용량 감량이 필요했고, 환자16명 (4.5%)이 이 약을 중단했다. 발진이 있었던 135명의 환자 중 68%(92/135)가 코르티코스테로이드 치료가 필요했다. 이들 중 47%(64/135)는 국소 코르티코스테로이드로 치료를 받았고 21%(28/135)는 전신 코르티코스테로이드로 치료를 받았다.

1) 이 약은 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이가 있는 환자에서만 치료적 이익을 보였으므로, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 양성인 유방암의 진단이 필요하다. 임상시험(CAPItello-291)에서는 PIK3CA/AKT1/PTEN 유전자 변이 양성 유방암을 진단하기 위해, FoundationOne®CDx next generation sequencing을 사용하여 대부분 FFPE 종양 검체로 확인하였다.

2) 고혈당증

이 약으로 치료받은 환자에게서 케톤산증과 관련된 중증 고혈당증이 발생했다. 제1형 당뇨병이나 인슐린이 필요한 당뇨병 환자에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. 인슐린 의존성 당뇨병 환자는 CAPItello-291에서 제외되었다.

이 약을 투여하기 전 공복 혈당(FG)과 당화혈색소(HbA1C)를 측정하고 혈당 수치를 최적화시킨다. 이 약 치료를 시작하기 전, 환자들에게 이 약의 고혈당증 유발 가능성과 만약 고혈당증 증상 (예, 과도한 갈증, 평소보다 잦은 배뇨 또는 평소보다 많은 소변량, 체중 감소와 함께 식욕 증가)이 발생한다면 즉시 담당 의료 전문가에게 연락할 것을 알린다. 환자는 카피바설팁으로 치료받기 전과 치료 기간 동안 규칙적인 간격으로 공복 혈당 (FG) 수치와 HbA1C에 대한 검사를 받아야 한다. FG 검사는 이 약의 정기적인 투여 전에 실시되어야 한다. 치료 첫 번째 달에는 적어도 2주마다, 두 번째 달부터는 적어도 1개월마다 FG를 검사하고 3개월마다 HbA1C를 검사할 것이 권장된다. 이 약을 투여하는 동안 당뇨병 병력이 있는 환자, 이전 당뇨병 병력이 없으면서 고혈당증의 위험인자, 즉 비만(BMI≥30), 공복혈당 수치가 160 mg/dl (ULN‑8.9 mmol/L)이상으로 증가, HbA1C가 정상범위의 상한치 또는 그 이상, 전신 코르티코스테로이드의 투여, 또는 병발성 감염이 있는 환자의 경우, 더 빈번한 FG 모니터링이 필요하다. 이러한 환자들의 경우, FG에 추가로 HbA1C, 케톤 (가급적 혈중) 및 기타 대사 파라미터 (필요한 대로)의 모니터링이 권장된다.

이 약 치료를 시작한 후 고혈당증이 발생한 경우, FG를 임상적으로 필요한 대로 모니터링하고, FG가 정상 수준으로 감소될 때까지는 일주일에 최소 2회 모니터링한다. 당뇨 치료제를 투여하는 동안 8주 동안은 최소 주1회 이상 지속적으로 FG를 모니터링하고, 이후에는 2주에 한번, 그리고 임상적으로 필요한 대로 실시한다. 고혈당증 치료와 생활 방식 변경에 대한 환자 관리에 전문성 있는 의료 전문가와 상담할 것을 고려한다.

고혈당증의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시중지, 감량 또는 영구적으로 중단할 수 있다(용법·용량 표 3 참조).

인슐린을 필요로 하는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자들은 시험에서 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 이 약의 안전성은 연구된 바 없다. 당뇨병 이력이 있는 환자는 강화된 당뇨 치료가 필요할 수 있으며 면밀히 모니터링되어야 한다.

3) 설사

탈수와 연관된 중증 설사가 이 약을 투여한 환자에서 발생하였다.

설사가 이 약으로 치료받은 환자에서 빈번하게 보고되었다 (2. 이상반응 참조).

환자에게 설사의 증상 및 징후가 있는지 모니터링한다. 환자에게 이 약을 복용하는 동안 설사 증상이 발생하는 경우 처음 설사 징후가 나타났을 때 수분 섭취를 늘리고 지사제 치료를 시작하라고 조언한다.

설사의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시중지, 감량 또는 영구적으로 중단할 수 있다 (용법·용량 표 4 참조).

4) 발진 및 기타 피부 이상반응

이 약을 투여받은 환자에게서 다형성 홍반(EM), 손바닥-발바닥 적혈구감각이상, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS)을 포함하는, 심각할 수 있는 피부 이상반응이 보고되었다 (2. 이상반응 참조).

피부 이상반응의 징후와 증상이 있는지 환자를 모니터링한다. 피부과 전문의와의 조기 상담이 권장된다. 피부 이상반응의 중증도에 따라 이 약의 투여가 일시중지, 감량 또는 영구적으로 중단될 수 있다 (용법·용량 표 5 참조).

5) 배아-태아 독성

동물 연구 결과와 작용 기전을 토대로 볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여하면 태아에 해를 끼칠 수 있다[12. 전문가를 위한 정보 중 1）작용기전 참조]. 동물 생식독성시험에서, 기관 형성 기간 동안 임신한 랫드에게 카피바설팁을 경구 투여하면 배·태자 사망률을 포함한 유해한 발달 결과가 발생하고, 권장 복용량인 400mg 하루 두 번 투여시 모체 노출(AUC)의 0.7배에서 태아 체중이 감소했다. 임산부와 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 조언한다. 가임 여성에게 이 약 치료 기간과 마지막 투여 후 1개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 이 약 치료 기간과 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다[특정 집단에서의 사용(5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여 항 참조）. 이 약은 풀베스트란트와 함께 사용된다. 임신 및 피임 정보는 풀베스트란트의 허가사항을 참조한다.

6) 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향이 없다. 그러나 카피바설팁으로 치료받는 동안 피로가 보고되었고 이 증상을 경험하는 환자들에게 운전이나 기계를 조작할 때 주의를 기울이라고 조언해야 한다.

약물-약물 임상적 상호작용의 기전 및 연구 결과는 12. 2) 약동학적 정보에 기술되어 있다.

표8. 카피바설팁에 영향을 주는 다른 약물의 약물 상호작용

1) 임부

① 위험성 요약

이 약은 풀베스트란스와 병용하여 사용한다. 임부에 대한 정보에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

동물 시험자료와 작용기전에 따르면, 이 약은 임부에게 투여시 태아에 위험을 일으킬 수 있다.

이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다. 동물 생식독성시험에서, 기관형성기 동안 이 약을 임신한 랫트에 경구투여시 배태자 사망, 태자 체중 감소를 포함한 유해한 발달 결과가 사람 최대 권장용량인 400mg 1일 2회 투여에 따른 모체의 전신 노출량(AUC)의 0.7배에서 나타났다. 임부 및 가임기의 여성에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성을 알려야 한다. 그러므로 이 약은 임신 중과 피임을 사용하지 않는 가임여성에게는 권장되지 않는다.

② 동물 시험자료

배태자 발달 연구에서, 임신한 쥐에게 기관 형성 기간 동안 카피바설팁을 최대 150mg/kg/일까지 경구 투여했다. 카피바설팁 투여로 인해 모체 독성(체중 증가 감소 및 음식 섭취 감소, 혈당 증가)과 배태자 사망(착상 후 손실), 태아 체중 감소, 사소한 태아 내장 변형을 포함하는 유해한 발달 결과가 150mg/kg/일(AUC를 기준으로 권장 용량인 400mg 1일 2회 투여시 인체 노출의 0.7배) 용량에서 나타났다.

출생 전후 평가에서 임신한 쥐는 임신 6일부터 적어도 수유 6일까지 카피바설팁을 최대 150mg/kg/일까지 경구 투여받았다. 150mg/kg/day 투여시 새끼의 체중이 감소했다.

2) 수유부

① 위험성 요약

이 약은 풀베스트란스와 병용하여 사용한다. 수유부에 대한 정보에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

카피바설팁이나 그 대사체가 사람의 모유로 배설되는지 또는 모유 생성에 대한 영향, 또는 젖먹이 어린이에 대한 영향 여부는 알려져 있지 않다. 카피바설팁에 대한 노출이 랫드 젖먹이 새끼의 혈장에서 확인되었는데 이는 카피바설팁의 모유로의 배설을 나타내는 것일 수 있다. 젖먹이 어린이에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 이 약의 치료 기간 동안 수유는 중단되어야 한다.

② 동물 시험자료

출생 전후 평가에서, 수유 기간 동안 어미 쥐에게 카피바설팁을 투여했을 때, 수유 7~8일차에 젖먹이 새끼의 혈장에서 카피바설팁이 검출되었다. 새끼의 혈장 농도는 150 mg/kg/day 그룹에서 모체 혈장 농도의 최대 0.6%였다.

3) 가임 여성 및 남성

이 약은 풀베스트란스와 병용하여 사용한다. 피임과 생식능에 대한 정보에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

이 약은 임부에게 투여 시 태아에 위험을 끼칠 수 있다.

가임여성에게 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하라고 조언해야 한다. 치료를 시작하기 전 가임여성에 대해 임신 검사를 실시하여 치료 시작 전 음성으로 확인되어야 하고, 치료 기간 전반에 걸쳐 재검사를 고려해야 한다.

환자에게 이 약의 치료 동안 및 이 약의 치료를 완료한 후 다음 기간 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 조언해야 한다: 여성의 경우 최소 4주 그리고 남성의 경우 최소 16주.

고령 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다 (12.2 약동학적 정보 참조).

CAPItello-291에서 이 약을 투여받은 355명의 환자 중 115명(32%)의 환자가 65세 이상이었고 24명(7%)의 환자는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 젊은 성인 환자 사이에서 이 약 효능의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 65세 이상 환자와 젊은 성인 환자를 비교한 이 약의 안전성 분석에 따르면 3~5등급 이상반응(57% 대 36%), 용량 감소(30% 대 15%), 투여 중단(57% 대 30%), 영구 중단(23% 대 8%) 발생률이 65세 이상 환자군에서 더 높았다. 75세 이상인 환자에 대한 자료는 제한적이다.

경증 또는 중등도 [크레아티닌청소율 (CLcr) 30~89mL/min] 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 [CLcr 15~29mL/min] 신장애가 있는 환자에 대한 안전성 및 약동학이 연구되지 않았기 때문에 이러한 환자에게는 권장되지 않는다 (12.3) 약동학적 정보 참조).

경증 간장애[빌리루빈≤정상범위상한치(ULN) 이고 AST > ULN 또는 빌리루빈 > 1~1.5배×ULN 이고 모든 AST 결과] 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

중등도 간장애 환자[빌리루빈 > 1.5~3배×ULN 이고 모든 AST 결과]에 대한 자료는 제한적이다. 카피바설팁 노출이 잠재적으로 증가할 수 있으므로 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 이 약을 중등도 간장애 환자에게 투여해야 하고 독성 징후에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약은 중증[빌리루빈 > 3배×ULN 이고 모든 AST 결과] 간장애 환자에 대한 안전성과 약동학이 연구되지 않았기 때문에 이러한 환자에게 권장되지 않는다 (12.3) 약동학적 정보 참조).

어린이와 청소년에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료는 현재 없으며, 과량 투여 시 나타날 수 있는 증상이 확립되어 있지 않다. 의사는 일반적인 지지적 조치를 따라야 하며 환자를 대증적으로 치료해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 30°C 이하에서 원래 포장 상태로 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않다.

1) 작용 기전

카피바설팁은 세린/트레오닌 키나아제 AKT의 3가지 동형 (AKT1, AKT2 및 AKT3) 모두의 키나아제 활성에 대한 억제제이며 하류 AKT 기질의 인산화를 억제한다. AKT는 세포 생존, 증식, 세포 주기, 대사, 유전자 전사 및 세포 이동을 포함한 여러 세포 과정을 조절하는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 신호전달 연쇄반응에서 중추적인 결절이다. 종양의 AKT 활성화는 상류 신호전달 경로의 활성화, AKT의 돌연변이, 인산분해효소 및 텐신 동족체 (PTEN) 기능의 상실 및 PI3K의 촉매 서브유닛 알파 (PIK3CA)의 돌연변이의 결과이다.

카피바설팁은 글리코겐 합성효소 키나아제 3-β (GSK3β) 및 40 킬로달톤의 프롤린이 풍부한 AKT 기질 (PRAS40)과 같은 하류 AKT 기질의 인산화를 억제한다. 시험관 내에서 카피바설팁은 관련된 PIK3CA 또는 AKT1 돌연변이 또는 PTEN 변이가 있는 세포주를 포함하여 유방암 세포주의 성장을 감소시킨다.

생체 내(In vivo)에서, 카피바설팁 단독요법 및 풀베스트란트와의 병용요법은 PIK3CA, AKT1, PTEN에 변이가 있는 에스트로겐 수용체 양성 (estrogen receptor positive, ER+) 유방암 모델 을 포함한 마우스 이종이식 모델의 종양 성장을 억제한다.

2) 약력학적 정보

노출-반응 관계

Capivasertib의 효과에 대한 노출-반응 관계 및 약력학적 반응의 시간 경과는 완전히 특성화되지 않았다. 80~800mg(승인된 권장 용량의 0.2~2배) 용량에서 설사(CTCAE 2~4등급), 발진(CTCAE 2~4등급) 및 고혈당증(CTCAE 3~4등급)에 대한 노출-반응 관계가 관찰되었다.

심장 전기생리학

이 약 권장용량에서 QTc 간격 평균 증가가 > 20ms인 경우는 관찰되지 않았다.

3) 약동학적 정보

카피바설팁의 약동학 변수는 달리 명시하지 않는 한 평균[%변동계수(%CV)]로 표시한다. 항정 상태에서 카피바설팁의 AUC는 8,069 h·ng/mL(37%)이고 Cmax는 1,371 ng/mL(30%)이다. 환자에게 투여했을 때 카피바설팁의 전신 노출 (AUC 및 Cmax)이 80~800 mg(승인된 권장 용량의 0.2~2배) 용량 범위에서 용량에 대략 비례적으로 증가했다. 항정 상태 농도는 카피바설팁 400 mg을 1일 2회 4일 동안 투여하고 3일 동안 휴약하는 간헐적 투여 후, 2주차부터 시작하여 매주 3일째 및 4일째 투여일에 도달할 것으로 예측된다. 카피바설팁의 투여 중단일 동안 혈장 농도는 항정 상태 Cmax의 약 0.5%~15%이다.

흡수

카피바설팁은 환자에서 빠르게 흡수되어 Tmax는 약 1~2 시간이다. 절대 생체이용률은 29%이다.

음식물의 영향

고지방, 고칼로리 식사 (약 1000 kcal; 지방 60%) 또는 저지방, 저칼로리 식사 (약 400 kcal; 지방 26%) 후 카피바설팁을 투여했을 때 카피바설팁의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.

분포

항정상태의 경구 분포용적은 1,847L(36%)이다. 카피바설팁의 혈장 단백질 결합율은 22%이고 혈장 대 혈액 비는 0.71이다.

제거

반감기는 8.3시간이고 신장 청소율은 총 청소율의 21%였다.

대사

카피바설팁은 주로 CYP3A4 및 UGT2B7 효소에 의해 대사된다.

배설

400 mg의 단회 경구 투여 후, 방사성 용량의 평균 총 회수율은 소변으로부터 45%, 그리고 분변으로부터 50%였다.

특수 집단

인종, 연령, 성별 및 체중의 영향

인종/민족성 (백인 및 아시아인 환자 포함), 성별(88% 여성), 체중(32~150kg) 또는 연령(26~87세), 경증 간장애(빌리루빈≤ULN 이고 AST>ULN 또는 빌리루빈>1~1.5×ULN), 또는 경증에서 중등증 신장애(CLcr 30~89mL/min)에 따라 카피바설팁 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

중등도 간장애(빌리루빈 > 1.5~3×ULN 이고 모든 AST 수치)로 인한 영향은 완전히 확인되지 않았다.

중증 간장애(빌리루빈 > 3×ULN 이고 모든 AST) 또는 중증 신장애(CLcr 15~29mL/min) 환자에 대해 연구되지 않았다.

약물-약물 상호작용 연구

임상시험과 모델-정보 접근 방법

카피바설팁에 대한 강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제의 영향 : 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 억제제)은 카피바설팁의 AUC를 1.7배까지, Cmax를 1.4배까지 증가시킬 것으로 예측된다. 에리스로마이신과 베라파밀(중등도 CYP3A 억제제)는 카피바설팁의 AUC를 1.5배까지, Cmax를 1.3배까지 증가시킬 것으로 예측된다.

카피바설팁에 대한 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제의 영향 : 리팜피신(강력한 CYP3A4 유도제)은 카피바설팁의 AUC를 70%, Cmax를 60% 감소시킬 것으로 예측된다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)는 카피바설팁의 AUC를 60%, Cmax를 50% 감소시킬 것으로 예측된다.

카피바설팁에 대한 UGT2B7 억제제의 영향 : 프로베네시드(UGT2B7억제제)는 카피바설팁의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향을 줄 것으로 예측되지 않는다.

카피바설팁에 대한 위산감소제의 영향 : 라베프라졸(위산감소제)은 카피바설팁의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향을 줄 것으로 예측되지 않는다.

CYP3A 기질에 대한 카피바설팁의 영향 : 이 약과 병용시 미다졸람(CYP3A 기질) AUC가 4일째 1.8배, 7일째 1.2배 증가하였다.

CYP2D6 기질에 대한 카피바설팁의 영향 : 이 약과 병용시 데시프라민(CYP2D6 기질) AUC가 4일째 2.1배까지 증가할 것으로 예측되었다.

CYP2C9 기질에 대한 카피바설팁의 영향 : 이 약과 병용시 와파린(CYP2C9 기질)의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향을 줄 것으로 예측되지 않는다.

UGT1A1 기질에 대한 카피바설팁의 영향 : 이 약과 병용시 랄테그라비르(UGT1A1 기질) AUC가 4일째 1.7배까지 증가할 것으로 예측되었다.

In Vitro 시험

카피바설팁은 BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 및 MATE2-K 약물 수송체를 억제했다.

4) 임상시험 정보

이 약과 풀베스트란트 병용의 유효성은 핵심 임상시험(CAPItello-291), 즉 국소 진행성 (수술 불가) 또는 전이성 HR 양성 및 HER2 음성(IHC 0 또는 1+, 또는 IHC 2+/ISH-) 유방암이 있는 폐경 전 또는 폐경 후 성인 여성과 성인 남성 708명에서 아로마타제 억제제 (AI) 기반 치료 중 또는 치료 후 재발 또는 진행한 이후 풀베스트란트와 병용한 이 약의 유효성과 안전성을 입증하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 중 289명의 환자가 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이가 있는 종양을 가지고 있었으며 FoundationOne®CDx next generation sequencing (n=686)을 사용하여 FFPE 종양표본에서 적격한 PIK3CA/AKT1 활성화 돌연변이 또는 PTEN 기능 손실 변이가 확인되었다. 모든 환자는 전이 상태에서 아로마타제(AI) 기반 치료시 질병이 진행되거나, AI로 보조치료를 완료한 후 12개월 이내에 재발한 환자였다. 환자는 이전에 국소 진행성 (수술 불가) 또는 전이성 질병에 대한 최대 2차의 내분비요법과, 최대 1차의 화학요법을 받을 수 있었다. 이전에 AKT, PI3K, mTOR 억제제, 풀베스트란트 및/또는 기타 SERD 치료, 임상적으로 유의한 포도당 대사 이상 (인슐린 치료를 요하는 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 HbA1c≥8.0% (63.9 mmol/mol)인 환자로 정의), 임상적으로 유의한 심장질환 병력, 그리고 증상이 있는 내장 질병이나 내분비요법에 부적합한 질병 부담이 있었던 환자는 제외되었다.

총 708명의 환자가 1:1 로 무작위배정되어 28일 치료 주기의 매주마다 이 약 400 mg (N=355) 또는 위약 (N=353)을 1일 2회 4일 동안 투여 받은 후 3일 동안 휴약했다. 풀베스트란트 500 mg은 제1주기 제1일과 제15일에, 그리고 다음 각 28일 주기의 제1일에 투여되었다. 폐경이행기/폐경전 여성은 LHRH 작용제를 투여 받았다. 무작위배정은 간 전이 유무(예 vs 아니오), 이전 CDK4/6 억제제 치료 유무(예 vs 아니오), 그리고 지리적 지역 (지역 1: 미국, 캐나다, 서유럽, 호주 및 이스라엘 vs 지역 2: 라틴아메리카, 동유럽 및 러시아 vs 지역 3: 아시아)에 의해 층화되었다. 치료는 질병 진행, 사망, 동의 철회 또는 수용할 수 없는 독성이 있을 때까지 투여되었다. 중앙 검사에 의해 후향적으로 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 상태를 확인하기 위해 무작위배정 전 종양 검체가 수집되었다.

인구통계학 및 베이스라인 특성은 군 간에 균형을 잘 이루었다. 708명의 환자 중, 289명의 환자에서 PIK3CA/AKT1/PTEN-변이 종양이 있었고 연령 중앙값은 만 59세 (만 34~90세 범위); 여성 (99%); 백인 (52%), 아시아인 (29%), 히스패닉/라틴계(9%), 흑인 (1%) 등; 동부협력종양학그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도 상태 0 (66%), 1 (34%)였고, 18%가 폐경전/폐경이행기였다. 76% 환자가 PIK3CA 변이가 있었고, 13%가 AKT1 변이, 17%가 PTEN에 변이가 있었다. 모든 환자가 이전에 내분비 기반 요법을 받았다 (AI 기반 치료 100% 및 타목시펜 투여 받은 44%). 이전 CDK4/6 억제제 치료는 환자의 71%에서 보고되었다. 국소 진행성 (수술 불가) 또는 전이성 질병에 대한 화학요법이 18%의 환자에서 보고되었다.

주요 유효성 평가변수는 고형종양반응평가기준 (RECIST) v1.1에 따라 연구자가 평가한 전체 모집단에서의 무진행 생존 (PFS)과 종양에 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 하위그룹에서의 PFS 였다. 추가적인 유효성 평가변수는 전체 생존기간 (OS)과 연구자가 평가한 객관적 반응률 (ORR) 및 반응기간(DoR)이었으며 이 향후 자료 마감 시점에 공식적으로 분석될 것이다.

전체 모집단과 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 하위그룹 둘 다에서 이 약과 풀베스트란트를 받은 환자의 PFS가 위약과 풀베스트란트를 받은 환자 대비 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 연구자 평가에 의한 PFS 결과는 눈가림된 독립적 중앙 검토위원회 (BICR) 평가로부터 나온 일치된 결과에 의해 뒷받침되었다. 종양에 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이가 없는 것으로 확인된 환자 313명(44%)의 PFS에 대한 탐색적 분석에서 HR은 0.79(95% CI: 0.61, 1.02)로 나타났으며, 이는 전체 집단에서 관찰된 차이가 주로 PIK3CA/AKT1/PTEN 변이가 있는 환자집단에서 나타난 결과에서 기인했음을 의미했다.

일차 PFS 분석 시점에서 전체 모집단과 변이된 모집단 전체 생존 기간 데이터는 28%, 30%의 성숙도로 전체 생존기간을 평가할 수준에 도달하지 않았다.

PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 하위그룹의 유효성 결과는 표 10 및 그림 1과 같다.

표 10. PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 하위 그룹에서 연구자 평가에 의한 무진행생존기간

* 간 전이 여부, 이전 CDK4/6 억제제 사용 여부에 따라 층화된 콕스(Cox) 비례위험 모델

⁺ 간 전이 여부, 이전 CDK4/6 억제제 사용 여부에 따라 층화된 log rank test

그림1. CAPItello-291 시험에서 무진행생존기간의 카플란 마이어 도표(연구자 평가, PIK3CA/AKT1/PTEN 변이 하위 그룹)

5) 비임상독성시험정보

① 수태능 장애

랫트에 최대 26주, 개에서 최대 39주간의 반복투여 독성시험에서, 랫트의 경우 100mg/kg/일, 개의 경우 15mg/kg/일(AUC를 기준으로 1일 2회 400mg 권장용량에서 사람노출의 약1배)의 경구 카피바설팁 용량에서 고환의 세뇨관 변성과 부고환의 세포 잔해가 관찰되었다. 수컷 수태능 연구에서 카피바설팁은 10주간 최대 100mg/kg/일까지 경구 투여시 수컷 랫트의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 암컷의 수태능에 대한 카피바설팁의 영향은 동물에서 연구되지 않았다.

② 돌연변이원성 및 발암성

카피바설팁은 in vitro 박테리아복귀돌연변이(Ames) 시험 또는 마우스 림포마 유전자 돌연변이 시험에서 돌연변이원성을 나타내지 않았다. 랫드에게 경구로 투여했을 때, 카피바설팁은 이수체유발성 작용기전(aneugenic mode of action)을 통해 유전독성을 나타내었다.

카피바설팁에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.