1) 아나필락시스 등의 과민반응

아나필락시스를 포함한 중증 과민반응이 다른 IgG1 단일클론항체에서 관찰된 바 있다.

임상적으로 유의한 과민반응 또는 아나필락시스의 징후나 증상이 발생하는 경우, 즉시 투여를 중단하고 적절한 의약품 투여 및/또는 보조요법을 실시해야 한다.

이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 아나필락시스 등의 중증의 과민반응의 이력이 있는 사람

1) 임상적으로 유의한 출혈 장애를 보이는 환자에서의 사용

다른 모든 근육내 투여 주사와 같이, 이 약은 혈소판감소증, 혈액응고 장애가 있는 환자 또는 항응고제를 투여 중인 자에게는 신중히 투여되어야 한다.

1) 안전성 프로파일 요약

전체적으로, 2,966명의 만삭아 및 미숙아(재태 연령 [Gestational Age; GA] 29 주 이상)가 2 건의 위약-대조 임상시험(D5290C00003 및 MELODY)에서 이 약을 투여 받았다.

가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 이 약 투여 후 14일내에 발생한 발진(0.7%)이었으며, 대부분은 경증에서 중등증의 중증도였다. 이 약 투여 후 7일 내에 발열(0.5%), 주사부위반응(0.3%)이 보고되었으며, 주사부위반응은 중대하지 않았다.

2) 약물이상반응에 대한 표 목록

표 1 은 D5290C00003 및 MELODY 의 통합 분석 결과를 바탕으로 한 약물이상반응을 보여준다 (모든 시험대상자).

임상시험에서 보고된 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (SOC)에 따라 분류된다. 각 SOC 내에서, 선호용어는 빈도의 내림차순으로 나열되고 이어 중증도의 내림차순으로 나열된다. 약물이상반응의 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔함 (1/10 이상); 흔함 (1/100 이상 1/10 미만); 흔하지 않음 (1/1,000 이상 1/100 미만); 드물게 (1/10,000 이상 1/1,000 미만); 매우 드물게 (1/10,000 미만) 및 알 수 없음 (현재까지 모아진 자료로 추정할 수 없음).

표 1: 약물이상반응

¹ 발진은 투여 후 14 일 이내에 발생한 다음과 같이 분류된 선호 용어: 발진, 반상-구진 발진, 반상 발진 으로 규정되었다.

² 주사 부위 반응은 투여 후 7 일 이내에 발생한 다음과 같이 분류된 선호 용어: 주사 부위 반응, 주사 부위 통증, 주사 부위 경화, 주사 부위 부종, 주사 부위 종창으로 규정되었다.

³ 투여 후 7 일 이내에 발생한 발열.

증증 RSV 질환에 대한 위험이 높은 영아 및 소아

중증 RSV 질환에 대한 위험이 높은 918명의 영아를 대상으로 MEDLEY 임상시험에서 안전성이 평가되었다. 이들은 이 약 (614명) 또는 팔리비주맙 (304명)을 투여 받았고, 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 재태 연령 29주 미만인 초미숙아 196명, 만성 폐 질환 또는 유의한 선천성 심장 질환이 있는 306명의 소아를 포함하였다.

생후 첫 RSV 계절에 이 약을 투여 받은 영아에서 이 약의 안전성 프로파일은 대조약인 팔리비주맙과 유사했고 재태 연령 29주 이상인 미숙아 및 만삭아를 대상으로 한 이 약의 안전성 프로파일과 유사했다. (D5290C00003 및 MELODY).

안전성은 만성 폐 질환 또는 유의한 선천성 심장 질환을 가지고 있는 소아에서 생후 첫 RSV 계절에 이 약 또는 팔리비주맙을 투여 받고 생후 두 번째 RSV 계절에 진입할 때 이 약을 투여 받는 소아 220명을 대상으로 평가되었다. 생후 첫 RSV 계절 및 두 번째 RSV 계절에 이 약을 투여 받은 소아 (180 명)에서 이 약의 안전성 프로파일은 생후 첫 RSV 계절에 팔리비주맙을 투여 받고 이어 생후 두 번째 RSV 계절에 이 약을 투여 받은 소아(40 명)의 경우와 유사하였다. 이 두 군에 속한 소아에서 이 약의 안전성 프로파일은 만삭아 및 미숙아(재태 연령 29 주 이상)를 대상으로 한 이 약의 안전성 프로파일과 유사했고 (D5290C00003 및 MELODY) 두 RSV 계절 모두에 팔리비주맙을 투여 받은 소아와 유사했다.

1) 상호작용에 대한 연구는 수행된 바 없다. 그러나 일반적으로 단일클론 항체는 사이토크롬 P450 효소에 직접적으로 영향을 미치지 않고 간 및 신장 전달체의 기질도 아니므로, 유의한 약물 상호작용 가능성은 낮다.

2) 이 약의 표적이 외인성 바이러스이기 때문에 이 약으로 인한 약물 상호작용의 가능성은 낮다.

3) 이 약은 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 RSV 융합 (F) 단백질 표면의 항원 부위 I, II 또는 IV 를 표적으로 하는 상용 항체를 이용한 신속 항원 검출 RSV 진단 분석을 간섭하지 않는다.

4) 백신과의 병용 투여

이 약은 RSV 에 특이적인 수동 면역 단일클론 항체이기 때문에 병용-투여되는 백신들에 대한 능동 면역 반응을 방해할 것으로 예상되지 않는다.

백신과의 병용 투여 경험은 제한적이다. 임상시험에서, 이 약이 일반적으로 소아 시기에 투여되는 백신들과 함께 투여되었을 때, 병용-투여 요법에 대한 안전성 및 반응원성 (reactogenicity) 양상은 소아 시기에 투여되는 백신만 투여할 때의 양상과 유사했다. 이 약은 소아 시기에 투여되는 백신들과 동시에 투여될 수 있다.

이 약은 다른 백신과 동일한 시린지 또는 바이알 내에서 혼합하여 사용하지 않아야 한다. 주사용 백신과 함께 투여될 때, 백신과 이 약은 별도의 시린지를 통해 각기 다른 주사 부위로 투여되어야 한다.

이 약은 성인에 대한 적응증이 없고 동물에 대한 생식시험을 실시하지 않았다.

이 약의 과량투여 경험은 매우 제한적이다.

이 약 과량투여에 대해 특이적인 치료는 없다. 과량투여가 발생한 경우, 이상사례의 발생에 대해 환자를 모니터링하고 적절하게 대증 요법을 실시해야 한다.

보관에 대한 주의사항

1) 냉장 보관한다 (2℃–8℃). 냉장고에서 꺼낸 이후, 이 약은 최대 8 시간 동안 실온 (20℃–25℃)에서 보관될 수 있다. 냉장고에서 꺼낸 이후, 이 약은 8 시간 이내에 사용되거나 폐기되어야 한다.

2) 차광을 위해 프리필드시린지는 외부 카톤에 담긴 상태로 보관한다.

3) 얼리거나 흔들거나 열에 노출되어서는 안된다.

취급상의 주의사항

이 약 각각의 프리필드시린지는 1 회용이다.

투여 전 이물의 유무 및 변색 여부에 대해 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색의, 무색 내지 노란색 용액이다. 액체가 뿌옇거나 변색되었거나 큰 이물 또는 외인성 이물이 관찰되는 경우, 이 약을 주사하지 않는다.

프리필드시린지를 떨어뜨렸거나 손상된 경우, 카톤의 봉함이 파손된 경우 또는 유효기한이 경과한 경우에는 사용하지 않도록 한다.

투여 지침

이 약은 근육 내로 투여되며, 바람직하게는 대퇴부 전외측에 주사한다. 좌골 신경손상 위험 때문에 둔부 근육을 주사 부위로 일상적으로 사용해서는 안된다.

이 약은 50 mg 및 100 mg 프리필드시린지로 통용된다. 필요에 따라 올바르게 50 mg 또는 100 mg 제형을 선택하도록 이 약의 카톤 및 프리필드시린지 표면의 라벨을 확인한다.

플런저 로드가 보라색인 이 약 50 mg (50 mg/0.5 mL) 프리필드시린지.

플런저 로드가 연한 파란색인 이 약 100 mg (100 mg/1 mL) 프리필드시린지.

프리필드시린지의 구성은 그림 1을 참조한다.

그림 1: 루어 락 시린지의 구성

단계 1: 한 손으로 루어 락을 잡고 (플런저 로드나 시린지 몸통을 잡지 않도록 한다), 다른 손으로 시린지 마개를 반시계 방향으로 돌려 연다.

단계 2: 프리필드시린지에 루어 락 주사바늘을 약간의 저항이 느껴질 때까지 시계 방향으로 부드럽게 돌려 부착한다.

단계 3: 한 손으로 시린지 몸통을 잡고 다른 손으로 주사바늘 덮개를 뺀다. 고무 스토퍼가 움직일 수 있기 때문에 주사바늘 덮개를 빼는 동안 플런저 로드를 잡지 않도록 한다. 주사바늘을 건드리거나 주사바늘이 어디에도 닿지 않도록 한다. 주사바늘 덮개를 다시 씌우거나 시린지에서 분리하지 않는다.

단계 4: 이 약의 프리필드시린지의 모든 내용물을 근육 내 주사로 투여해야 하며, 대퇴부 전외측이 선호된다. 좌골 신경 손상 위험이 있으므로 주사 부위로서 둔부 근육을 일상적으로 사용해서는 안 된다.

단계 5: 사용한 시린지는 주사바늘과 함께 주사바늘 폐기용기에 담아 폐기하거나 관련 규정에 따라 즉시 폐기한다.

2 회 주사하여야 하는 경우, 각기 다른 주사 부위에서 1-5 단계를 반복한다.

배합금기

이 약은 다른 약제와의 배합적합성에 대한 연구가 없으므로 다른 약제와 혼합 투여해서는 안된다.

1) 약리작용 정보

작용 기전

니르세비맙은 혈청 반감기를 연장하기 위해 Fc 영역의 삼중 아미노산 치환 (YTE)으로 변형된, RSV F 단백질의 융합 전 형태에 대한 재조합 중화 인간 IgG1κ 장기지속형 단일클론 항체이다. 니르세비맙은 융합 전 단백질 표면의 항원 부위 Ø 에서 고도로 보존된 항원결정인자 (epitope)와 결합하는데, RSV 아형 A 및 B 균주에 대해 각각 K_D = 0.12 nM 및 K_D = 1.22 nM 의 해리 상수를 보였다. 니르세비맙은 바이러스 진입 과정에서 필수적인 막 융합 단계를 억제하여 바이러스를 중화시키고 세포 융합을 차단한다.

약력학적 효과

항바이러스 활성

RSV 에 대한 니르세비맙의 세포 배양 중화 활성이 배양된 Hep-2 세포를 사용한 용량-반응 모델에서 측정되었다. 니르세비맙은 RSV A 및 RSV B 분리주를 중화시켰는데, EC50 수치의 중앙값은 각각 3.2 ng/mL (0.48 에서 15 ng/mL 범위) 및 2.9 ng/mL (0.3 에서 59.7 ng/mL 범위)였다. 임상 RSV 분리주 (70 가지 RSV A 및 49 가지 RSV B)가 미국, 오스트레일리아, 네덜란드, 이탈리아, 중국 및 이스라엘 전반에 걸친 시험대상자로부터 2003년 및 2017년 사이에 수집되었고, 순환하는 균주에서 확인되는 가장 흔한 RSV F 염기서열 다형태로 코드화 되었다.

니르세비맙은 고정된 인간 FcγRs (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, 및 FcγRIII)에 대한 시험관 내 (in vitro) 결합과 모 단일클론 항체, IG7 및 IG7-TM (FcR 결합 및 효과기 기능을 감소시키기 위해 변형된 Fc 영역) 대비 동등한 중화 활성을 입증했다. RSV 감염의 코튼 랫드 모델에서, IG7 및 IG7-TM 은 폐와 비갑개에서 유사하게 RSV 복제의 용량-의존적 감소를 나타냈고, 이는 RSV 감염으로부터의 예방이 Fc-매개 효과기 기능이라기보다 니르세비맙의 중화 활성에 의존함을 강력하게 시사한다.

항바이러스 저항성

세포 배양에서

니르세비맙 존재 하에 RSV A2 및 B9320 균주의 세포 배양에서 3 계대 이후 탈출 변이가 선정되었다. 니르세비맙에 대해 감소된 감수성을 보인 재조합 RSV A 변이는 확인된 치환 N67I:N208Y (대조군 대비 103-배)를 동반하는 경우를 포함했다. 니르세비맙에 대해 감소된 감수성을 인 재조합 RSV B 변이는 확인된 치환 N208D (> 90,000 배), N208S (> 24,000 배), K68N:N201S (> 13,000 배), 또는 K68N:N208S (> 90,000 배)를 보인 경우를 포함했다. 중화 탈출 변이에서 확인된 모든 저항성과 관련된 치환은 니르세비맙 결합 부위에 위치했고 (아미노산 62-69 및 196-212) RSV F 단백질에 대한 결합 친화력을 감소시키는 것으로 나타났다.

감시 연구에서

전향적, 관찰, 국제 분자 역학 시험에서 (OUTSMART-RSV 및 INFORM-RSV), RSV F 단백질 염기서열의 유전적 다양성은 낮게 유지되고 있고 (RSV A 및 RSV B 모두 대부분의 아미노산이 99 % 넘게 보존됨) 니르세비맙 저항성과 관련된 치환을 보이는 변이의 유병률은 드물었다 (1 % 미만). 2015 년부터 지금까지 니르세비맙 결합 부위의 대부분의 아미노산 잔기는 RSV A 의 모든 부위 그리고 RSV B 에서 25 개 부위 중 22 개에서 여전히 고도로 보존되었다 (> 99 %). 2017 년부터 지금까지 RSV B 에서 널리 퍼진 결합 부위의 동시-발생 돌연변이 I206M:Q209R 은 니르세비맙에 대해 완전한 감수성을 유지한다(I206M:Q209R, 0.23 배 변화). 유행이 확대된 S211N 치환도 개별적으로 (1.2 배 변화) 그리고 동시 발생 치환 (I206M:Q209R:S211N, 0.5 배 변화) 모두에서 니르세비맙에 대한 감수성을 유지한다.

임상시험에서

MELODY, MEDLEY, MUSIC 그리고 D5290C00003 연구에서 체중이 5 kg 미만이면서 50 mg 의 니르세비맙 권장 용량을 투여 받은 시험대상자에서, 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염 (MA RSV LRTI) 또는 모든 RSV 사례 정의를 보인 시험대상자 가운데 어느 치료군에서도 합의된 니르세비맙에 대한 저항성과 관련된 치환을 동반하는 RSV 분리주를 보인 경우는 없었다.

D5290C00003 연구(50 mg 의 니르세비맙 단회 투여를 받은 시험대상자)에서, RSV 감염 사례 정의에 해당되는 40 명의 시험대상자 중 2 명이 니르세비맙에 대한 저항성과 관련된 치환을 동반하는 변이를 보였다. RSV B 변이는 추천용량의 니르세비맙을 투여 받은 2 명의 시험대상자에서 발생했는데 I64T:K68E:I206M:Q209R 동시-발생 치환 또는 니르세비맙에 대해 감소된 감수성을 보이는 (IC50 >ULOQ) N208S 치환을 포함했다. 저항성과 관련된 치환은 니르세비맙 역가가 약해진 361 일 이후를 포함하여 MELODY, MEDLEY, 또는 MUSIC 연구의 어느 샘플 수집 시점에서도 주요 변이로 확인되지 않았다.

니르세비맙에 대해 저항성이 있는 변이가 RSV 의 F 단백질을 표적으로 하는 다른 단일클론 항체에 교차-저항성을 보일 수 있음을 보여주는 최소한의 자료가 있다. 팔리비주맙은 D5290C00003 연구에서 확인된 저항 관련 치환에 대해 완전한 중화 역가를 유지했다. 니르세비맙은 분자 역학 시험 및 팔리비주맙의 중화 회피 변이에서 확인된 팔리비주맙 저항성-관련 치환을 포함하는 재조합 RSV 에 대한 활성을 유지했다.

약동학/약력학적 연관성

D5290C00003 및 MELODY (일차 코호트)연구에서, 12.8 mg*day/mL 을 초과하는 혈청 AUC (베이스라인의 청소율에 근거하여)와 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)의 더 낮은 발생률 사이에 양의 상관관계가 관찰되었다. 생후 첫 RSV 계절인 영아의 경우 50 mg 또는 100 mg 의 근육내주사(IM) 용량 그리고 생후 두 번째 RSV 계절에 진입하는 소아에 대한 200 mg 근육내주사(IM) 용량이 권장되는 것은 이러한 결과에 근거한다.

면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 존재한다. 항체 형성 검출은 해당 분석의 민감도와 특이성에 크게 의존한다. 추가적으로, 분석에서 관찰된 항체 (중화 항체 포함) 양성 발생률은 분석 방법론, 샘플 취급, 샘플 수집 시점, 병용 의약품 및 시험 대상 소아 집단을 포함하는 일련의 요인에 따른 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

D5290C00003 및 MELODY (일차 코호트)에서, 항-니르세비맙 항체는 투여 이후 361 일 동안 권장 용법으로 니르세비맙 단회 투여를 받은 84/1498 명 (5.6 %)의 영아에서 검출되었고, 68/1423 명 (4.8 %)이 YTE 도메인에 대한 항-약물 항체 (ADA) 검사 결과 양성이었다. MELODY 에서, 14/896 명 (1.6 %)의 시험대상자가 니르세비맙 중화 항체에 대한 검사 결과 양성이었다. MEDLEY 에서 생후 첫 RSV 계절에 니르세비맙 단회 투여를 받은 시험대상자의 경우, 투여 기간 이후 361 일 동안 영아 32/587 명 (5.5 %)에서 항-니르세비맙 항체가 검출되었다. 니르세비맙 중화 항체는 2/564 명 (0.4 %)의 영아에서 검출되었고 31/564 명 (5.5 %)의 영아가 YTE 도메인에 대한 ADA 에 대해 검사 결과 양성이었다. 생후 두 번째 RSV 계절에서 니르세비맙을 두 번째 투여 받은 180 명의 시험대상자 가운데, 8명의 시험대상자 (4.4 %)가 첫 RSV 계절의 투여 후 360 일까지 ADA 양성이었고 두 번째 RSV 계절의

150 일까지 검출 가능한 ADA 를 보인 경우는 없었다. 생후 두 번째 RSV 계절에서 ADA 양성인 10 명의 시험대상자 가운데 첫 RSV 계절에 양성이었던 경우는 없었다. 두 번째 RSV 계절에서, 8 명의 시험대상자가 항-YTE ADA 를 보였고 해당 시험대상자 중 1 명은 중화 항체도 보였다. MUSIC 연구에서 생후 첫 RSV 계절 또는 두 번째 RSV 계절에 니르세비맙을 투여 받은 시험대상자의 경우, 투여 기간 이후 151 일 동안 0/60 명 (0.0 %)의 소아에서 항-니르세비맙 항체가 검출되었다. 니르세비맙 중화 항체는 0/60 명 (0.0 %)의 소아에서 검출되었고 2/60 명 (3.3%)의 소아가 YTE 도메인에 대한 ADA 검사 결과 양성이었다.

니르세비맙에 대한 ADA 의 발생은 그 청소율 (5개월 까지), 유효성 또는 안전성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

2) 약동학적 특성

니르세비맙의 약동학적 특성은 개별 시험 및 집단 약동학 분석 자료에 근거한다. 소아와 성인에서 25 mg 에서 300 mg 의 용량 범위에 걸쳐 임상적으로 유의한 근육내 주사 용량을 투여한 결과 니르세비맙의 약동학은 용량에 비례했다.

흡수

근육내 주사 투여 이후 추정되는 흡수 반감기는 1.7 일이었고, 절대 생체이용률의 추정값은 집단 약동학 분석에 근거하여 84 %이다. 최대 농도에 도달하는 시간의 중앙값은 6 일이었다 (1 에서 28 일 범위).

분포

집단 약동학 분석에 근거하여, 니르세비맙의 중심 및 말초 분포 용적의 추정값은 체중이 5 kg 인 영아의 경우 각각 216 mL 및 261 mL 이었다.

생체 내 변환

니르세비맙은 전신에 널리 분포한 단백분해 효소에 의해 분해되고 간 효소에 의해서는 대사되지 않는 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다.

제거

니르세비맙은 전형적인 단일클론 항체이기 때문에 세포 내 분해대사를 통해 제거되고 임상적으로 시험된 용량에서 표적-매개 청소율에 대한 증거는 없다.

집단 약동학 분석에 근거하여, 니르세비맙의 추정 청소율은 체중이 5 kg 인 영아의 경우 3.42 mL/일이었고 최종 반감기는 약 71 일이었다.

특별 집단

인종

집단 약동학 분석에 근거하여 인종은 니르세비맙의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

신장애

신장애가 니르세비맙의 약동학에 미치는 영향을 조사하기 위해 수행된 임상시험은 없었다. 니르세비맙은 전형적인 IgG 단일클론 항체이기 때문에 큰 분자량으로 인해 신장에서 제거되지 않고, 신기능의 변화가 니르세비맙의 청소율에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

간장애

간장애가 니르세비맙의 약동학에 미치는 영향을 조사하기 위해 수행된 임상시험은 없었다. IgG 단일클론 항체가 간의 경로를 통해 주로 제거되지 않기 때문에, 간 기능의 변화가 니르세비맙의 청소율에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

중증 RSV 질환에 취약한 영아 및 소아

집단 약동학 분석에 근거하여 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환은 니르세비맙의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. MEDLEY 에서의 제 151 일의 혈청 농도는 MELODY 에서의 경우와 유사했다.

생후 첫 RSV 계절에 진입하는 초미숙아(재태 연령 29 주 미만)와 생후 첫 RSV 계절 또는 두 번째 RSV 계절에 진입하는 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환 소아에서 (MEDLEY), 외삽을 위해 사전에 정한 허용 기준을 만족하였다. 80 %를 초과하는 영아/소아가 단회 투여 이후 RSV 방어와 관련된 니르세비맙 노출을 달성했다.

면역저하 상태인 소아를 대상으로 한 혈청 노출(MUSIC)은 MELODY 의 건강한 영아의 경우와 유사했다. MUSIC 에서, 생후 처음 또는 두 번째 RSV 계절에 진입하는 80 % 이상의 면역저하 영아/소아가 RSV 방어와 관련된 니르세비맙 노출을 달성했다.

3) 임상시험 정보

임상적 유효성

이 약의 유효성 및 안전성이 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 만삭아 및 미숙아(재태 연령 29 주 이상)를 대상으로 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)의 예방에 대하여 2건의 무작위배정, 이중-눈가림, 위약-대조 다기관 시험 (D5290C00003 및 MELODY)에서 평가되었다. 이 약의 안전성 및 약동학은 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 만성 폐 질환을 지닌 미숙아 또는 혈류역학적으로 유의한 선천성 심장 질환을 보이는 영아, 초미숙아(재태 연령 29 주 미만) 그리고 생후 두 번째 RSV 계절에 진입하면서 만성 폐 질환 또는 유의한 선천성 심장 질환이 있는 소아를 포함하여 중증 RSV 질환의 높은 위험에 처한 영아를 대상으로 한 무작위배정, 이중-눈가림, 팔리비주맙-대조, 다기관 시험 (MEDLEY)에서도 평가되었다.

이 약의 안전성 및 약동학은 생후 24개월 이하인 면역저하 소아를 대상으로 한 공개, 비대조, 단회 투여, 다기관 시험 (MUSIC)에서도 평가되었다.

만삭아 및 미숙아에서 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)에 대한 유효성 (D5290C00003 및 MELODY)

D5290C00003 은 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 총 1,453 명의 조기 및 중기 미숙아 (재태 연령 29 주 이상 35 주 미만)를 50 mg 의 이 약 또는 위약을 근육내 주사로 단회 투여 받도록 무작위배정했다 (2:1). 무작위배정 시, 20.3 %는 재태 연령 29 주 이상 32 주 미만, 79.7 %는 재태 연령 32 주 이상 35 주 미만, 52.4 %는 남성, 72.2 %는 백인, 17.6 %는 아프리카계, 1.0 %는 아시아인이었으며, 59.5 %는 체중이 5 kg 미만이었다. 연령 중앙값은 2.80 개월이었고 (범위: 0.1 에서 11.9 개월), 53.2 %는 3.0 개월 이하였으며 32.6 %는 3.0 초과 6.0 개월 이하였고, 14.2 %는 생후 6.0 개월 초과였다.

MELODY (일차 코호트)는 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 1,490 명의 만삭아 및 후기 미숙아 (재태 연령 35 주 이상)를 이 약(투여 시 체중이 5 kg 미만인 경우 이 약 50 mg 또는 체중이 5 kg 이상인 경우 이 약 100 mg) 또는 위약을 근육내 주사로 단회 투여 받도록 무작위배정했다 (2:1). 무작위배정 시, 14.0 %는 재태 연령이 35 주 이상 37 주 미만이었고, 86.0 %는 재태 연령이 37 주 이상이었으며, 51.6 %는 남성, 53.5 %는 백인, 28.4 %는 아프리카계, 3.6 %는 아시아인, 40.0 %는 체중 5 kg 미만이었다. 연령 중앙값은 2.60 개월이었고 (범위: 0.03 에서 11.10 개월), 57.9 %는 생후 3.0 개월 이하, 32.1 %는 생후 3.0 개월 초과 6.0 개월 이하, 10.0 %는 생후 6.0 개월 초과였다. MELODY 는 일차 분석 이후 계속해서 영아를 등록했고 전체적으로 3,012 명의 영아(모든 시험대상자)가 이 약(2,009 명) 또는 위약(1,003 명)을 투여 받도록 무작위배정되었다. 무작위배정 시, 12.0 %는 재태 연령 35 주 이상 37 주 미만, 88.0 %는 재태 연령 37 주 이상이었으며, 52.3 %는 남성이었고, 52.9 %는 백인, 14.5 %는 아프리카계, 5.3 %는 아시아인이었으며, 39.6 %는 체중이 5 kg 미만이었다. 연령 중앙값은 2.53 개월이었고 (범위: 0.00 에서 14.00 개월), 59.0 %는 생후 3.0 개월 이하였으며, 31.8 %는 3.0 초과 6.0 개월 이하, 9.1 %는 생후 6.0 개월 초과였다.

두 시험 모두에서 이 약 및 위약 군 간 인구학적 특성 및 베이스라인 특성은 유사했다.

D5290C00003 및 MELODY (일차 코호트)에 대한 일차 평가변수는 투여 후 150 일까지 주로 세기관지염이나 폐렴을 특징으로 하는 RT-PCR-확인된 RSV로 유발된 의학적 관리가 수반되는 하기도 감염(MA RSV LRTI)(입원 포함)의 발생률이었다. LRTI 징후는 하기도 침범 (예를 들어, 각종 건성수포음, 거품 소리, 수포음 또는 천명)를 가리키는 신체 검사의 다음 발견사항 중 하나, 그리고 적어도 1 가지 임상 중증도 징후 (호흡수 증가, 저산소 혈증, 급성 저산소성 또는 환기 부전, 새롭게 발생한 무호흡, 코 벌렁임, 수축, 그렁거림, 또는 호흡 고통에 기인한 탈수)를 보이는 경우로 규정되었다. 이 약은 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 만삭아 및 미숙아(재태 연령 29 주 이상)를 대상으로 하는 두 임상시험에서 유효성을 입증했다(표 2 참고).

표 2: 만삭아 및 미숙아에서 투여 후 150 일까지 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)에 대한 유효성, D5290C00003 및 MELODY (일차 코호트)

^a 위약 대비 상대 위험성 감소에 근거함. 사전에 규정된 다중성 통제.

임신 주수, 성별, 인종 및 지역에 따른 일차 유효성 평가변수의 하위군 분석 결과는 전체 집단의 결과와 일관적이다.

D5290C00003 (권장 용량) 및 MELODY (일차 코호트)에 대한 통합 분석이 D5290C00003 에 대한 자료가 밝혀진 이후 명시되었다. 투여 후 150 일까지 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI), 입원을 동반한 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI) 그리고 매우 중증의 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)에 대한 이 약의 유효성은 각각 79.5 % (95 % CI 65.9, 87.7), 77.3 % (95 % CI 50.3, 89.7) 및 86.0 % (95 % CI 62.5, 94.8)였다.

중증 RSV 질환에 취약한 영아와 소아에서 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI)에 대한 유효성 (MEDLEY)

MEDLEY 는 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환을 가지고 있는 영아와 미숙아(재태 연령 35 주 미만)을 포함하여 중증 RSV 질환의 위험이 높으면서 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 총 925 명의 영아를 무작위배정했다. 영아는 이 약 근육내 주사 단회 투여(투여 시 체중이 5 kg 미만인 경우 이 약 50 mg 또는 체중이 5 kg 이상인 경우 이 약 100 mg) 후 4 회의 월 1 회 위약을 근육내 주사 투여받거나, 5 회의 월 1 회 팔리비주맙 15 mg/kg 근육내 주사 투여를 받았다(2:1). 무작위배정 시, 21.6 %는 재태 연령 29 주 미만, 21.5 %는 재태 연령 29 주 이상 32 주 미만, 41.9 %는 재태 연령 32 주 이상 35 주 미만, 14.9 %는 재태 연령 35 주 이상이었다. 이들 영아 가운데 23.5 %는 만성 폐 질환, 11.2 %는 선천성 심장 질환이 있었고, 53.5 %는 남성이었고, 79.2 %는 백인, 9.5 %는 아프리카계, 5.4 %는 아시아인이었으며, 56.5 %는 체중이 5 kg 미만이었다. 연령 중앙값은 3.46 개월 (범위: 0.07 에서 12.25 개월)이었고, 45.2 %는 생후 3.0 개월 이하, 33.6 %는 생후 3.0 개월 초과 6.0 개월 이하, 21.2 %는 생후 6.0 개월 초과였다.

만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환이 있는 생후 24 개월 이하의 고위험 소아가 두 번째 RSV 계절에 시험을 지속했다. 생후 첫 RSV 계절 동안 이 약을 투여 받은 시험대상자는 생후 두 번째 RSV 계절에 진입할 때 이 약 200 mg 의 두 번째 단회 투여를 받았고(180 명) 이후 4 회의 월 1 회 위약을 근육내 주사로 투여받았다. 생후 첫 RSV 계절 동안 팔리비주맙을 투여 받은 시험대상자는 생후 두 번째 RSV 계절에 진입할 때 이 약 또는 팔리비주맙 군에 1:1 로 재-무작위배정되었다. 이 약 시험군의 시험대상자 (40 명)는 200 mg 의 단회 고정 용량을 투여 받았고 뒤이어 4 회에 걸쳐 월 1 회 위약을 근육내 주사로 투여받았다. 팔리비주맙 군의 시험대상자(42 명)는 팔리비주맙 15 mg/kg 을 5 회 월 1 회 근육내 주사로 투여 받았다. 이들 소아 가운데, 72.1 %는 만성 폐 질환, 30.9 %는 선천성 심장 질환이 있었고, 57.6 %는 남자였고, 85.9 %는 백인, 4.6 %는 아프리카계, 5.7 %는 아시아인이었으며, 2.3 %는 체중이 7 kg 미만이었다. 인구학적 특성 및 베이스라인 특성은 이 약/이 약, 팔리비주맙/이 약 및 팔리비주맙/팔리비주맙 군 간에 유사했다.

초미숙아(재태 연령 29 주 미만)와 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환이 있는 영아를 포함하여 중증 RSV 질환의 위험이 높은 영아 그리고 생후 두 번째 RSV 계절에 진입하는 생후 24 개월 이하의 만성 폐 질환 또는 선천성 심장 질환을 보이는 소아에서의 이 약의 유효성은 D5290C00003 및 MELODY 의 이 약의 유효성으로부터 약동학적 노출에 근거한 외삽을 통해 확립된다. MEDLEY 연구에서, 투여 후 150 일까지 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI) 발생률은 이 약 시험군에서 0.6 % (4/616)였고 팔리비주맙 군에서 1.0 % (3/309)였다. 두 번째 RSV 계절에서 150 일까지 의학적 관리가 수반되는 RSV 하기도 감염(MA RSV LRTI) 사례는 없었다.

예방 지속 기간

니르세비맙 단회 투여를 통해 제공된 최소 예방 지속 기간은 임상 및 약동학 자료에 근거하여 최소 5 개월 이상이다.

4) 비임상 안전성 정보

사이노몰거스 원숭이에 대한 반복-투여 독성시험에서 유의한 결과는 관찰되지 않았다 (최대 300 mg/kg 정맥 내 투여(IV) 또는 300 mg 근육 내 투여(IM) 용량 수준).

청소년, 신생아 및 태아 조직을 포함하는 인간 조직 패널에 대한 조직 교차-반응성 시험 결과, 예상대로 어떠한 인간 조직에도 염색되지 않음을 보여주었다.