1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약 투여 후 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 나타낸 환자

3) 활동성 감염이 있는 환자

1) 임상시험

이 약의 안전성은 다발성 경화증 임상연구에 참여한 총 1311명의 환자들로부터 평가되었으며, 활성대조(RMS) 시험에 참여한 825명의 환자 및 위약대조(PPMS) 시험에 참여한 486명의 환자가 포함되었다. 임상시험에서 이 약의 사용과 관련하여 보고된 약물이상반응을 표 2에 요약하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 주입 관련 반응과 기도 감염이다.

(1) 재발형 다발성 경화증

이 항에 기술된 약물이상반응은 재발형 다발성 경화증(RMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 동일한 설계의 두 활성대조연구 WA21092 과 WA21093의 데이터에 기반하여 확인되었다. 두 시험에서 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=825)을 투여받거나(초회 투여는 300mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입, 후속 투여는 단회 600mg 정맥 주입), 인터페론 베타-1a (IFN) 44mcg (n=826)을 피하주사로 1주에 3회씩 투여받았다. 대조 연구 기간은 96주였다(이 약 4회 투여).

(2) 일차 진행형 다발성 경화증

이 항에 기술된 약물이상반응은 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 위약대조연구 WA25046의 데이터에 기반하여 확인되었다. 시험에 참여한 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=486) 또는 위약 (n=239)을 투여 받았다(전체 연구기간 동안 300 mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입).

약물이상반응의 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100)에서 로 정의되었다. 약물이상반응은 빈도 감소 순으로 나열되었다.

표 2. 이상반응

(3) 임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응

① 주입 관련 반응

RMS와 PPMS 임상시험에서 주입 관련 반응(IRR)과 관련된 반응은 소양증, 발진, 두드러기, 홍반, 홍조, 저혈압, 발열, 피로, 두통, 어지러움, 인후 자극, 구인두 통증, 호흡 곤란, 인두 또는 후두 부종, 오심, 빈맥을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

활성대조(RMS) 임상시험에서 IRR은 이 약 600mg으로 치료받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상사례였으며, 전체 발생률은 인터페론 베타-1a 투여군(위약 주입)에서 9.9% 대비 이 약 투여군에서 34.3%였다. IRR의 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.5%), 시간 경과에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 두 투여군 모두에서 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’항 참조).

위약대조(PPMS) 임상시험에서, IRR 전체 발생률은 위약 투여군에서 25.5% 대비 이 약 투여군에서 40.1%였다.

IRR 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.4%), 후속 투여에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 각 투여군에서 해당 투여의 첫번째 주입 시에 두번째 주입과 비교하여 IRR을 경험한 환자 비율이 더 높았다. 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’ 참조).

■ 후속 투여의 주입시간 단축 대안

재발-완화형 다발성 경화증 환자에서 이 약을 단축된 주입시간(2시간)으로 투여 시의 안전성 프로파일 특징을 분석할 수 있도록 설계된 임상시험(MA20143 주입시간 단축 하위시험)에서 IRR 발생률, 강도 및 증상의 종류는 3.5시간 투여 시와 일치하였다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘3) 임상시험 정보’ 참조)

중재가 필요했던 전체 경우의 수는 두 투여군에서 모두 낮았지만, 기존 투여군(3.5시간) 대비 단축 투여군(2시간)에서 IRR 관리를 위한 중재(투여 속도 감소 또는 일시적 중단)를 더 많이 필요로 하였다(8.7% vs 4.8%).

② 감염

이 약의 치료와 관련된 중대한 감염 증가는 발생하지 않았다 (RMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 인터페론 베타-1a에 비해 낮았고, PPMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 위약과 유사하였다).

활성대조(RMS) 및 위약대조(PPMS) 임상시험에서 기도 감염 및 헤르페스 감염 (두 가지 감염 모두 주로 경증 내지 중등증)은 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.

활성대조(RMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 58.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 52.5%에서 발생했다. 심각한 감염은 이 약 투여군의 1.3%, 인터페론 베타-1a 투여군의 2.9%에서 발생했다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 72.2%, 위약 투여군의 69.9%에서 발생했다. 심각한 감염은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 6.7%에서 발생했다. RMS 및 PPMS 임상시험의 모든 환자들은 공개-라벨 단계에서 이 약을 투여하였다. 심각한 감염의 발생률은 RMS 임상시험에서 2년차에서 3년차 사이에 증가가 관찰되었지만, 그 이후에는 관찰되지 않았다. PPMS 임상시험에서는 관찰되지 않았다.

③ 기도 감염

기도 감염 비율은 인터페론 및 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 감염은 주로 경증 내지 중등증이었고, 대부분 상기도 감염 (비인두염 포함)과 기관지염(표 2 참조)이었다.

RMS 임상시험에서 이 약 투여군의 39.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 33.2%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 7.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 5.2%가 하기도 감염을 경험하였다. PPMS 임상시험에서 이 약 투여군의 48.8%, 위약 투여군의 42.7%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 9.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 9.2%가 하기도 감염을 경험하였다.

이 약을 투여한 환자들에서 보고된 기도 감염은 주로 경증 내지 중등증이었다(80-90%).

④ 헤르페스

활성대조(RMS) 임상시험에서 헤르페스 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대상 포진 (2.1% vs 1.0%), 단순 포진, (0.7% vs 0.1%) 및 구강 헤르페스 (3.0% vs 2.2%), 생식기 헤르페스 (0.1% vs 0%), 헤르페스 바이러스 감염 (0.1% vs 0%)이 포함되었다. 감염의 중증도는 주로 경증 내지 중등증이었고, 환자들은 표준요법으로 치료 시 회복되었다. 파종 헤르페스에 대한 보고는 없었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 구강 헤르페스 환자 비율은 이 약 투여군에서 더 높은 것으로 관찰되었다(2.7% vs 0.8%).

(4) 다발성 경화증 이외 자가면역 질환 임상시험에서 보고된 중대한 감염

이 약과 면역억제제(예: 장기 복용 스테로이드제, 비생물학적 및 생물학적 항류마티스 질병조절제 [DMARDS], 미코페놀레이트모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린)의 병용은 다른 자가면역질환에서 연구되었다.

사용 가능한 데이터는 대부분 류마티스 관절염(RA) 환자를 대상으로 수행한 임상시험에서 수집되었으며, 이 약-면역억제제 투여군에서 비정형 폐렴, 사람 폐포자충 폐렴, 수두 폐렴, 결핵, 히스토플라스마증을 포함하며 이에 국한되지 않는 중대한 감염의 불균형이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 드물게 치명적이었다. 중대한 감염은 400mg 용량 투여군 또는 면역억제제-위약 투여군 대비 1000mg 용량 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.

이러한 임상시험에서 중대한 감염의 위험요인은 다른 동반질환, 면역억제제/스테로이드제 장기 복용 및 아시아 지역의 환자였다.

(5) 실험실 검사치 이상

① 면역글로불린

이 약으로 치료 시 임상연구의 대조기간 동안 총 면역글로불린 수치 감소가 발생하였고, 이는 주로 IgM 감소에 기인하였다.

활성대조(RMS) 임상시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%, 1.5% 및 0.1%였다. 치료 후 96주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.5%, 2.4% 및 16.5%였다.

위약대조(PPMS) 시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%, 0.2% 및 0.2%였다. 치료 후 120주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.1%, 0.5% 및 15.5%였다.

이 약의 핵심 임상시험(RMS 및 PPMS) 및 라벨-공개 연장시험 (최대 노출기간 약 7년)으로부터 얻은 데이터를 통합한 결과, 면역글로불린 수치 감소와 중대한 감염 간에 명백한 연관성을 보였고, IgG에 대해 가장 뚜렷하게 나타난 것으로 확인되었다 (IgG가 정상하한치 미만인 기간 동안 0.5%의 환자가 중대한 감염을 경험하였다). 면역글로불린이 정상하한치 미만인 사례가 발생한 기간 동안 관찰된 중대한 감염과 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 전체 중대한 감염의 유형, 중증도, 잠복기, 지속기간 및 결과는 일치하였다.

② 호중구

활성대조(RMS) 치료기간 동안 이 약 투여군의 14.7%, 인터페론 베타-1a 투여군의 40.9%에서 호중구 감소가 관찰되었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 호중구 감소를 나타낸 환자의 비율은 이 약 투여군(12.9%)이 위약 투여군(10.0%)보다 약간 높았다.

대부분의 호중구 감소는 일시적이었으며 (이 약을 투여 받은 특정 환자에서 환자당 한번만 관찰됨), 중증도는 1등급 및 2등급이었다.

전반적으로 이 약 투여군에서 약 1%가 3등급 또는 4등급 호중구 감소증을 경험하였고 감염과 시간적으로 연관되지 않았다.

1) 주입 관련 반응(IRR)

이 약은 주입 관련 반응과 관련이 있으며, 이는 사이토카인 방출 및/또는 다른 화학적 매개체와 연관될 수 있다.

IRR 증상은 모든 주입에서 나타날 수 있지만, 최초 주입에서 보고 빈도가 더 높았다. IRR은 주입 후 24시간 이내에 발생할 수 있다(‘2. 이상사례’ 참조). 이러한 반응은 소양증, 발진, 두드러기, 홍반, 인후 자극, 구인두 통증, 호흡 곤란, 인두 또는 후두 부종, 홍조, 저혈압, 발열, 피로, 두통, 어지러움, 오심, 빈맥, 아나필락시스로 나타날 수 있다(‘2. 이상사례’ 참조). 이 약을 투여한 환자는 주입 완료 후 최소 한시간 동안 IRR 증상이 나타나는지 관찰되어야 한다. 의사는 환자에게 주입 후 24시간 이내에 IRR이 발생할 수 있음을 알려야 한다.

과민 반응(이 약에 대한 급성 알레르기 반응)도 발생할 수 있다. 주입 관련 반응은 제1형 (IgE-매개) 급성 과민 반응과 임상적으로 구별이 어려울 수 있다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘2) 과민 반응’ 참조).

주입 관련 반응의 빈도 및 중증도 감소를 위한 전처치는 ‘용법·용량’을 참조한다.

■ 주입 관련 반응의 관리

생명을 위협하는, 중증의 또는 경증 내지 중등증의 IRR 증상을 경험하는 환자들의 경우 ‘용법·용량’의 ‘6) 치료 중 주입 조절’을 참조한다.

기관지 연축 또는 천식 악화와 같은 중대한 폐 증상을 경험하는 환자들은 이 약의 주입을 즉시 영구 중단해야 한다. 임상적 증상이 초기 호전 후 악화될 수 있으므로 증상 치료 후에는 폐 증상이 해소될 때까지 환자를 모니터링한다.

이 약의 주입 중 IRR 증상으로 저혈압이 발생할 수 있다. 따라서 이 약을 주입하는 동안 및 주입하기 전 12시간 동안 항고혈압제 투여 중단을 고려해야 한다. 울혈성 심부전(New York Heart Association III&IV) 병력이 있는 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.

2) 과민 반응

이 약으로 인한 과민 반응은 대조 임상시험에서 보고되지 않았다.

과민증은 IRR과 증상으로 구분하기 어려울 수 있다. 과민 반응은 모든 주입 중 나타날 수 있지만 일반적으로 첫 주입 중에는 나타나지 않는다. 후속 주입에서 이전에 경험한 것보다 중증의 증상 또는 새로운 중증의 증상을 경험하는 경우, 잠재적인 과민 반응을 즉시 고려해야 한다. 주입 중 과민반응이 의심되는 경우 즉시 주입을 영구 중단해야 한다. 이 약에 대한 IgE-매개 과민성이 알려진 환자에게는 투여하지 않는다 (‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).

3) 감염

활성 감염이 있는 환자는 감염이 해소될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.

(1) 진행 다초점 백색질 뇌증 (PML)

이 약을 포함한 항-CD20 항체를 투여한 환자들에서 PML을 유발하는 존커닝햄(JC) 바이러스 감염이 관찰되었으며, 대부분 위험 인자(예: 환자군, 면역억제제와 복합치료)와 연관되었다. 이 약에 대한 보고율은 약 100,000 명 중 1건이다.

PML의 위해성을 배제할 수 없기 때문에, 의사는 다발성 경화증의 재발과 유사할 수 있는 신경학적 신호나 증상의 발병 또는 악화를 포함하는 PML의 조기 징후 및 증상에 주의를 기울여야 한다.

PML이 의심될 경우 이 약의 투여를 보류한다. PML 을 평가하기 위하여, 가급적 조영제를 사용한 MRI (투여 전 MRI와 비교), JC 바이러스 DNA 검출을 위한 뇌척수액 확증 검사 및 반복적 신경학적 평가를 포함하는 것을 고려한다.

PML이 확진되면, 치료를 영구 중단한다.

(2) B형 간염 재활성화

전격성 감염, 간부전 및 사망을 초래하기도 하는 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 항-CD20 항체로 치료한 환자들에서 보고된 바 있다.

이 약으로 치료를 시작하기에 앞서 국내 가이드라인에 따라 모든 환자에게 HBV 스크리닝이 시행되어야 한다. 활성 B형 간염 바이러스(HBV)를 보유한 환자(즉, HBsAg 및 항 HB 검사 결과 양성으로 확인된 활동성 감염)는 이 약을 투여하지 말아야 한다.

혈청검사 시 양성(즉, HBsAg 음성 및 HBcAb 양성[HBcAb+]; HBV 보균자 [표면 항원 양성, HBsAg+])인 환자는 치료 시작 전에 간질환 전문의와 상의하며, B형 간염 재활성화를 예방하는 국내 진료 기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.

4) 투여 중 또는 투여 전후 면역억제제의 사용

면역억제제 치료 후 이 약의 투여를 시작하거나 또는 이 약의 투여 후 면역억제제 치료를 시작하는 경우 약력학적 효과 중첩의 잠재적인 가능성을 고려해야 한다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘1) 약리작용 정보’ ‘(1) 작용기전’ 참조). 이 약을 처방할 때 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 약력학을 고려해야 한다. 이 약과 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 병용에 대해서는 연구되지 않았다.

5) 백신 접종

이 약의 투여 후 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종의 안전성에 대하여 연구되지 않았으며, 이 약으로 치료하는 동안 및 B 세포가 충분해질 때까지 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종은 권장되지 않는다. 임상시험에서 B 세포가 충분해질 때까지 걸린 시간의 중앙값은 72주였다.

이 약으로 2년 이상 치료한 후 폐렴구균(S. pneumoniae), 볼거리, 풍진, 수두에 대해 항체 역가가 양성인 환자의 비율은 베이스라인에서의 비율과 대체로 유사했다.

무작위 라벨-공개 연구에서 이 약으로 치료 받은 재발형 다발성 경화증 환자는 파상풍 톡소이드, 23가 폐렴구균 다당체, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 신생항원 및 계절성 인플루엔자 백신에 대해 감소된 수준이기는 하지만 체액성 반응을 나타낼 수 있었다. 그렇지만 이 약으로 치료받는 환자는 불활화 계절성 독감 백신으로 접종하는 것이 권장된다.

이 약으로 치료를 시작하기 전에 의사는 환자들의 예방 접종 상태를 검토해야 한다. 백신 접종이 필요한 환자는 이 약의 투여를 시작하기 최소 6주 전에 예방 접종을 완료해야 한다.

■ 이 약의 자궁 내 노출 및 신생아와 유아에서 생백신 또는 약독화 생백신 예방 접종

모체가 임신 중 이 약에 노출된 신생아 및 유아는 B 세포 고갈 가능성이 있으므로 B 세포 수치가 회복될 때까지 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방 접종을 연기하는 것이 권장된다. 따라서, 신생아와 유아의 예방 접종 전 CD19 양성 B세포 수치 측정이 권장된다. 생백신 또는 약독화 생백신을 제외한 모든 백신 접종은 국내 예방 접종 일정을 따르며, 백신 접종의 효능이 감소될 수 있으므로 개인이 방어적 면역 반응을 일으킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해 백신 유도 반응 역가 측정을 고려하는 것이 권장된다.

6) 남용 및 의존

이 약의 남용 및 의존과 관련한 연구는 수행되지 않았다.

7) 운전 및 기계 조작

이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 경미하다.

8) 악성 종양

임상시험에서 이 약을 투여한 환자들에서 대조군 대비 악성 종양이 증가하는 것으로 관찰되었다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위(background rate) 이내였다. 활성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된 환자는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 악성 종양의 위험인자가 확인된 환자와 악성 종양 재발 여부를 적극적으로 모니터링하고 있는 환자는 개인의 유익성 위험을 고려해야 한다. 환자는 지침에 따라 표준 유방암 검진을 받아야 한다.

임상시험 기간 중 비흑색종 피부암의 발생률은 낮았고 치료군 간 불균형은 없었다. 치료 3년과 4년 사이에 기저 세포암으로 인해 발생률의 증가가 관찰되었으며, 그 이후에는 관찰되지 않았다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위 이내였다.

CYP 및 다른 대사 효소 또는 수송체를 통한 약물 상호작용이 예상되지 않기 때문에 이 약과 관련한 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 투여받는 환자에서 백신 접종의 효과에 대해 이용 가능한 자료가 있다. (‘3. 일반적 주의’ 중 ‘5) 백신 접종’ 참조)

1) 피임 및 수태능

임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 6개월 동안 피임법을 사용해야 한다 (‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(4) 배설’ 및 ‘4) 비임상 정보’ ‘(3) 수태능 장애’ 참조).

2) 임부

이 약은 면역글로불린 G1 아형의 인간화 단클론 항체이며 면역글로불린은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 모체에 대한 치료의 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성을 상회하는 경우가 아니라면, 임신 중 이 약의 투여를 피해야 한다. 임부에 대한 임상시험에서의 잘 통제된 충분한 자료는 없으나, 일시적인 말초 B 세포 고갈과 림프구 감소증이 임신 중 다른 항-CD20 항체에 노출된 모체에서 태어난 영아에서 보고되었다 (‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상 정보’ ‘(4) 생식독성’ 참조).

임신 중 모체 자궁이 이 약에 노출된 신생아 및 영아는 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방 접종을 연기하는 것이 권장된다. 모체가 이 약에 노출된 신생아 또는 영아의 B 세포 수치에 대한 연구는 수행되지 않았으며, 잠재적인 B 세포 고갈 기간은 알려지지 않았다 (‘3. 일반적 주의’ 중 ‘4) 백신 접종’ 참조).

3) 분만 및 출산

이 약의 분만 및 진통 시의 안전성은 확립되지 않았다.

4) 수유부

이 약이 인간의 모유로 이행되는지 여부 또는 이 약이 모유를 수유 받는 소아와 모유 생성에 미치는 영향는 알려져 있지 않다. 동물 시험에서 이 약이 모유로 이행됨이 확인되었다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ’4) 비임상 정보 (4) 생식독성’ 참조). 인간 IgG는 인간의 모유로 이행되며, 이 약의 흡수가 B 세포를 고갈시킬 가능성과 관련하여 알려진 바가 없으므로, 여성은 이 약으로 치료받는 동안 수유를 중단하도록 권고되어야 한다.

18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.

65세 이상의 고령자에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.

신장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 신장애 환자가 포함되었다. 이 약은 단클론 항체로 신장 배설보다는 이화작용을 통해 소실되므로, 신장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).

간장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 간장애 환자가 포함되었다. 이 약은 단클론 항체로 간 대사보다는 이화작용을 통해 소실되므로, 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).

이 약의 허가된 정맥 주입 용량보다 고용량에 대한 임상시험에서의 경험은 제한적이다. 현재까지 다발성 경화증 환자에 최대로 투여된 용량은 2000mg이며, 2주 간격으로 1000mg씩 정맥 주입으로 분할투여되었다 (재발 완화형 다발성 경화증에 대한 2상 용량탐색시험). 약물이상반응은 이 약의 핵심 임상시험에서 확인된 안전성 프로파일과 일치하였다.

과량투여 시 특별한 해독제는 없다. 즉시 주입을 중지하고 주입 관련 반응에 대해 환자를 관찰한다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’ 참조).

이 약은 의료전문가에 의해 무균 조제되어야 한다. 주입용 희석 용액 조제 시 멸균 주사침과 주사기를 사용해야 한다.

이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않으며 일회용이다.

이 약은 향상된 유백광과 관련된 반투명 및/또는 반사되는 미세 입자를 포함할 수 있다. 용액에 변색이 있거나, 구별되는 외부 미립물질이 있는 경우 사용하지 않는다.

이 약은 투여 전 희석하여 사용해야 한다. 정맥 주입을 위해 이 약을 0.9% 염화나트륨(300mg/250mL 또는 600mg/500mL)을 포함한 주입백에 넣어 약 1.2mg/mL가 되도록 희석한다.

희석된 주입용 용액은 0.2 또는 0.22 마이크론 인라인 필터가 장착된 주입용 세트를 통해 투여되어야 한다.

정맥 주입 시작 전 주입용 백은 상온에 두어야 한다.

1) 배합적합성

이 약과 폴리염화비닐(PVC) 또는 폴리올레핀(PO) 백 및 정맥 주입용 세트와의 배합 금기는 관찰된 바 없다.

다른 희석제는 이 약의 희석을 위해 시험되지 않았으므로 사용하지 말아야 한다.

2) 사용하지 않은 제품 및 사용기한이 지난 제품의 폐기

의약품의 환경 누출을 최소화하여야 한다. 의약품은 폐수를 통해 버리지 않아야 하며, 가정 폐수를 통한 폐기를 피해야 한다. “폐의약품 수거 시스템”이 있는 지역은 이를 활용한다.

주사기 및 다른 날카로운 의료 제품의 사용 및 폐기와 관련하여 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다:

• 주사침과 주사기는 절대 재사용하지 않는다.

• 사용한 주사침 및 주사기는 모두 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.

사용하지 않은 제품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 바이알을 2-8°C에서, 차광을 위해 동봉된 상자에 넣어서 보관한다.

2) 냉동하거나 흔들지 않는다.

3) 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다.

4) 조제된 주입용 용액은 즉시 사용한다. 즉시 사용되지 않을 경우, 2-8°C에서 24시간, 상온에서 8시간까지 보관할 수 있다. 정맥 주입이 당일에 완료되지 못할 경우, 남은 용액은 폐기해야 한다.

1) 약리작용 정보

(1) 작용기전

오크렐리주맙은 CD20 발현 B세포를 선택적으로 표적으로 하는 재조합 인간화 단클론 항체이다.

CD20은 전구 B세포, 성숙 및 기억 B세포에는 나타나지만, 림프구성 줄기세포 및 형질 세포에는 발현되지 않는 세포 표면 항원이다.

오크렐리주맙의 다발성 경화증에 대한 임상적 치료 효과의 정확한 기전이 완전히 밝혀지지 않았지만 CD20을 발현하는 B세포 수와 기능 감소를 통한 면역조절과 관련된 것으로 추정된다. 오크렐리주맙은 세포 표면에 결합한 후, 항체 의존성 세포 매개 식균작용(ADCP), 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 세포 자멸사를 통해 CD20 발현 B세포를 선택적으로 고갈시킨다. B세포 재구성 및 체액 면역 능력은 유지된다. 또한, 선천 면역과 총 T세포수는 영향을 받지 않는다.

■ 약력학적 효과

이 약의 치료 시 예상되는 약리학적 효과로 치료 후 14일차에 (첫 번째 평가 시점) 혈액 내 CD19 양성 B세포의 빠른 고갈을 유발한다. 이는 치료기간 내내 지속되었다. 이 약은 CD20 인식을 방해하기 때문에 B세포 수 분석에 CD19를 사용하여 분석한다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘1)약리작용 정보 (1) 작용기전’ 참조).

3상 시험에서 최대 5%의 환자가 이 약의 투여 사이 적어도 한 시점에서 B 세포 과다(정상하한치(LLN) 초과 또는 베이스라인)가 나타났다. B세포 고갈 정도와 지속기간은 일차 진행형 다발성 경화증 및 재발형 다발성 경화증 시험에서 일관되게 나타났다.

이 약의 마지막 주입 후 최장 추적관찰 기간(2상 WA21493, N=51)에 따르면 B세포 과다 시간(베이스라인/정상하한치로 회복 중 먼저 도래한 시점)의 중앙값은 72주였다(범위 27–175주). 전체 환자의 90%가 마지막 주입 후 약 2.5년 내에 B세포가 정상하한치 또는 베이스라인으로 회복되었다.

(2) 면역원성

다발성 경화증 임상시험(WA21092, WA21093 및 WA25046)에 참여한 환자들은 항약물 항체(ADAs)에 대해 여러 시점(베이스라인 및 시험 기간 동안 치료 후 6개월마다)에서 검사를 받았다. 이 약으로 치료받은 환자 1311명 중 12명(~1%)이 치료 후 발생한 ADA에 대해 검사 시 양성이었고, 이 중 2명은 중화항체에 대한 검사 시 양성이었다. ADA가 안전성 및 유효성에 미치는 영향은 이 약과 관련된 ADA의 발생률이 낮아 평가할 수 없다.

면역원성 데이터는 검사 감도와 특이성에 많은 영향을 받는다. 또한, 검사에서 관찰된 양성 발생률은 검체 취급, 검체 채취 시기, 약물 간섭, 병용 약물 및 기저 질환 등의 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이 약의 항체 발생률을 다른 제품의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

2) 약동학적 정보

다발성 경화증 연구에서 이 약의 약동학은 시간 의존적인 청소율을 보이는 2-구획 모델로 기술되었으며, IgG1 단일클론 항체에서의 전형적인 PK 변수를 보였다. 청소율과 중심 분포용적은 0.17 L/day 및 2.78 L로 추정되었고, 말초 분포용적과 구획간 청소율은 2.68 L 및 0.294 L/day로 추정되었으며, 초기 시간 의존적인 청소율은 0.0489 L/day였고 33주 반감기로 감소되었다. 전체 노출 (24주 투여 기간 동안 AUC)은 동일 용량 투여를 고려할 때 예상된 바와 같이PPMS 시험에서 2 x 300 mg 용법 및 RMS 시험에서 1 x 600 mg 용법에서 동일하였다. 이 약 600mg을 4차 투여 후 혈중농도-곡선하면적(AUCτ)은 3510 µg/mL•day였고, 평균 최대 혈중농도(Cmax)는 RMS (600mg 주입)에서 212 µg/mL 및 PPMS (300 mg 주입)에서 141 µg/mL였다.

(1) 흡수

이 약은 정맥 주입으로 투여된다. 이외 다른 투여경로에 대한 연구는 수행되지 않았다.

(2) 분포

집단 약동학에서 중심분포용적은 2.78L로 추정되었다. 말초 분포용적 및 구획간 청소율은 2.68 L 및 0.294 L/day로 추정되었다.

(3) 대사

항체는 주로 이화작용을 통해 소실되므로 이 약의 대사와 관련하여 직접적으로 수행한 연구는 없다.

(4) 배설

일정 청소율은 0.17 L/day로 추정되었으며, 초기 시간-의존적 청소율은 0.0489 L/day로 33주 반감기로 감소되었다. 최종 반감기는 26일이었다.

(5) 특수집단에서의 약동학

① 소아 집단

소아 및 18세 미만 청소년에서 이 약의 약동학 관련 연구는 수행되지 않았다.

② 고령자 집단

65세 이상 고령자에서 이 약의 약동학 관련 연구는 수행되지 않았다.

③ 신장애 환자

신장애 환자를 대상으로 한 공식적인 약동학 시험은 수행되지 않았다. 임상시험에 경증 신장애 환자가 포함되었으나, 해당 환자들에서 이 약의 약동학 변화는 관찰되지 않았다.

④ 간장애 환자

간장애 환자를 대상으로 한 공식적인 약동학 시험은 수행되지 않았다. 임상시험에 경증 간장애 환자가 포함되었으나, 해당 환자들에서 이 약의 약동학 변화는 관찰되지 않았다.

3) 임상시험 정보

① 재발형 다발성 경화증

이 약의 유효성 및 안전성은 재발형 다발성 경화증 환자(McDonald 진단기준 2010에 따름)를 대상으로 수행한 동일한 설계의 두 개의 무작위배정, 이중눈가림, 이중위약, 활성대조시험에서 평가되었다. 시험의 설계와 환자군 베이스라인 특성은 표 3에 요약되었다.

인구통계학적 및 베이스라인 특성은 두 치료군 간에 균형을 이루었다. 이 약 투여군(A군)은 6개월마다 600 mg을 투여 받았으며 (초회 투여는 2주 간격으로 300 mg 씩 2회 분할 정맥 주입), 후속 투여는 단회 600 mg 정맥 주입으로 투여되었다. B군 환자들은 인터페론 베타-1a (레비프®) 44 mcg을 피하주사(s.c.)로 1주에 3회 투여받았다.

핵심 임상 및 MRI 유효성 결과는 표 4 및 그림 1에 기술하였다.

표 3. 시험 설계 및 인구통계학적 특성

표 4. WA21092 및 WA2109시험에서 핵심 임상 및 MRI 평가변수

그림1. 이중눈가림 치료 기간 동안 발생한 신경학적 악화의 초기 사례를 동반한 최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP) 발생 시점까지의 Kaplan-Meier Plot (통합 ITT 환자군)^* 

일차 평가변수는 연간 재발률로 이 약 600mg 투여 시 인터페론 베타-1a 44μg SC와 비교하여 임상시험 WA21092, WA21093에서 각각 46% 및 47%의 감소를 보였다(모두 p<0.0001). 또한 12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(12주 CDP)은 WA21092/WA21093 통합분석에서 40% 위험 감소를 입증하였으며, WA21092에서 43% (P=0.0139) 및 WA21093에서 37% (P=0.0169)로 각각의 임상시험에서도 유의한 위험 감소가 확인되었다. 12주 CDP 결과와 일관되게 24주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(24주 CDP)도 통합분석에서 40% 위험 감소가 확인되었으며, WA21092에서 43% (P=0.0278), WA21093에서 37% (P=0.0370)로 각각의 임상시험에서도 유의한 위험 감소가 확인되었다.

WA21092/WA21093 통합분석 시 이 약의 투여는 인터페론 베타-1a 대비 최소 12주 동안 확인된 장애 개선을 보인 환자 비율(12주 CDI)의 33% 증가와 관련된다(P=0.0194). 12주 CDI는 WA21092에서 61% (p=0.0106) 상대 증가가 확인되었으나, WA21093에서는 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(14% 상대 증가, P=0.4019).

이 약을 투여한 환자들의 다발성 경화증 기능 복합척도(MSFC)의 베이스라인 대비 96주차의 평균 증가는 WA21092에서 보정 평균 0.039(P=0.3261), WA21093에서 보정 평균 0.107(P=0.0040)로 확인되었다. 또한, 두 임상시험 모두에서 EDSS 점수가 2 이상인 환자 대상으로 질병 무활성 증거(NEDA)를 갖는 환자 비율의 증가가 확인되었다(비확증적 p<0.0001).

임상시험 WA21092 및 WA21093에서 이 약 600mg 투여 시 인터페론 베타-1a 44μg SC 대비 MRI 스캔 당 T1 Gd 조영증강 병변의 평균 상대 감소가 각각 94%, 95%로 확인되었으며(모두 P<0.0001), MRI 스캔 당 새로운 T1 저신호강도 병변(만성 뇌병변)의 평균 개수의 상대 감소가 각각 57%, 64%로 확인되었다(모두 P<0.0001). 24주차-96주차 뇌용적 손실의 상대 감소가 WA21092에서 22.8% (P=0.0042), WA21093에서 14.9% (P=0.0900)로 확인되었다. 이 약의 투여는 베이스라인 대비 96주차 SF-36 신체요인 요약의 더 높은 평균 변화와 연관되었다 (WA21092에서 p=0.2193 및 WA21093 p=0.0404).

* 사전에 지정된 OPERA I & II 통합분석

최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP)까지 걸리는 시간에 대한 사전 지정된 통합 분석 결과 (이 약은 인터페론 베타-1a에 비해 40% 위험 감소, p=0.0006)는 최소 24주 동안 지속된 결과와 매우 일치하였다 (이 약은 인터페론 베타-1a에 비해 40% 위험 감소, p=0.0025).

② 일차 진행형 다발성 경화증

이 약의 유효성 및 안전성은 일차 진행형 다발성 경화증 환자를 대상으로 수행한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조시험(WA25046)에서 평가되었다. 연구의 설계와 환자군 베이스라인 특성은 표 5에 기술하였다.

인구통계학적 및 베이스라인 특성은 두 치료군 간에 균형을 이루었다.

이 약 투여군(A군)은 6개월마다 600mg을 투여받았으며 (2주 간격으로 300 mg씩 2회 정맥 주입), B군은 위약을 투여받았다. 3상 PPMS 시험에서 환자들에게 치료기간 동안 600mg을 300mg씩 2회에 걸쳐 정맥 주입하였다. RMS에서 600mg 주입과 PPMS에서 300mg씩 2회 분할주입은 일관된 약동학/약력학적 프로파일을 입증하였다. 600mg 단회주입 또는 300mg씩 2회 분할주입과 무관하게 주입 당 IRR 프로파일은 유사하였지만(‘2. 이상사례’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보’ ‘2) 약동학적 정보’ 참조), 300mg씩 2회 분할주입 용법이 전체적으로 주입 횟수가 더 많기 때문에 총 IRR수가 더 많았다. 따라서, 이 약의 초회 투여 이후에는 총 주입 횟수(예방적 메틸프레드니솔론 노출을 동반) 및 주입 관련 반응을 위해 줄이기 위해 600mg 단회주입이(표 1 참조) 권장된다.

표 5. WA25046 시험 설계 및 베이스라인 특성

핵심 임상 및 MRI 유효성 결과는 표 6 및 그림 2에 기술하였다.

표 6. 시험 WA25046 (PPMS) 핵심 임상 및 MRI 평가변수

그림 2. 이중눈가림 치료 기간 동안 발생한 신경학적 악화의 초기 사례를 동반한 최소 12주 동안 지속된 확인된 장애 진행(CDP) 발생 시점까지의 Kaplan-Meier Plot (통합 ITT 환자군)^* 

^* 분석에 포함된 모든 환자들은 최소 120주 동안 추적관찰되었다. 일차 분석은 사례 기반으로 수행되었다.

일차 평가변수는 12주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(12주 CDP)로 이 약 투여 시 위약 대비 24%의 유의한 위험 감소가 확인되었다(P=0.0321). 이차 평가변수인 24주 동안 확인된 장애 진행을 보인 환자 비율(24주 CDP)의 25% 위험 감소(P=0.0365) 및 베이스라인 대비 120주차 Timed 25-Foot Walk 변화율의 29% 상대 감소(P=0.0404)는 표 6의 일차 평가변수를 뒷받침한다. 또한, 이 약 투여 시 위약 대비 T2 고신호강도 병변 용적 변화율이 3.4% 감소하였으며(P=0.0001), 뇌용적은 17.5% 감소하였다(24주차-120주차, P=0.0206). SF-36 신체요인 요약의 베이스라인 대비 평균 변화에서는 위약 대비 유의한 차이를 보이지 않았다.

사후분석은 연장된 대조 기간(ECP) 동안 수행되었으며, 이 기간은 이중눈가림 치료 및 라벨-공개 연장(OLE)으로 진행 또는 시험 치료 중단 시까지 대조 추적관찰 기간 약 9개월이 포함되었다. EDSS≥7.0의 24주 확인된 장애 진행(24W-CDP의 EDSS≥7.0, 휠체어 사용까지의 시간)을 보인 환자 비율은 144주차에 위약군에서 9.1% 대비 이 약 투여군에서 4.8%였으며, ECP 동안 휠체어 사용까지의 시간의 위험이 47% 감소되었다(HR 0.53, [0.31, 0.92]). 이러한 결과는 본질적으로 탐색적이었으며 눈가림 해제 후 데이터를 포함하였다.

③ 주입시간 단축 관련 하위시험

이 약의 주입시간(2시간) 단축의 안전성에 대해 전향적, 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 대조, 평행군 연구가 MA30143 (Ensemble)의 하위 연구로 다른 질병조절제로 치료받은 적이 없는 재발-완화형 다발성 경화증 환자를 대상으로 수행되었다. 이 약의 1차 투여는 14일 간격으로 300 mg씩 2회 (총 600 mg)에 분할 주입되었다. 환자들은 2차 투여부터(2차에서 6차 투여) 24주마다 약 3.5시간 동안 이 약을 주입하는 기존 투여군 또는 24주마다 약 2시간 동안 이 약을 주입하는 단축 투여군에 1:1 비로 무작위배정 되었다. 무작위배정은 지역 및 환자가 처음 무작위배정된 투여 차수에 따라 층화하였다.

일차 평가변수는 무작위배정 이후 첫 투여 시 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 주입 관련 반응(IRR)이 발생한 환자 비율이었다. 일차 분석은 580명이 무작위배정 되었을 때 수행하였다. 무작위배정 이후 첫 투여 시 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 IRR이 발생한 환자 비율은 단축 투여군에서 24.6%였고 기존 투여군에서 23.1%였다. 층화군간 차이는 유사하였다. 전반적으로 모든 무작위배정된 투여에서 발생한 IRRs는 대부분 경증 또는 중등증이었고, IRR 사례 2건만이 중증이었으며, 각 치료군에서 1건씩 발생하였다. 생명을 위협하거나 치명적인 또는 중대한 IRR는 발생하지 않았다.

4) 비임상 정보

(1) 발암성

이 약의 발암성시험은 수행되지 않았다.

(2) 유전독성

이 약의 돌연변이 유발 가능성을 확인하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 이 약은 항체이기 때문에 DNA 또는 다른 염색체 물질과 직접적으로 상호작용할 것으로 예상되지 않는다.

(3) 수태능 장애

사이노몰거스 원숭이에 대한 수컷 및 암컷 수태능 연구에 따르면 비임상 데이터에서 인간에 대한 특수한 위해요인은 확인되지 않았다.

(4) 생식독성

이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 대한 손상을 유발할 수 있는지 또는 이 약이 생식 능력에 영향을 미치는지는 알려져 있지 않다. 사이노몰거스 원숭이에 이 약 75/100 mg/kg (부하용량/시험용량)을 투여한 배태자 발생시험에서 모체 독성, 최기형성 또는 배자독성의 근거는 없었다. IgG 분자가 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으므로, 이 약으로 치료받은 사이노몰거스 원숭이의 태자에서 B 세포 고갈을 유발한다.

사이노몰거스 원숭이에 대한 출생 전후 발생 시험에서, 이 약(각각 인간등가용량 약 3000 mg (임상용량의 약 5배) 및 15000 mg (임상용량의 약 25배)에 해당되는 15/20 및 75/100 mg/kg의 부하용량/시험용량으로)을 투여하였을 때, 사구체병증 (7/24마리), 골수에 림프 소포 형성 (9/24마리), 신장에 림프형질세포 염증 (2/24마리)이 확인되었다. 신생자의 고환 무게는 대조군에 비해 75/100 mg/kg 투여군에서 유의하게 감소되었다. 시험에서 빈사상태 2건이 발생하였고 (2/24), 1건은 기회감염이 동반된 조산으로 인한 쇠약에 기인하였고, 다른 1건은 활동성 감염 (유선염)이 있는 모체 어미로부터 출생한 새끼의 소뇌에 침범한 감염성 뇌수막염에 기인하였다. 이러한 신생자 감염 2건은 모두 B 세포 고갈에 잠재적으로 영향을 받았을 수 있다. 이 약에 노출된 모체 동물의 신생자 새끼는 출생 후 단계에서 B 세포 군집이 고갈된 것으로 확인되었다. 이 약이 측정 가능한 수준으로 수유 기간 동안 모유에서 검출되었다 (항정상태 최저 혈청 농도의 약 0.2%) (‘5. 가임 여성, 임부 및 수유부에 대한 투여’ 중 ‘4)수유부’ 항 참조).

(5) 기타

보편적인 안전성 약리시험 및 반복투여 독성시험에 근거하여, 비임상 데이터에서 인간에 대한 특수한 위해 요인은 확인되지 않았다.