1) 급성 골수성 백혈병 환자의 분화 증후군

이 약 치료 후 분화 증후군이 보고되었다(‘3. 이상반응’항 참조). 분화 증후군은 치료하지 않을 경우 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다(아래 내용 및 ‘용법용량’항 참조). 분화 증후군은 골수 세포의 빠른 증식 및 분화와 관련이 있다. 증상으로는 비-감염성 백혈구증, 말초부종, 발열, 호흡곤란, 흉막삼출, 저혈압, 저산소증, 폐부종, 폐염증, 심장막 삼출, 발진, 체액과부하, 종양용해증후군 및 크레아티닌 증가가 있다. 환자에게 분화 증후군의 징후 및 증상에 대해 알려야 하며 이러한 증상이 발생하면 즉시 의사에게 연락하도록 안내해야 한다.

분화 증후군이 의심되는 경우 증상이 회복될 때까지, 그리고 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드를 투여하고 혈류역학 모니터링을 시작한다.

백혈구증이 나타나면 기관의 관리 기준에 따라 히드록시카르바미드 치료를 시작하고 임상적으로 지시된 대로 백혈구성분채집술을 실시한다(‘5. 상호작용’항 참조).

증상이 회복된 후에만 코르티코스테로이드와 히드록시카르바미드를 감량한다. 코르티코스테로이드 및/또는 히드록시카르바미드 치료의 조기 중단 시 분화 증후군의 증상이 재발할 수 있다. 중증의 징후/증상이 전신 코르티코스테로이드 투여 개시 후 48시간 이상 지속되는 경우 이 약의 치료를 일시 중단하고, 징후/증상이 중등도 이하이고 환자의 임상 상태가 호전되는 경우 이 약 500mg 1일 1회 투여로 치료를 재개한다.

2) QTc 간격 연장

이 약 치료 후 QTc 간격 연장이 보고되었다. (‘3. 이상반응’항 참조)

심전도 검사는 치료 시작 전, 치료 첫 3주 동안에는 적어도 매주, 그리고 이후 QTc 간격이 480msec 이하로 유지되는 경우 매달 실시해야 한다. 심전도에 이상이 있을 경우 즉시 관리해야 한다. (‘용법용량’항 참조). QT 간격 연장으로 추정되는 증상의 경우 임상적으로 지시된 대로 심전도 검사를 실시해야 한다. 심한 구토 및/또는 설사의 경우, 혈청 전해질이상, 특히 저칼륨혈증 및 마그네슘에 대한 검사를 실시해야 한다.

환자에게 QT 연장의 위험과 그 징후 및 증상(두근거림, 어지러움, 실신 또는 심정지)에 대해 알려야 하며 이러한 현상이 발생하면 즉시 의사에게 연락하도록 안내해야 한다.

QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물 또는 중등도 또는 강력한 CYP3A4 저해제의 병용투여는 QTc 간격 연장의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 가능한 피해야 한다. 만약 적절한 대체 치료가 불가능한 경우, 환자를 주의해서 치료하고 QTc 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 심전도 검사는 병용투여 전에 실시해야 하며, 적어도 3주 동안 매주, 그리고 임상적으로 지시된 대로 실시한다. 중등도 또는 강력한 CYP3A4 저해제 사용을 피할 수 없을 경우, 이 약의 권장 용량을 1일 1회 250mg으로 감량해야 한다. (‘용법용량’ 및 ‘5. 상호작용’항 참조).

분화 증후군의 징후/증상을 관리하기 위해 임상적으로 푸로세미드(OAT3 기질)가 투여되는 경우, 환자의 전해질 불균형 및 QTc 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.

울혈성 심부전 또는 전해질 이상이 있는 환자는 이 약으로 치료하는 동안 심전도 및 전해질의 주기적 모니터링을 통해 면밀히 관찰되어야 한다.

환자에게 생명을 위협하는 부정맥의 징후 또는 증상과 함께 QTc 간격 연장이 발생하는 경우, 이 약 치료를 영구적으로 중단해야 한다.(‘용법용량’ 항 참조).

이 약은 알부민 수치가 정상범위 미만이거나 저체중인 환자에게 주의하여 사용해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 강력한 CYP3A4 유도제 또는 다비가트란의 투여가 필요한 환자 (‘5. 상호작용’항 참조)

3) 선천성 QT 간격 연장 증후군 환자

4) 급사 또는 다형성 심실성부정맥의 가족력이 있는 환자

5) 보정 방법과 관계없이 QT/QTc 간격이 500 msec 초과인 환자 (‘용법용량’, ‘1. 경고’ 및 ‘4. 일반적 주의’항 참조).

6) 이 약에는 유당이 포함되어 있다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당분해효소 결핍증(total lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자는 이 약을 피해야 한다.

 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 (아자시티딘과 병용)

1) 안전성 프로파일 요약

가장 흔한 이상반응은 구토(40%), 중성구감소증(31%), 혈소판감소증(28%), 심전도 QT 연장(21%), 불면증(19%)이었다.

가장 흔한 중대한 이상반응은 분화증후군(8%)과 혈소판감소증(3%)이었다.

아자시티딘과 병용하여 이 약을 투여받은 환자 중 6%가 이상반응으로 인하여 이 약 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 이상반응은 심전도 QT 연장(1%), 불면증(1%), 중성구감소증(1%) 및 혈소판감소증(1%)이었다.

환자의 35%는 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 일시중지하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구감소증(24%), 심전도 QT 연장(7%), 혈소판감소증(7%), 백혈구감소증(4%) 및 분화 증후군(3%)이었다.

환자의 19%는 이상반응으로 인하여 이 약의 용량을 감량하였다. 용량 감량을 초래한 이상반응은 심전도 QT 연장(10%), 중성구감소증(8%) 및 혈소판감소증(1%)이었다.

2) 이상반응표

이상반응의 빈도는 AG120-C-009 시험을 근거로 한다. 급성 골수성 백혈병을 새롭게 진단받은 72명의 환자가 이 약 치료군에 무작위 배정되었고, 아자시티딘과 병용하여 이 약(매일 500mg)을 투여받았다. 이 약 치료 기간의 중앙값은 8개월(0.1~40.0개월)이었다. 이상반응 빈도는 모든 원인의 이상반응 빈도에 근거하며, 일부 이상반응은 이 약이 아닌 다른 질병, 의약품 또는 연관성 없는 원인에 의한 것일 수 있다.

이상반응의의 빈도는 다음에 따라 정의된다.: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000). 각 빈도 그룹내에서 이상반응은 중대한 순서로 표기되어 있다.

AG120-C-009 (N=72) 연구에서 아자시티딘과 병용하여 이 약으로 치료를 받은 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 환자에서 보고된 이상반응

¹구토 및 오심 포함

 이전에 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 담관암

1) 안전성 프로파일 요약

가장 흔한 이상반응은 피로(43%), 오심(42%), 복통(35%), 설사(35%), 식욕감소(24%), 복수(23%), 구토(23%), 빈혈(19%) 및 발진(15%)이었다.

가장 흔한 중대한 이상반응은 복수(2%), 고빌리루빈혈증(2%), 담즙정체성황달(2%)이었다.

이 약으로 치료받은 환자 중 2%가 이상반응으로 인하여 이 약 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 이상반응은 복수(1%) 및 고빌리루빈혈증(1%)이었다.

환자의 16%는 이상반응으로 인하여 이 약의 투여를 일시중지하였다. 투여 중지를 초래한 가장 흔한 이상반응은 고빌리루빈혈증(3%), 알라닌아미노전이효소 증가(3%), 아스파르트산아미노전이효소 증가(3%), 복수(2%) 및 피로(2%)였다.

환자의 4%는 이상반응으로로 인하여 이 약의 용량을 감량하였다. 용량 감량을 초래한 이상반응은 심전도 QT 연장(3%) 및 말초신경병증(1%)이었다.

2) 이상반응표

이상반응의 빈도는 AG120-C-005 시험을 근거로 한다. 이전에 치료를 받은 경험이 있는 123명의 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자가 이 약 치료군에 무작위 배정되었고, 이 약 500mg을 1일 1회 투여하였다. 이 약 치료 기간의 중앙값은 2.8개월(0.1~45.1개월, 평균(표준편차) : 6.7(8.2)개월)이었다.

이상반응 빈도는 모든 원인의 이상반응 빈도에 근거하며, 일부 이상반응은 이 약이 아닌 다른 질병, 의약품 또는 연관성 없는 원인에 의한 것일 수 있다.

이상반응의 빈도는 다음에 따라 정의된다.: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000). 각 빈도 그룹내에서 이상반응은 중대한 순서로 표기되어 있다.

AG120-C-005 (N=123) 연구에서 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자에서 보고된 이상반응

¹ 발진, 반상-구진발진, 홍반, 반상발진, 전신탈락피부염, 약물발진 및 약물 과민성 포함

 선택된 이상반응

- 급성 골수성 백혈병 환자의 분화증후군

AG120-C-009 시험에서, 이 약과 아자시티딘 병용요법으로 치료받은 급성 골수성 백혈병을 새롭게 진단받은 환자 72명 중 14%가 분화증후군을 경험하였다. 분화증후군으로 인해 이 약의 치료를 중단한 환자는 없었으며 3%의 환자에서 징후/증상을 관리하기 위하여 투여를 일시중지하였다. 분화증후군을 경험한 10명의 환자 모두 치료 후 또는 이 약 투여 일시 중지 후 회복되었다. 분화증후군 발병하기까지의 시간 중앙값은 20일이었다. 분화증후군은 병용요법 중 치료 시작 후 빠르면 3일에서 최대 46일까지 발생하였다.

- QTc 간격 연장

AG120-C-009 시험에서, 이 약과 아자시티딘 병용요법으로 치료받은 급성 골수성 백혈병을 새롭게 진단받은 환자 72명 중 21%에서 심전도 QT 연장이 보고되었다. 11%는 3등급 이상을 경험하였다. 심전도 분석에 따르면 기저상태 후 심전도 평가를 적어도 한번 이상 실시한, 이 약과 아자시티딘 병용 투여 환자의 15%는 QTc 간격이 500msec 초과인 것으로 나타났고, 24%는 기저상태로부터 QTc이 60msec 초과로 증가하였다. 환자의 1%는 심전도 QT 연장으로 인하여 이 약의 치료를 중단(discontinuation)했으며, 환자의 7%와 10%에서 각각 투여 중지(interruption) 및 용량감소가 필요하였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 QT 연장이 발병하기까지의 시간 중앙값은 29일이었다. 심전도 QT 연장은 치료 시작 후 빠르면 1일에서 최대 18개월까지 발생하였다.

AG120-C-005 시험에서, 이 약 단독요법으로 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자 123명 중 10%에서 심전도 QT 연장이 보고되었다. 2%는 3등급 이상을 경험하였다. 심전도 분석에 따르면 환자의 2%는 QTc 간격이 500msec 초과하였고, 5%는 기저상태로부터 60msec를 초과하는 QTc 간격 연장을 보였다. 3%의 환자에서 징후/증상을 관리하기 위하여 용량 감량이 필요하였다. 이 약 단독요법으로 치료받은 환자에서 QT 연장이 발병하기까지의 평균 시간은 28일이었다. 심전도 QT 연장은 치료 시작 후 빠르면 1일에서 최대 23개월까지 발생하였다.

 특수환자군

- 간장애 환자

중등도 및 중증 간장애 환자(Child-Pugh B, C등급)에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 경증 간장애 환자(Child-Pugh A등급)에서 이상반응 발생률이 더 높은 경향성이 관찰되었다.

1) 이 약은 IDH(이소시트르산탈수소효소, isocitrate dehydrogenase) 1 유전자 변이가 있는 급성골수성 백혈병 및 국소 진행성 또는 전이성 담관암 환자에서만 치료 이익이 확인되었으므로, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 IDH 1 유전자 변이 양성인 급성골수성 백혈병 또는 담관암의 진단이 필요하다. 급성 골수성 백혈병 환자 대상 임상시험(AG120-C-009)에서는 IDH 1 유전자 변이 양성을 진단하기 위해, Abbott사의 RealTime^™ IDH1 Assay를 이용하였고, 담관암 환자 대상 임상시험(AG120-C-005)에서는 IDH 1 유전자 변이 양성을 진단하기 위해, 차세대염기서열 분석방법(NGS, Thermo Fisher Scientific사의 Oncomine^TM Dx 표적테스트)를 이용하였다.

2) CYP3A4 기질

이 약은 CYP3A4를 유도하므로 CYP3A4 기질에 대한 전신 노출을 감소시킬 수 있다. 이트라코나졸 또는 케토코나졸의 사용을 피할 수 없는 경우 환자의 항진균 효과 손실에 대해 모니터링해야 한다.(‘5. 상호작용’항 참조)

3) 가임 여성/피임

가임 여성은 이 약 치료를 시작하기 전, 임신 검사를 받아야 하며 치료 중에는 피임을 해야 한다. (‘6. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조).

가임 여성 및 가임 여성 파트너가 있는 남성은 치료 중 및 마지막 투여 후 적어도 1개월동안 효과적인 피임방법을 사용해야 한다.

이 약은 호르몬 피임제의 전신 농도를 감소시킬 수 있으므로 차단 피임법의 병용 사용이 권장된다. (‘5. 상호작용’ 및 ‘6. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조).

4) 길랭-바레 증후군

길랭-바레 증후군은 혈액암 환자를 대상으로 한 1상 임상시험(AG120-C-001)에서 2건(0.8%, 2/258명) 발생하였다. 이 약을 투여받는 환자는 편측성 또는 양측성 쇠약, 감각 변화, 지각이상, 호흡곤란 등의 운동 및/또는 감각 신경병증의 새로운 증상 및 징후가 나타나는지 면밀히 모니터링 해야한다. 길랭-바레 증후군을 진단받은 환자는 이 약을 영구중단한다.

● 다른 의약품이 이 약에 미치는 영향

1) 강력한 CYP3A4 유도제

이 약은 CYP3A4 기질이다. 강력한 CYP3A4 유도제(예: 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum))와 병용 투여 시 이 약의 혈장 농도가 감소될 것으로 예상되므로 이 약으로 치료하는 동안은 금기이다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조). CYP3A4 유도제의 존재 하에서 이 약의 약동학을 평가하는 임상 연구는 실시되지 않았다.

2) 중등도 또는 강력한 CYP3A4 저해제

건강한 대상자에서 이 약을 250mg 단회용량으로 이트라코나졸 200mg(1일 1회 18일간 투여)과 병용투여 시, Cmax값의 변화 없이 이 약의 AUC가 169%(90% CI: 145, 195) 증가하였다. 중등도 또는 강력한 CYP3A4 저해제와 병용 투여 시 이 약의 혈장 농도는 증가한다. 이는 QTc 간격 연장의 위험을 증가시킬 수 있으므로 이 약으로 치료하는 동안 가능한 중등도 또는 강력한 CYP3A4 저해제가 아닌 적절한 대체 치료를 고려해야 한다. 적절한 대체 치료가 불가능한 경우, 이 약의 권장 용량을 1일 1회 250mg으로 감량해야 하고, 환자를 주의해서 치료하며, QTc 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다. (‘용법용량’, ‘1. 경고’ 및 ‘4. 일반적주의’항 참조).

- 중등도 CYP3A4 저해제: 아프레피탄트, 사이클로스포린, 딜티아젬, 에리스로마이신, 플루코나졸, 자몽 및 자몽 주스, 이사부코나졸, 베라파밀 등

- 강력한 CYP3A4 저해제: 클래리스로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 리토나비르, 보리코나졸 등

3) QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 의약품

QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물(예: 항부정맥제, 플루오로퀴놀론, 5-HT3 수용체 길항제, 트리아졸 항진균제)과 병용 투여 시 QTc 간격 연장의 위험이 증가할 수 있으므로, 이 약을 투여하는 동안 가능한 피하도록 한다. 적절한 대체 치료가 불가능한 경우 환자를 주의해서 치료하고 QTc 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링해야 한다(‘용법용량’, ‘1. 경고’ 및 ‘4. 일반적주의’항 참조).

● 이 약이 다른 의약품에 미치는 영향

1) 수송체(transporter)와의 상호작용

이 약은 P-gp를 억제하고 P-gp를 유도할 가능성이 있다. 따라서 주로 P-gp에 의해 운반되는 활성 성분에 대한 전신 노출을 변화시킬 수 있다. (예: 다비가트란) 다비가트란의 병용 투여는 금기이다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조).

이 약은 OAT3, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B1(OATP1B1) 및 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B3(OATP1B3)을 억제한다. 따라서 OAT3 또는 OATP1B1/1B3 기질에 대한 전신 노출을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 OAT3 기질(예: 벤질페니실린, 푸로세미드) 또는 민감한 OATP1B1/1B3 기질(예: 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴)과의 병용 투여는 가능한 피해야 한다(‘14. 전문가를 위한 정보’항 참조). 적절한 대체치료가 불가능한 경우 환자를 주의하여 치료해야 한다. 분화 증후군의 징후/증상을 관리하기 위해 푸로세미드 투여가 임상적으로 지시되는 경우, 환자의 전해질 불균형 및 QTc 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.

2) 효소 유도

Cytochrome P450(CYP) 효소:

이 약은 CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9를 유도하고 CYP2C19를 유도할 가능성이 있다. 따라서, 이러한 효소에 의해 대사되는 의약품의 전신 노출이 감소할 수 있다. 이 약으로 치료하는 동안 치료 영역이 좁은 CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP2C19 효소의 기질이 아닌 적절한 대체치료를 고려해야 한다. 불가피하게 이러한 의약품을 사용하는 경우 CYP에 의해 대사되는 의약품의 효과 손실에 대해 환자를 모니터링해야 한다(‘14. 전문가를 위한 정보’항 참조).

- 치료 영역이 좁은 CYP3A4 기질: 알펜타닐, 사이클로스포린, 에베로리무스, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스 등

- 치료 영역이 좁은 CYP2B6 기질: 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메타돈 등

- 치료 영역이 좁은 CYP2C8 기질: 파클리탁셀, 피오글리타존, 레파글리니드 등

- 치료 영역이 좁은 CYP2C9 기질: 페니토인, 와파린 등

- CYP2C19 기질: 오메프라졸 등

이트라코나졸 또는 케토코나졸은 항진균 효과의 손실이 예상되므로 이 약과 병용하여 사용하지 말아야 한다.

이 약은 호르몬 피임제의 전신 농도를 감소시킬 수 있으므로 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 차단 피임법의 병용 사용이 권장된다. (‘5. 상호작용’ 및 ‘6. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조).

UGT (Uridine diphosphate glucuronosyltransferases):

이 약은 UGT를 유도할 가능성이 있으므로 이러한 효소의 기질(예: 라모트리진, 랄테그라비르)에 대한 전신 노출을 감소시킬 수 있다. 이 약으로 치료하는 동안 UGT 기질이 아닌 적절한 대체치료를 고려해야 한다. 불가피하게 이러한 의약품을 사용하는 경우, UGT에 의해 대사되는 의약품의 효과 손실에 대해 환자를 모니터링해야 한다(‘14. 전문가를 위한 정보’항 참조).

1) 임부

임부에서 이 약을 사용한 경험에 대한 적절한 데이터는 없다. 동물 연구에서 생식 독성을 보였다. 임부에 투여 시 태아에 유해한 영향을 끼칠 수 있다(‘14. 전문가를 위한 정보’항 참조).

이 약은 임신 중 및 효과적인 피임방법을 사용하지 않는 가임 여성에게 투여하지 않는다. 임신 중에 투여하거나 환자(또는 치료를 받는 남성 환자의 여성 파트너)가 치료 중 또는 마지막 투여 후 1개월 동안 임신하는 경우 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 한다.

2) 수유부

이 약과 그 대사체의 모유 분비 여부는 알려져 있지 않다. 이 약과 그 대사체의 모유 분비를 평가하기 위한 동물연구는 실시되지 않았다. 모유수유 중인 소아에 대한 위험은 배제할 수 없다.

이 약 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 1개월 동안은 모유 수유를 중단해야한다.

3) 가임 여성

가임 여성은 이 약 치료를 시작하기 전, 임신 검사를 받아야 하며 치료 중에는 피임을 해야한다. (‘4. 일반적주의’항 참조).

가임 여성 및 가임 여성 파트너가 있는 남성은 치료 중 및 마지막 투여 후 적어도 1개월동안 효과적인 피임방법을 사용해야 한다.

이 약은 호르몬 피임제의 전신 농도를 감소시킬 수 있으므로 차단 피임법의 병용 사용이 권장된다. (‘4. 일반적주의’ 및 ‘5.상호작용’항 참조).

4) 수태능

수태능과 관련된 이 약의 영향에 대하여 사람에 대한 데이터는 없다. 이 약의 효과를 평가하기 위해 동물을 대상으로 한 수태능 연구는 실시되지 않았다. 28일 반복 투여 독성 연구에서 생식 기관에 대한 유해한 영향이 관찰되었다(‘14. 전문가를 위한 정보’항 참조). 이러한 영향의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 관련 데이터가 없다.

65세 이상 고령 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 85세 이상 환자에 대한 데이터는 없다.

경증의 간장애 환자(Child-Pugh A 등급)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 및 중증 간장애 환자(Child-Pugh B, C 등급)에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다.

경증(60 ≤ eGFR ˂ 90 mL/분/1.73 m²) 또는 중등증(30 ≤ eGFR ˂ 60 mL/분/1.73 m²)의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(eGFR ˂ 30 mL/분/1.73 m²) 신장애 환자에 대한 권장 용량은 결정되지 않았다.

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미친다. 이 약을 복용하는 일부 환자에서 피로와 어지러움이 보고되었다(‘3. 이상반응’항 참조). 따라서, 환자의 운전 또는 기계 작동 능력을 평가할 때 고려해야 한다.

과량 투여 시, 독성은 이 약과 관련된 이상반응의 악화로 나타날 가능성이 있다(‘3. 이상반응’항 참조). 환자를 면밀히 모니터링하고 적절한 보조 요법을 시행해야 한다(‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적주의’항 참조). 이 약의 과다 복용에 대한 특정한 해독제는 없다.

습기를 피해 마개를 닫아 보관한다.

1) 약력학적 특성

∙ 작용기전

이 약은 IDH1 변이 효소의 억제제이다. IDH1 변이는 알파-케토글루타레이트(α-KG)를 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)로 변환하여 세포 분화를 차단하고 혈액암 및 비혈액암에서 종양 형성을 촉진한다. 2-HG를 감소시키고 세포 분화를 회복시키는 기능 이상의 이 약의 작용 기전은 적응증 전반에 걸쳐 완전하게 밝혀지지 않았다.

∙ 약력학적 효과

IDH1 변이가 있는 혈액암 및 담관암 환자에서 이 약 500mg을 매일 반복 투여시 건강한 대상자에서 관찰되는 것과 유사한 수준으로 2-HG의 혈장 농도가 감소하였다. 혈액암 환자의 골수 및 담관암 환자의 종양 조직검사에서 2-HG 농도의 평균(% 변동 계수) 감소는 각각 93.1%(11.1%) 및 82.2%(32.4%)였다.

QTc 간격 연장

QT 연장에 대한 이 약의 잠재적 영향은 생체 외 및 생체 내 비임상 연구에서 임상적으로 관련된 혈장 농도 수준에서 확인되었다.

이 약의 농도-QTc 모델을 사용하여 이 약 500mg을 1일 1회 투여한 급성 골수성 백혈병 환자 173명을 분석한 결과 항정 상태 Cmax에서 약 17.2msec(90% CI: 14.7, 19.7)의 농도 의존적 QTc 간격 연장이 예측되었다. 이 약 500mg을 매일 투여한 담관암 환자 101명을 분석한 결과, 매일 500mg을 투여 후 항정 상태 Cmax에서 약 17.2msec(90% CI: 14.3, 20.2)의 농도 의존적 QTc 간격 연장이 관찰되었다. (‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적주의’항 참조)

2) 약동학적 특성

이 약의 임상 약리학적 특성은 총 10건의 임상 연구에 근거한다. 5건의 연구는 건강한 피험자를 대상으로 실시되었으며 담관암 환자에 대한 2건의 연구를 포함한 진행성 종양 환자에 대한 3건의 연구가 실시되었다. 아자시티딘과 병용하여 이 약을 투여한 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자에 대해 2건의 연구가 실시되었다. 약동학적 평가변수는 혈장 및 소변에서 평가되었다. 약력학적 평가변수는 혈장, 소변, 종양 조직검사 및 골수에서 평가되었다(진행성 악성 종양 환자에 대한 연구에만 해당됨).

이 약 500mg의 항정 상태 약동학은 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자와 담관암 환자사이에서 유사하였다.

∙ 흡수

이 약과 아자시티딘을 병용하여 치료받은 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자 및 담관암 환자에서 이 약 500mg 단회 경구 투여 후 C_max 도달 시간(T_max) 중앙값은 약 2시간이었다.

이 약(1일 용량 500mg)과 아자시티딘을 병용하여 치료받는 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자에서 항정 상태에서의 평균 C_max는 6,145 ng/mL(CV%: 34), 평균 AUC는 106,326 ng·hr/mL(CV%: 41)이었다.

담관암 환자에서 이 약 500mg 단회 투여 후 평균 C_max는 4,060ng/mL(%CV: 45), 1일 500mg 투여 시 항정 상태에서의 평균 C_max는 4,799 ng/mL(CV%: 33), 평균 AUC는 86,382 ng·hr/mL(CV%: 34)이었다.

이 약과 아자시티딘을 병용하여 치료받은 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자에서 1개월 동안 이 약을 1일 500mg을 투여했을 때 축적률은 AUC에 대해 약 1.6, C_max에 대해 1.2이며, 담관암 환자에서 AUC에 대해 약 1.5, C_max에 대해 1.2이었다. 혈중농도는 1일 1회 투여 후 14일 이내에 항정상태에 도달하였다.

건강한 대상자에서 고지방 식사(약 900~1,000칼로리, 56~60% 지방)와 함께 이 약을 단회 투여하였을 때, 이 약의 C_max(약 98%; 90% CI: 79, 119)와 AUC_inf(약 25%)의 유의한 증가가 관찰되었다(‘용법용량’항 참조)

∙ 분포

집단 약동학 분석에 근거하여 항정 상태에서 이 약의 평균 겉보기 분포 용적(Vc/F)은 이 약과 아자시티딘을 병용하여 치료받은 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자에서 3.20 L/kg(CV%: 47.8), 이 약 단독요법으로 치료받은 담관암 환자에서 2.97 L/kg(CV%: 25.9)이다.

∙ 생체 내 변화

이 약은 건강한 대상자의 혈장에서 총 방사성 원소 중 주요 구성요소이었다(>92%). 일차적으로 대부분 CYP3A4에 의해 매개되는 산화경로에 의해 대사되며, N-탈알킬화 및 가수분해 경로가 일부 기여한다.

이 약은 CYP3A4(자체 대사 포함), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9를 유도하고 CYP2C19 및 UGT를 유도할 수 있다. 따라서 이러한 효소의 기질들에 대한 전신 노출을 감소시킬 수 있다(‘1. 경고’ 및 ‘4. 일반적주의’, ‘5. 상호작용’,‘6. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).

이 약은 생체 외에서 P-gp를 억제한다. 그리고 P-gp를 유도할 가능성이 있다. 따라서 주로 P-gp에 의해 운반되는 활성 물질에 대한 전신 노출을 변화시킬 수 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 상호작용’항 참조).

생체 외 시험 데이터에 따르면, 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3를 억제할 가능성이 있다. 그러므로 OAT3, OATP1B1 또는 OATP1B3 기질에 대한 전신 노출을 증가시킬 수 있다.( ‘5. 상호작용’항 참조).

∙ 배설

이 약과 아자시티딘을 병용하여 치료받는 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자에서, 항정 상태에서 이 약의 평균 겉보기 청소율은 4.6L/시간(35%)이었고 평균 최종 반감기는 98시간(42%)이었다.

담관암 환자에서 이 약의 항정 상태 평균 겉보기 청소율은 6.1L/시간(31%)이었고 평균 최종 반감기는 129시간(102%)이었다.

건강한 대상자에서, 이 약 단회 경구투여 용량의 77%가 대변에서 발견되었으며, 67%는 미변화체로 회수되었다. 단회 경구 투여 용량의 약 17%가 소변에서 발견되었으며, 10%는 미변화체로 회수되었다.

∙ 선형성/비선형성

이 약의 AUC 및 C_max는 1일 1회 200mg~ 1,200mg(권장 용량의 0.4~2.4배)에서 용량 비례방식보다는 적게 증가하였다.

∙ 특수 환자군

고령자: 최대 84세까지의 고령 환자에서 이 약의 약동학에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았다. 85세 이상 환자에 대한 이 약의 약동학은 알려져 있지 않다. (‘용법용량’항 참조)

신장애 환자: 경증 또는 중등도 신장애 환자(eGFR ≥ 30 mL/분/1.73 m²)에서 이 약의 약동학에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았다. 중증 신장애(eGFR < 30 mL/분/1.73 m²) 또는 투석이 필요한 신장애 환자에 대한 이 약의 약동학은 알려져 있지 않다.(‘용법용량’항 참조)

간장애 환자: NCI 분류에 따른 경증 간장애 환자에서 이 약의 약동학에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았다. 중등도 및 중증 간장애 환자에 대한 이 약의 약동학은 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 및 담관암 환자에서 알려져 있지 않다.(‘용법용량’항 참조). Child-Pugh 등급으로 분류된 간장애 환자에 대한 약동학자료는 없다.

기타: 성별, 인종, 체중 또는 ECOG 전신 활동도에 근거하여 이 약의 약동학에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았다.

3) 임상적 유효성

- 새롭게 진단받은 급성 골수성 백혈병 (아자시티딘과 병용)

이 약의 유효성과 안전성은 집중 유도 화학요법에 적합하지 않으며, 이전 치료경험이 없는 IDH1 변이가 있는 급성 골수성 백혈병 성인 환자 146명을 대상으로 한 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 위약 대조 임상시험(AG120-C-009)에서 평가되었다. 집중 유도 화학요법(IC)에 적합하지 않은 대상자는 75세 이상, ECOG 전신 활동도 2, 중증의 심장 또는 폐질환, 빌리루빈 수치가 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 간장애, 크레아티닌 청소율 45mL/분 미만 또는 기타 동반질환 중 적어도 하나 이상의 IC 부적합 기준을 충족해야 했다. IDH1 변이 확인을 위한 유전자 돌연변이 검사는 모든 환자에서 골수 및/또는 말초혈액에 대하여 Abbott사의 RealTime^™ IDH1 Assay를 사용하여 중앙실험실에서 수행되었다. 환자들은 이 약 500mg 투여군 또는 위약군에 무작위 배정되었고, 4주를 1주기로 이 약 500mg 또는 위약을 1일 1회 경구투여 및 1주간 아자시티딘 75mg/m²/일 피하 또는 정맥 주사와 병용하여 투여하였다. 환자들은 연구 종료, 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타나거나, 또는 조혈모세포 이식을 받지 않는 한 최소 6주기 동안 투여받았다.

이 약으로 치료받은 환자의 연령 중앙값은 76세(범위: 58~84세)였다. 남성은 58%, 아시아인은 21%, 백인은 17%였고, 61%는 보고되지 않았다. ECOG 전신 활동도는 0(19%), 1(44%) 또는 2(36%)였다. 환자의 75%가 신규 급성 골수성 백혈병이었다. 전반적으로, 환자는 종양학 NCCN 임상 진료 가이드라인(2017)에 근거하여 양호(favourable, 4%), 중간(intermediate, 67%) 또는 불량/기타(poor/other, 26%)로 세포유전학적 위험성이 평가되어 문서화되었다.

유효성은 1차 평가변수인 무사건 생존율(EFS)에 근거하였고, 무작위배정일부터 치료 실패, 관해로부터 재발, 또는 모든 원인에 의한 사망으로 측정되었다. 치료 실패는 24주까지 완전 관해(CR) 달성에 실패한 것으로 정의하였다. 전체 생존율(OS), 완전 관해율(CR), 완전 관해+일부 혈액학적 회복을 동반한 완전 관해율 (CR+CRh) 및 객관적반응률(ORR)은 주요 2차 평가변수였다. (표1 및 그림1)

그림 1: 전체생존(OS)의 Kaplan Meier Plot

전체 생존(OS) 분석 결과는 95건의 사건(64.2%)이 발생한 시점에 추가분석되었고, 위약과 아자시티딘 병용요법군 대비 이 약과 아자시티딘 병용요법군에서 전체 생존의 유익성이 확인되었다. (OS 중앙값 각각 29.3개월 vs 7.9개월, (HR = 0.42; 95% CI: 0.27, 0.65)

- 이전 치료 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 담관암

이 약의 유효성은 IDH1 R132 변이 양성인 이전 치료 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 담관암 성인 환자 185명을 대상으로 한 무작위배정(2:1), 다기관, 이중눈가림, 위약대조, 3상 임상시험(AG120-C-005)에서 평가되었다. 젬시타빈 또는 5-FU 중 적어도 한 개 이상을 포함한 항암화학요법을 적어도 1회 이상, 2회 이하의 치료 후에 질병이 진행되고 예상 생존기간이 3개월 이상인 환자를 대상으로 하였다.

환자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 500mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여하도록 무작위 배정되었다. 무작위배정은 이전 치료의 수(1 또는 2)에 따라 층화되었다. 위약에 무작위 배정된 적격 환자는 방사선학적 질병 진행이 문서화된 이후 이 약을 교차 투여 받을 수 있도록 허용되었다. IDH1 변이 확인을 위한 차세대 염기서열 돌연변이 분석은 모든 환자에서 종양 조직검사로부터 Oncomine^TM Dx 표적테스트를 사용하여 중앙실험실에서 수행되었다.

연령 중앙값은 62세(33~83세)였다. 대부분의 환자는 여성(63%)이었고, 57%는 백인, 37%는 ECOG 전신 활동도가 0(37%) 또는 1(62%)이었다. 모든 환자는 이전에 최소 1회 이상의 전신 치료를 받았고 47%는 2회 이상의 전신 치료를 받았다. 대부분의 환자는 진단 당시 간내 담관암(91%)을 가지고 있었고 92%는 전이성 질환을 가지고 있었다. 두 치료 군에서 환자의 70%는 R132C 변이, 15%는 R132L 변이, 12%는 R132G 변이, 1.6%는 R132S 변이, 1.1%는 R132H 변이를 가지고 있었다.

1차 유효성 평가변수는 RECIST(고형암 반응평가기준) v1.1에 따라, 독립방사선센터(IRC)에서 결정한 무진행생존기간(PFS)였으며, 이는 무작위배정일로부터 질병 진행 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 시간으로 정의되었다.

전체생존율(OS)은 2차 유효성 평가변수였다. 계획서에 따라 허용된 대로, 위약군의 70.5%의 환자가 연구자가 평가한 방사선학적 질병 진행이 확인된 후 이 약을 교차투여 받았다. 유효성의 결과는 표2에 요약되었다.

그림 2: IRC에 따른 무진행생존(PFS)의 카플란-마이어 곡선

그림3: 전체생존(OS)의 카플란-마이어 곡선

4) 비임상 안전성 자료

∙ 반복투여 독성

임상적으로 관련된 노출에서의 동물 연구에서, 이 약은 혈액학적 이상(골수 저세포성, 림프계 고갈, 비장의 골수 외 혈액 생성을 동반한 적혈구 질량 감소), 위장관 독성, 갑상선 소견(랫드에서 소포 세포 비대/과다형성), 간 독성(랫드에서 트랜스아미나제 상승, 체중 증가, 간세포 비대 및 괴사, 원숭이에서 간 중량 증가와 관련된 간세포 비대) 및 신장 소견(랫드에서 세뇨관 공포 형성 및 괴사)를 유발했다.

혈액계, 위장관계 및 신장에서 관찰된 독성 효과는 가역적인 반면에 간, 비장 및 갑상선에서 관찰된 독성 효과는 회복기간이 끝나는 시점까지 여전히 관찰되었다.

∙ 유전독성 및 발암성

이 약은 생체 외 및 생체 내 유전독성시험에서 돌연변이 유발성 또는 염색체 이상 유발성이 없었다. 이 약에 대한 발암성 연구는 실시되지 않았다.

∙ 생식 및 발생독성

이 약에 대한 수태능 연구는 실시되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 28일 반복 투여 독성 연구에서 임상 노출(AUC 기준)의 약 1.7배에 해당하는 비-내약 용량 수준에서 암컷의 자궁 위축이 관찰되었으며 14일의 회복 기간 후 가역적이었다. 조기에 안락사시킨 동물에서 임상 노출(AUC 기준)의 약 1.2배에 해당하는 비-내약 용량 수준에서 수컷의 고환 변성이 관찰되었다.

랫드를 대상으로 한 배태자 발생시험에서 모체 독성이 없는 상태에서 태아 체중 감소 및 뼈의 골화 지연이 발생했다. 토끼에서 모체 독성, 자연 유산, 태아 체중 감소, 착상 후 손실 증가, 뼈의 골화 지연 및 내장 발달 변이(작은 비장)가 관찰되었다. 동물 연구에 따르면 이 약은 태반을 통과하며 태아 혈장에서 발견된다. 랫드와 토끼에서 배태자 발생에 대한 무독성량(NOAEL)은 각각 임상 노출의 0.4배와 1.4배였다(AUC 기준).