이 약 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

1) 골수억제

VISION 시험에서 골수억제는 최적 표준치료(BSoC)를 단독으로 투여받은 환자에 비해 이 약 및 최적 표준치료를 병용투여한 환자에서 더 빈번하게 발생했다.

이 약 투여 전 및 투여 중에 헤모글로빈, 백혈구 수, 절대 호중구 수, 혈소판 수를 포함한 혈액학 실험실 검사를 실시해야 한다. 골수억제의 중증도에 근거하여 이 약을 보류, 감량 또는 영구 중단해야 하며, 적절하다고 판단되는 바에 따라 환자를 임상적으로 관리해야 한다(‘용법용량’ 참조).

2) 신장 독성

VISION 시험에서 신장 독성은 최적 표준치료를 단독으로 투여받은 환자에 비해 이 약 및 최적 표준치료를 병용투여한 환자에서 더 빈번하게 발생했다.

환자에게 이 약 투여 전 및 투여 후 수분을 충분히 섭취하고 자주 배뇨하도록 조언해야 한다. 이 약 투여 전 및 투여 중에 혈청 크레아티닌 및 계산된 CL_cr을 포함한 신기능 실험실 검사를 실시해야 한다. 신장 독성의 중증도에 근거하여 이 약을 보류, 감량 또는 영구 중단해야 한다(‘용법용량’ 및 ‘8. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여’ 참조).

3) 생식 독성

이 약을 포함한 모든 방사성의약품은 태아에게 유해할 가능성이 있다(‘5. 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여’ 참조).

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 진행성, 전립선 특이 막 항원(PSMA) 양성 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자를 대상으로 한 제3상 임상시험(VISION)에서 평가되었다. 무작위 배정된 831명의 환자 중, 734명의 환자가 최소 1회 용량의 무작위 치료를 받았다. 환자들은 6~10주마다 이 약 7.4 GBq 및 최적 표준치료 병용요법(N = 529) 또는 최적 표준치료 단독요법(N= 205)을 1회 이상 투여받았다.

이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자들에서 이 약 투여 횟수의 중앙값은 5회(범위: 1~6회)였고, 이 약을 최소 4회 투여받은 환자는 67.7%, 총 6회 투여받은 환자는 46.5%였다. 이 약 누적 용량의 중앙값은 37.5GBq(범위: 7.0~48.3)이었다. 무작위 치료에 대한 노출 기간 중앙값은 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자의 경우 7.8개월(범위: 0.3~24.9), 최적 표준치료 단독요법을 투여받은 환자의 경우 2.1개월(범위: 0.0~26.0)이었다.

약물이상반응 발생률은 표 2에 요약되어 있다. 최적 표준치료 단독요법에 비해 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 발생한 가장 흔한 약물이상반응(≥20%)은 피로(43.1%), 구강 건조(39.3%), 오심(35.3%), 빈혈(31.8%), 식욕 감소(21.2%), 변비(20.2%)를 포함한다. 최적 표준치료 단독요법에 비해 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 발생한 가장 흔한 3~4등급 약물이상반응(≥5%)은 빈혈(12.9%), 혈소판감소증(7.9%), 림프구감소증(7.8%), 피로(5.9%)를 포함한다.

2) 약물이상반응 요약

임상시험(VISION)에서 최적 표준치료(BSoC) 단독요법 대비 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 발생한 약물이상반응(표 2)은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기고 가장 빈번한 반응을 먼저 열거하였다. 추가로, 각 약물이상반응에 대한 빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게(≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

표 2. 임상시험(VISION)에서 보고된 약물이상반응의 빈도^a

3) 골수억제

VISION 시험에서 골수억제는 최적 표준치료 단독요법을 투여받은 환자 대비 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 발생했다(모든 등급/≥3등급): 빈혈 (31.8%/12.9%) 대 (13.2%/4.9%); 혈소판감소증 (17.2%/7.9%) 대 (4.4%/1.0%); 백혈구감소증 (12.5%/2.5%) 대 (2.0%/0.5%); 림프구감소증 (14.2%/7.8%) 대 (3.9%/0.5%); 호중구감소증 (8.5%/3.4%) 대 (1.5%/0.5%); 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 발생한 2건의 치명적 범혈구감소증 사례를 포함한 범혈구감소증 (1.5%/1.1%) 대 (0%/0%); 및 이혈구감소증 (0.2%/0.2%) 대 (0%/0%).

이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자의 0.5% 이상에서 영구 중단으로 이어진 골수억제 약물이상반응에는 빈혈(2.8%), 혈소판감소증(2.8%), 백혈구감소증(1.3%), 호중구감소증(0.8%), 범혈구감소증(0.6%)이 포함되었다. 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자의 0.5% 이상에서 투여 일시중지/용량 감량을 초래한 골수억제 약물이상반응에는 빈혈(5.1%/1.3%), 혈소판감소증(3.6%/1.9%), 백혈구감소증(1.5%/0.6%), 호중구감소증(0.8%/0.6%)이 포함되었다.

4) 신장 독성

VISION 시험에서 신장 독성은 최적 표준치료 단독요법을 투여받은 환자 대비 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 더 빈번하게 발생했다(모든 등급/3~4등급): 혈중 크레아티닌 증가 (5.3%/0.2%) 대 (2.4%/0.5%); 급성 신장 손상(3.6%/3.0%) 대 (3.9%/2.4%); 신부전 (0.2%/0%) 대 (0%/0%); 혈중 요소 증가(0.2%/0%) 대 (0%/0%).

이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자의 0.2% 이상에서 영구 중단으로 이어진 신장 약물이상반응에는 혈중 크레아티닌 증가(0.2%)가 포함되었다. 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자의 0.2% 이상에서 투여 일시중지/용량 감량을 초래한 신장 약물이상반응에는 혈중 크레아티닌 증가(0.2%/0.4%) 및 급성 신장 손상(0.2%/0%)이 포함되었다.

5) 이차성 원발성 악성 종양

이온화 방사선 노출은 암 유발 및 유전적 결함의 발생 가능성과 관련이 있다. 치료적 노출에 의한 방사선 선량은 암 및 돌연변이 발생률을 높일 수 있다. 모든 경우에 방사선 위험이 질병 자체의 위험보다 적도록 해야 한다. 이 약은 암 위험 증가와 관련된 환자에 장기적인 방사선 노출에 기여하므로 (‘4. 일반적 주의’ 참조), 이 약과 같은 방사성의약품에 대하여 이차성 원발성 악성 종양의 잠재적 위험을 배제할 수 없다. VISION 시험 일차 분석(2021년 1월 27일 기준)에서 이 약 및 최적 표준치료 병용요법을 투여받은 환자에서 편평 세포 암종(4명, 0.8%), 기저 세포 암종, 악성 흑색종, 피부 편평 세포 암종(각 1명, 0.2%)가 보고되었다.

1) 환자 선택

이 약의 치료를 시작하기 전에 양전자 단층 촬영(PET/CT)과 같은 영상검사를 통해 종양 내 PSMA 발현이 확인되어야 한다.

VISION 시험에서는 환자들이 중앙 판독 기준에 의해 정의된 병변에서 PSMA 발현을 평가하기 위해 68Ga-PSMA-11 PET/CT 스캔을 받았다. 정상적인 간에서보다 68Ga-PSMA-11 흡수량이 더 많은 종양 병변이 하나 이상 있는 것으로 정의된 PSMA 양성 mCRPC가 확인된 환자를 적격하다고 판단하였다. 단축에서 크기 기준을 초과하는 병변(장기 ≥ 1cm, 림프절 ≥ 2.5cm, 뼈(연조직 구성요소) ≥1cm)이 정상적인 간에서의 흡수량보다 적거나 같은 환자는 제외되었다.

2) 방사선 피폭 위험

이 약은 환자에서 전반적인 장기 방사선 피폭의 한 원인이 된다. 장기간 누적된 방사선 피폭은 암 위험 증가와 관련이 있다.

기관에서의 적절한 방사선 안전 지침, 환자 관리 절차 및 가정에서의 추적관찰 방사선 보호 관련 지침을 통해 이 약 투여 중 및 투여 후 환자, 의료진 및 가정 내 접촉자에 대한 방사선 피폭을 최소화해야 한다.

특히 방사성핵종 요법과 같은 고활성 요법 후 방광 방사선을 줄이기 위해 환자에게 수분 섭취를 늘리고 가능한 한 자주 배뇨하도록 권장해야 한다.

환자가 퇴원하기 전에, 핵의학과 의사 또는 의료진은 타인에 대한 방사선 피폭을 최소화하기 위해 환자가 따라야 하는 필수 방사선방호 주의사항을 설명해야 한다.

이 약 투여 후, 환자에게 다음을 권고해야 한다.

· 가족과 2일 동안 또는 아동 및 임산부와 7일 동안 긴밀한 접촉(1미터 미만)을 제한한다.

· 7일 동안 성생활을 삼가한다.

· 가족과 3일 동안, 아동과 7일 동안, 또는 임산부와 15일 동안 분리된 침실에서 수면한다.

루테튬(¹⁷⁵Lu) 비피보타이드테트라세탄으로 실시한 CYP450 효소 및 수송체에 대한 시험관 내(In vitro) 약물 상호작용 시험 결과, 이 약은 임상적으로 관련된 약물 약물 상호작용이 없는 것으로 나타났다.

(1) CYP450 효소

비피보타이드테트라세탄은 시토크롬 P450 (CYP450) 효소의 기질이 아니다. 시험관 내(In vitro) 시험에서, 시토크롬 P450 (CYP) 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않으며, 시토크롬 P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 또는 3A4/5를 억제하지 않는다.

(2) 수송체

시험관 내(In vitro) 시험에서, 비피보타이드테트라세탄은 BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 또는 OCT2의 기질이 아니며, BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 또는 OCT2의 억제제가 아니다.

1) 임부

이 약은 여성에서 사용하도록 되어 있지 않으므로, 여성에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 루테튬(¹⁷⁷Lu) 비피보타이드테트라세탄의 암컷 생식 및 배태자 발생에 대한 영향을 평가하기 위한 동물 시험은 수행되지 않았으나, 이 약을 포함한 모든 방사성의약품은 태아에게 유해할 가능성이 있다. 작용기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.

2) 수유부

이 약은 여성에서 사용하도록 되어 있지 않으므로, 여성에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 모유 내 루테튬(¹⁷⁷Lu) 비피보타이드테트라세탄의 존재 또는 모유를 수유하는 아동이나 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

3) 가임 여성 및 남성

(1) 피임 (남성)

작용기전에 기반하여, 남성 환자에게는 이 약 투여 기간 동안 및 마지막 투여 후 14주 동안 이성을 임신시키지 않고 성관계 시 콘돔을 이용하도록 권고한다.

(2) 수태능

루테튬(¹⁷⁷Lu) 비피보타이드테트라세탄의 수태능에 대한 영향을 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 이 약의 권장 용량에 따라 투여 시 누적되는 선량인 44.4 GBq은 고환에 방사선 흡수 선량을 초래하며 이는 불임을 유발할 수 있는 범위 내에 있다.

1) 소아

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

2) 고령자

65세 이상의 환자에서는 용량 조절이 권장되지 않는다.

1) 신장애

이 약의 노출은 신장애 중증도에 따라 증가할 것으로 예상된다. Cockcroft-Gault 베이스라인 CLcr 50 mL/min 이상인 경증에서 중등도 신장애 환자에서는 용량 조절이 권장되지 않는다. 하지만, 경증 또는 중등도의 신장애 환자는 독성 위험이 더 클 수 있다. 경증에서 중등도의 신장애 환자에서는 신장 기능 및 이상반응을 자주 모니터링 해야 한다(용법용량 참조). 중등도에서 중증의 신장애 환자 중 베이스라인 CLcr 50 mL/min 미만인 환자 또는 말기 신질환 환자에 대해서는 이 약의 약동학 프로파일 및 안전성이 연구되지 않았으므로 이 약의 치료가 권장되지 않는다(‘1. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조).

2) 간장애

간장애 환자에 대해서는 용량 조절이 권장되지 않는다. 이 약은 중등도 및 중증 간장애 환자에서 연구되지 않았다.

이 약으로 인해 방사선이 과량투여되는 경우, 잦은 배뇨 또는 강제 이뇨와 잦은 방광 배뇨를 통해 신체로부터 방사성핵종의 제거를 증가시켜 환자의 방사선 흡수 선량을 가능한 한 줄여야 한다. 투여된 유효 방사선량을 추정하는 것이 도움이 될 수 있다.

1) 투여 방법

(1) 준비 지침

·이 약 취급 또는 투여 시 무균 기법 및 방사선 차폐 장치를 사용해야 하며, 방사선 피폭을 최소화하기 위해 필요 시 집게를 사용한다.

·투여 전, 차폐된 스크린 아래에서 바이알을 육안으로 검사하여 미립자 물질 및 변색이 있는지 확인해야 한다. 미립자 또는 변색이 존재하는 경우 바이알을 폐기해야 한다.

·이 약은 바로 사용할 수 있는 일회용 용액이다. 이 약은 다른 정맥 주사액에 직접 주입해서는 안 된다.

·이 약 투여 전 및 투여 후에 적절히 교정된 방사능 교정기를 이용하여 환자에게 전달되는 방사능의 양을 확인해야 한다.

·모든 미사용 의약품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

(2) 투여 지침

이 약의 권장 용량 투여 시에는 주사기 차폐장치가 장착된 일회용 주사기를 이용한 주사법(주사기 펌프 유무에 관계없음), 중력법을 이용한 주입법(주입 펌프 유무에 관계없음), 또는 바이알을 이용한 주입법(연동 주입 펌프 사용)을 통해 정맥 내 투여할 수 있다.

이 약의 감량된 용량 투여 시에는 주사기법(주사기 펌프 유무에 관계없음) 또는 바이알법(연동 주입 펌프 사용)을 이용하여 투여해야 한다. 중력법을 이용하여 감량된 용량을 투여 시, 투여 전에 용량을 조절하지 않을 경우 부정확한 용량이 투여될 수 있으므로 권장되지 않는다.

투여 전, 이 약 투여 전용 정맥 내 카테터를 10 mL 이상의 0.9% 멸균 염화나트륨 용액으로 관류하여 개방성을 보장하고 혈관외유출 위험을 최소화한다. 혈관외유출 사례는 기관 지침에 따라 관리해야 한다.

(3) 정맥 내 투여 방법

① 주사기법 지침(주사기 펌프 유무에 관계없음)

·바이알 마개를 소독한 후, 주사기 차폐장치와 일회용 멸균 바늘이 장착된 일회용 주사기를 이용하여 필요한 방사능을 전달할 수 있는 적절한 양의 이 약액을 취한다.

·0.9% 멸균 염화나트륨 용액으로 충진되어 있고 환자에게 이 약 투여 전용으로 사용되는 정맥 카테터를 이용하여 (주사기 펌프로 또는 주사기 펌프 없이 수동으로) 이 약을 환자에게 약 1~10분 동안 정맥 내로 천천히 투여한다.

·필요한 수준의 이 약 방사능이 투여되면, 정맥 내 카테터를 통해 10 mL 이상의 0.9% 멸균 염화나트륨 용액을 정맥 내 관류한다.

② 중력법 지침(주입 펌프 유무에 관계없음)

·2.5 cm, 20 게이지 바늘(짧은 바늘)을 이 약 바이알에 삽입하고 카테터를 이용하여 500 mL 0.9% 멸균 염화나트륨 용액(주입 중 이 약액 운반에 사용됨)에 연결한다. 짧은 바늘이 바이알 내의 이 약액에 닿지 않도록 유의하고, 짧은 바늘을 환자에 직접 투여하지 않는다. 이 약 주입을 시작하기 전에 염화나트륨 용액이 이 약 바이알로 흘러 들어가지 않도록 하고, 이 약액을 염화나트륨 용액에 직접 주입하지 않는다.

·9 cm, 18 게이지(긴 바늘)인 두 번째 바늘을 이 약 바이알에 삽입하고, 전체 주입 동안 긴 바늘이 이 약 바이알의 바닥에 닿아 고정되도록 한다. 0.9% 멸균 염화나트륨 용액으로 충진되어 있고 환자에게 이 약 투여 전용으로 사용되는 정맥 내 카테터를 통해 긴 바늘을 환자에게 연결한다.

·클램프 또는 주입 펌프를 이용하여, 짧은 바늘을 통해 이 약 바이알로 들어가는 염화나트륨 용액의 흐름을 조절한다(짧은 바늘을 통해 바이알로 주입되는 염화나트륨 용액은 약 30분 동안 긴 바늘에 연결된 정맥 내 카테터를 통해 이 약액을 바이알에서 환자에게 운반한다).

·주입하는 동안 이 약 바이알 내의 용액이 일정하게 유지되는지 확인한다.

·방사능 수치가 최소 5분 동안 안정적이면 긴 바늘 라인에서 바이알을 분리하고 식염수 라인을 클램프로 막는다.

·정맥 내 카테터를 통해 환자에게 10 mL 이상의 0.9% 멸균 염화나트륨 용액을 정맥 내 주입한다.

③ 바이알법 지침(연동 주입 펌프 사용)

·2.5 cm, 20 게이지 바늘(짧은 통기 바늘)을 이 약 바이알에 삽입한다. 짧은 바늘이 바이알 내의 약액에 닿지 않도록 유의하고, 짧은 바늘을 환자 또는 연동 주입 펌프에 직접 연결하지 않는다.

·9cm, 18 게이지(긴 바늘)인 두 번째 바늘을 이 약 바이알에 삽입하고, 전체 주입 동안 긴 바늘이 이 약 바이알의 바닥에 닿아 고정되도록 한다. 긴 바늘과 0.9% 멸균 염화나트륨 용액을 적절한 튜브를 이용하여 3방향 스톱콕 밸브에 연결한다.

·펌프 제조업체의 지침에 따라 3방향 스톱콕 밸브의 출력을 연동 주입 펌프의 입력측에 설치된 튜브에 연결한다.

·3방향 스톱콕 밸브를 열고 이 약액이 밸브의 출구에 도달할 때까지 튜브를 통해 펌핑하여 라인을 미리 채운다.

·0.9% 멸균 염화나트륨 용액 쪽으로 3방향 스톱콕 밸브를 열고 카테터 튜브의 끝에서 나올 때까지 0.9% 멸균 염화나트륨 용액을 펌핑하여 환자에게 연결되는 정맥 내 카테터를 충진한다.

·충진된 정맥 카테터를 환자에게 연결하고 이 약액이 연동 주입 펌프와 일직선이 되도록 3방향 스톱콕 밸브를 설정한다.

·이 약액을 약 25 mL/h로 적정량 주입하여 필요한 수준의 방사능을 전달한다.

·필요한 수준의 플루빅토주 방사능이 전달되면 연동 주입 펌프를 중지한 후, 연동 주입 펌프가 0.9% 멸균 염화나트륨 용액과 일직선이 되도록 3방향 스톱콕 밸브의 위치를 변경한다. 연동 주입 펌프를 다시 시작하고 10 mL 이상의 0.9% 멸균 염화나트륨 용액을 정맥 내 카테터를 통해 환자에게 주입한다.

2) 방사선 선량측정

전신 및 기관 방사선 선량측정을 위해, 제3상 VISION 하위시험에서 29명의 환자를 대상으로 루테튬(¹⁷⁷Lu) 비피보타이드테트라세탄에 대한 선량 측정을 실시했다. 이 약을 투여받은 성인 환자에서 여러 다른 기관에 대한 추정 방사선 흡수 선량의 평균 및 표준편차(SD)는 표 3에 제시되어 있다. 방사선 흡수 선량이 가장 높은 기관은 누선과 타액선이다.

조직에서 루테튬(¹⁷⁷Lu)의 최대 침투율은 약 2mm이고 평균 침투율은 0.67mm이다.

표 3. VISION 하위시험에서 이 약의 추정 방사선 흡수 선량

1) 이 약은 ‘10. 적용상의 주의’에 언급된 의약품을 제외하고 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

2) 30°C 미만에서 보관하며, 냉동하지 않는다. 이온화 방사선으로부터 보호하기 위해 원래의 포장(납 차폐용기: 원자력법령에 의함)에 보관한다.

방사성의약품의 보관은 방사성 물질에 대한 국가 규정을 따라야 한다.

이 약을 준비할 때 납 용기 또는 바이알의 무결성이 손상된 경우 이 약을 사용하지 않는다.

라벨의 EXP 뒤에 기재된 사용기한 및 시간이 지난 경우 이 약을 사용하지 않는다.

3) 모든 미사용 의약품 또는 폐기물은 국가 규정에 따라 폐기해야 한다.