1) 안구 또는 안구 주변 감염 환자

2) 활동성 중증의 안내 염증이 있는 환자

3) 이 약 구성성분에 과민증이 있는 환자

1) 유리체내 주사 관련

애플리버셉트를 포함하여, 유리체내 주사는 안구내염, 안구내 염증(intraocular inflammation), 열공망막박리, 망막열공 및 의인 외상성 백내장과 관련되어 있다(3.이상사례 참조). 애플리버셉트를 투여할 때 적절한 무균 주사법을 이용해야 한다. 또한, 감염 발생 시 초기 치료가 가능할 수 있도록 주사한 주 동안 환자를 모니터링 해야 한다. 안구내염이 의심되거나 상기 언급한 사례가 의심되는 증상이 있을 시 지체없이 보고하도록 환자를 교육해야 한다.

애플리버셉트를 포함하여, 유리체내 주사는 투여 후 60분 이내에 안압의 상승이 나타났다(3. 이상사례 참조). 녹내장이 잘 조절되지 않는 환자에서는 특별한 주의가 필요하다. 따라서 모든 경우 안압과 시신경 유두 관류 (perfusion of optic nerve head)를 모니터링 해야 하며 적절히 관리되어야 한다.

2) 동맥 혈전색전성 사건(Arterial thromboembolic events, ATE)

애플리버셉트를 포함하는 VEGF 억제제의 유리체내 주사 후 동맥 혈전색전성 사건의 잠재적 위험이 있다.

1) 습성황반변성 환자군

2개의 3상 임상시험에 참여하여 최대 96주 동안 애플리버셉트에 노출된 환자 중 안전성군은 1,824명이며, 이중 1,223명이 2mg 용량을 투여받았다.

애플리버셉트의 유리체내 주사 후 주사 절차와 관련된 중대한 이상반응은 주사 1,000건 당 1건 미만이었으며, 안구내염, 외상성 백내장, 일시적 안압 상승이었다(2. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것 참조).

애플리버셉트 투여 환자의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔한 이상반응은 결막 출혈, 눈 통증, 유리체 박리, 백내장, 유리체 부유물(vitreous floaters), 안압 상승이었다. 이러한 이상반응은 라니비주맙 투여군에서도 유사한 비율로 발생하였다.

2) 망막중심정맥폐쇄성 황반부종 환자군

2개의 3상 임상시험에 참여하여 최대 100주 동안 애플리버셉트에 최소 1회 노출된 환자인 안전성군은 총 317명이다.

주사 절차와 관련된 중대한 이상반응은 애플리버셉트 유리체내 주사 2,728건 중 3회 발생하였으며 안구내염(2. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것 참조)과 백내장 및 유리체 박리를 포함한다.

애플리버셉트 투여 환자의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔한 이상반응은 결막 출혈, 안압 상승, 눈 통증, 유리체 박리, 유리체 부유물(vitreous floaters), 눈물분비증가 및 눈충혈이었다.

3) 망막분지정맥폐쇄성 황반부종 환자군

3상 임상시험에 참여하여 52주까지 애플리버셉트에 최소 1회 노출된 환자인 안전성군은 총 158명이다.

주사 절차와 관련된 중대한 이상반응은 애플리버셉트 유리체내 주사 1,115건 중 1회 발생하였으며 외상성 백내장을 포함한다.

애플리버셉트 투여 환자의 5% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 결막 출혈이었다.

4) 당뇨병성 황반부종 환자군

2개의 3상 임상시험에 참여하여 100주까지 애플리버셉트에 최소 1회 노출된 환자인 안전성군은 총 687명이다.

주사 절차와 관련된 중대한 이상반응은 애플리버셉트 유리체내 주사 11,237건 중 3회 발생하였으며 백내장 및 망막 박리를 포함한다.

애플리버셉트 투여 환자의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔한 이상반응은 결막 출혈, 백내장, 눈 통증, 유리체 부유물 (vitreous floaters), 안압상승 및 유리체 박리였다.

5) 근시성 맥락막 신생혈관 형성 환자군

3상 임상시험에 참여하여 48주까지 애플리버셉트에 최소 1회 노출된 환자인 안전성군은 총 116명이다.

주사 절차와 관련된 중대한 이상반응은 애플리버셉트 유리체내 주사 474건 중 1회 발생하였으며 황반원공을 포함한다. 애플리버셉트 투여 환자의 5% 이상에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 결막 출혈, 점상 각막염, 눈 통증이었다.

아래 안전성 정보는 습성황반변성, 망막중심정맥폐쇄, 망막분지정맥폐쇄, 당뇨병성 황반부종 및 근시성 맥락막 신생혈관 형성 적응증에 대한 8건의 3상 연구에서의 주사 과정 또는 애플리버셉트와의 인과 관계에 대한 타당한 가능성이 있는 중대한 이상반응 및 중대하지 않은 이상반응을 포함한 모든 이상반응을 담고 있다.

각각의 빈도 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소되는 순으로 나타내었다.

표1 : 3상 연구들 또는 시판 후 조사 기간 동안 보고된 치료 관련(treatment-emergent) 모든 약물이상반응(습성황반변성,망막중심정맥폐쇄, 망막분지정맥폐쇄, 당뇨병성 황반부종 및 근시성 맥락막 신생혈관 형성 3상 임상연구의 통합 자료)

^* 습성황반변성 연구에서만 관찰된 습성황반변성과 관련이 있다고 알려진 상태

^** 배양 양성 및 음성 안구내염

^*** 시판 후 조사 기간 동안 발진, 가려움증, 두드러기 그리고 중증의 아나필락시스/아나필락시스양 반응의 독립된 사례들을 포함한 과민반응이 보고되었다.

6) 국내 시판 후 조사 결과(아일리아주사(애플리버셉트))

국내에서 6년 동안 3,169명의 환자(신생혈관성 (습성) 연령 관련 황반변성 환자 3,115명, 망막정맥폐쇄성황반부종에 의한 시력손상 환자 3명, 당뇨병성황반부종에 의한 시력손상 환자 44명, 병적근시로 인한 맥락막신생혈관 형성에 따른 시력손상환자 7명)를 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 2.8% (90명, 113건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.7%(54명, 62건)이며, 건성안, 유리체부유물 각각 0.2%(5명, 5건), 백내장, 안구내염, 비감염안구내염, 망막색소상피열상, 결막염 각각 0.1%(3명, 3건), 눈통증, 망막출혈, 안검염, 망막색소상피박리, 전립선암, 두통 각각 0.1%(2명, 2건), 유리체출혈, 알레르기결막염, 각막미란, 후천성 누관폐쇄, 눈염증, 황반원공, 눈충혈, 광시증, 방광염, 상기도 감염, 변비, 충치, 소화불량, 관절통, 허리통증, 인대염좌, 위암, 당뇨병성신경병증, 일과성허혈발작, 가슴통증, 열감, 혈뇨, 기침, 콧물, 기립성저혈압 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.4%(11명, 15건)이며, 유리체출혈 0.1%(2명, 2건), 안구내염, 황반원공, 망막출혈, 관절통, 척추골관절염, 서혜부탈장, 쇄골골절, 흉골골절, 경골골절, 방광암, 일과성허혈발작, 혈뇨, 혈흉이 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.1%(3명, 3건)이며, 안구내염, 황반원공, 일과성허혈발작 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례 발현율은 2.1%(66명, 83건)이었고, 건성안 0.3%(10명, 11건), 결막염 0.2%(5명, 5건), 유리체출혈 0.1%(4명, 4건), 망막출혈 0.1%(3명, 3건), 안검염, 알레르기결막염, 황반섬유증, 관절통, 전립선암, 두통, 혈뇨 각각 0.1% (2명, 2건), 후천성 누관폐쇄, 눈염증, 안구 소양증, 녹내장, 각막염, 광시증, 시력감소, 유리체 질환, 아데노바이러스성결막염, 기관지염, 방광염, 인플루엔자, 치주염, 편도염, 상기도감염, 복통, 변비, 충치, 소화불량, 위식도 역류, 서혜부 탈장, 구토, 허리통증, 사지통증, 척추골관절염, 쇄골골절, 뇌진탕, 발골절, 인대 염좌, 흉골골절, 경골골절, 방광암, 위암, 당뇨병성신경병증, 일과성허혈발작, 가슴통증, 열감, 발열, 신부전, 기침, 혈흉, 콧물, 고혈압, 기립성저혈압, 갑상선덩어리, 피부염이 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.0%(32명, 38건)이었고, 건성안 0.2%(5명, 5건), 결막염 0.1%(3명, 3건), 망막출혈, 안검염, 전립선암, 두통 각각 0.1%(2명, 2건), 유리체출혈, 알레르기결막염, 후천성 누관폐쇄, 눈염증, 광시증, 방광염, 상기도감염, 변비, 충치, 소화불량, 관절통, 허리통증, 인대염좌, 위암, 당뇨병성신경병증, 일과성허혈발작, 가슴통증, 열감, 혈뇨, 기침, 콧물, 기립성저혈압 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.3%(9명, 13건)이며, 유리체출혈 0.1%(2명, 2건), 망막출혈, 관절통, 척추골관절염, 서혜부탈장, 쇄골골절, 흉골골절, 경골골절, 방광암, 일과성허혈발작, 혈뇨, 혈흉이 각각 0.03%(1명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.03%(1명, 1건)이며, 일과성허혈발작 0.03%(1명, 1건)이었다.

1) VEGF의 전신 억제와 잠재적으로 관련성이 있는 이상반응은 동맥 혈전색전성 사건이다. 이론적으로 VEGF 억제제의 유리체내 투여 후 동맥 혈전색전성 사건의 발생 위험성이 있다.

Antiplatelet Trialists' Collaboration(APTC)에서 정의된 동맥 혈전색전성 사건은 비치명적 심근경색, 비치명 적 뇌졸중 또는 심혈관성 사망(원인 미상의 사망포함)을 포함한다.

뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 최근 6개월 이내 심근경색 병력이 있는 망막중심정맥폐쇄, 망막분지정맥폐쇄, 및 당뇨병성 황반부종 환자에서 애플리버셉트 치료 시의 안전성 자료는 제한적이다. 이러한 환자들에게 애플리버셉트를 투여할 때는 주의하여야 한다.

96주의 연구기간 동안의 습성황반변성 연구(VIEW1 및 VIEW2)의 APTC 동맥 혈전색전성 사건의 발생률은 애플리버셉트의 통합치료군에서 3.3%(1,824명 중 60명)이었으며, 대조군인 라니비주맙군에서 3.2%(595명 중 19명)이었다. 76/100주의 연구기간 동안의 망막중심정맥폐쇄 연구(COPERNICUS 및 GALILEO)의 APTC 동맥 혈전색전성 사건의 발생률은 최소 애플리버셉트를 1회 투여 받은 환자에서 0.6%(317명 중 2명)이었으며, 가짜 치료를 받은 환자군에서 1.4%(142명 중 2명) 이었다.52주의 연구기간 동안의 망막분지정맥폐쇄성 황반부종 연구(VIBRANT)의 APTC 동맥 혈전색전성 사건의 발생률은 애플리버셉트의 치료군에서 0%(91명 중 0명)이었으며 대조군인 레이저 치료군에서 2.2%(92명 중 2명)이었다. 이 대조군 환자들 중 한명은 애플리버셉트 구조치료를 받았다.

100주의 연구기간 동안의 당뇨병성 황반부종 연구(VISTA DME 및 VIVID DME)의 APTC 동맥 혈전색전성 사건의 발생률은 애플리버셉트의 통합치료군에서 6.4%(578명 중 37명)이었으며 대조군인 레이저 치료군에서 4.2%(287명 중 12명)이었다. 애플리버셉트 2mg 매 8주 투여군에서 애플리버셉트와 관련성을 배제할 수 없는 사망 1건(고혈압성 심질환)이 보고되었다.

48주의 연구기간 동안의 근시성 맥락막 신생혈관 형성 연구(MYRROR)의 APTC 동맥 혈전색전성 사건의 발생률은 애플리버셉트의 치료군에서 1.1%(91명 중 1명)이었으며 대조군에서 0%(31명 중 0명)이었다.

2) 제 1형 당뇨병으로 인한 당뇨병성 황반부종, HbA1c 12%를 초과하는 당뇨 환자 또는 증식성 당뇨병성 망막병증을 가진 환자에서 애플리버셉트의 치료 경험은 제한적이다.

애플리버셉트는 활성 전신감염 또는 망막박리나 황반원공 등이 동반된 환자에서는 연구되지 않았다. 조절되지 않는 고혈압을 동반한 당뇨병 환자에서 애플리버셉트는 사용되지 않았다. 의사는 이러한 환자들을 치료함에 있어 정보가 부족함을 고려하여야 한다.

3) 다른 치료용 단백질 약물과 마찬가지로, 애플리버셉트는 잠재적인 면역원성이 있다.

1) 애플리버셉트를 임부에게 사용한 자료는 없다. 동물 시험에서 전신 투여 후 생식 독성이 나타났다. 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우가 아니라면 임신 동안 애플리버셉트를 투여하여서는 안 된다.

2) 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 및 애플리버셉트를 마지막으로 주사한 뒤 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

3) 애플리버셉트가 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유수유 아동에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 수유하는 동안 애플리버셉트는 권고되지 않는다. 애플리버셉트의 치료를 중지할 것인지 또는 모유수유를 중단할 것인지 결정해야 한다.

고령자에서 애플리버셉트의 특별한 주의는 필요하지 않다. 75세를 초과하는 당뇨병성 황반부종 환자에 대한 투여 경험은 제한적이다.

간장애 또는 신장애 환자를 대상으로 실시한 시험은 없다. 가용한 자료에 따르면 이러한 환자들에서 애플리버셉트의 용량 조절의 필요성을 시사하지 않는다.

애플리버셉트의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

애플리버셉트의 유리체내 주사 및 관련된 눈 검진 후 일시적 시력 장애를 경험할 수 있다. 시력이 충분히 회복될 때까지 운전이나 기계 조작을 해서는 안된다.

1개월 마다 4mg까지 투여한 임상시험과 8mg을 과량 투여한 개별 사례에서 전반적으로 내약성은 우수하였다.

주사량 증가로 인한 과량 투여로 안압이 상승할 수 있다. 따라서 과량 투여시 안내압을 모니터링 해야 하며 담당 의사가 필요하다고 판단한 경우 적절한 치료를 시작해야 한다(11. 적용상의 주의 참조).

1) 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안된다.

2) 이 약은 일회 투여용으로만 사용하고 한 바이알은 한 쪽 눈에만 사용한다. 한 바이알에서 여러 번 용량을 취할 경우 오염과 뒤따르는 감염의 위험성이 증가할 수 있다.

3) 투여 전에 주사용액을 육안으로 검사한다. 미립자가 있거나, 흐리거나 색이 변한 경우 그 바이알은 사용하지 않는다.

4) 사용 전 미개봉된 이 약의 바이알은 31일까지 실온(25°C / 77°F)에서 보관할 수 있다. 개봉한 바이알은 무균 조건에서 조작한다.

5) 유리체내 주사에는 상자 내 동봉된 30G x ½인치 멸균주사침(injection needle)을 사용해야 한다.

6) Filter needle (일회용여과기부착침)

(1) BD Blunt Filter (Fill) Needle은 피부 주사용이 아니다.

(2) BD Blunt Filter (Fill) Needle을 가압멸균(autoclave)하면 안된다.

(3) Filter Needle은 비-발열성이다. 개별 포장이 손상된 경우 사용하면 안된다.

(4) 사용한 BD Blunt Filter (Fill) Needle은 승인된 주사기 폐기함에 버려야 한다.

(5) 주의: 재사용하면 감염 또는 기타 질병/손상이 발생할 수 있다.

7) 투여방법

11. 적용상의 주의 ::: (1) 플라스틱 마개를 제거하고 바이알 고무마개의 바깥 부분을 소독한다.,

(1) 플라스틱 마개를 제거하고 바이알 고무마개의 바깥 부분을 소독한다.
(2) 상자에 포함되어 있는 1mL 무균 루어락 시린지에 상자에 포함되어 있는 18G, 5µm일회용여 과기부착침(Filter needle)를 끼운다.
(3) 일회용여과기부착침을 바이알 마개의 중심에 꽂고 바늘이 바이알 바닥이나 바닥의 가장자리에 닿을 때까지 완전히 넣는다.
(4) 무균조작법을 이용하여, 바이알을 바로 세운 상태로 유지하여 취하고 바이알 내용물을 모두 취하기 위해 약간 기울인다. 공기의 유입을 막기위해 바늘의 경사면이 용액 속에 들어갔는지 확인한다. 내용물을 취하는 동안 계속해서 바늘의 경사면을 용액 속에 넣은 상태로 바이알을 기울인다.
(5) 일회용여과기부착침을 완전히 비우기 위해 바이알 내용물을 취할 때 플런저가 충분히 뒤로 잡아 당겨졌는지를 확인한다. 주사 이후 모든 미사용 제품은 폐기해야 한다.
(6) 일회용여과기부착침을 분리하고 적절히 폐기한다.
주의: 일회용여과기부착침은 유리체내 주사에 사용되지 않는다.
(7) 무균 조작법을 이용하여 상자에 포함되어 있는 30G x ½인치 멸균주사침(injection needle)을 루어락 시린지 끝에 단단하게 돌려 고정한다.
(8) 주사침이 위쪽으로 향하도록 시린지를 잡고, 시린지에 거품이 있는지 확인한다. 거품이 있으면 거품이 위로 올라갈 때까지 시린지를 부드럽게 두드린다.
(9) 플런저를 천천히 밀어서 거품을 모두 제거하고 과량의 약물을 뽑아내어 플런저 끝 부분(flat plunger edge)이 시린지의 용량 표시선, 0.05mL 표시선과 일직선이 되도록 한다.

이 약은 2~8℃에서 냉장 보관하며 얼리지 않는다.

차광을 위해 바이알을 원래의 상자에 보관한다.

각 상자에는 주사 용액 283µL가 충전된 type I 유리 바이알과 탄성 고무 마개, 그리고 18G 일회용여과기부착침(Filter needle), 30G x ½인치 멸균주사침(injection needle), 그리고 주사기가 포함되어 있다. 각 바이알은 겉보기 충전 용량 283µL를 포함한다.

1) 비교동등성 입증 정보

(1) 이 약은 품질, 비임상, 임상 시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었다.

(2) 이 약과 대조약의 동등성을 증명하기 위하여 당뇨병성 황반 부종 환자 총 348명에서 유효성, 안전성, 약동학을 비교하는 무작위 배정, 활성대조, 이중 맹검 임상시험을 실시하였다. 치료적 확증분석에서 치료 후 8주차에 측정된 최대 교정시력의 베이스라인 대비 변화 값을 통해 임상적 동등성이 확인되었다.