1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 상호작용

5. 일반적 주의

6. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성의 생식 가능성에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 고령자에 대한 투여

9. 신장애 환자에 대한 투여

10. 간장애 환자에 대한 투여

11. 과량투여시의 처치

12. 적용상의 주의

13. 보관 및 취급상의 주의사항

14. 전문가를 위한 정보

1) 작용기전

이 약은 간세포의 흡수를 촉진하는 트리안테나리 N-아세틸갈락토사민 (triantennary GalNAc)와 결합된 콜레스테롤 강하 작용의 이중가닥 siRNA이다. 간세포에서 이 약은 RNA 간섭 기전을 이용하고 전단백질 전환효소 subtilisin/kexin type 9에 대한 mRNA의 촉매 분해를 유도한다. 이는 LDL-C 수용체 recycling 및 간세포 표면에서의 LCL-C 수용체 발현을 증가시켜 LDL-C의 흡수를 증가시키고 혈중 LDL-C 수치를 감소시킨다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약의 전신 노출은 인클리시란나트륨으로서 단회 피하 투여 용량 25mg~800mg 범위에서 용량 비례적 증가를 나타냈다. 이 약의 권장용량(인클리시란으로서 284mg) 단회 피하 투여 후 최고 혈장농도까지의 시간 중앙값은 약 4시간이고, Cmax 평균은 509ng/mL였다. 혈장 농도는 투여 후 48시간 후에 미검출 수준에 도달하고, AUCinf 평균은 7980ng*h/mL였다. 이 약의 반복 피하 투여 시 약동학은 단회 피하 투여 시와 유사하였다.

(2) 분포

이 약의 임상적으로 의미있는 농도에서 in vitro 혈장 단백결합률은 87%였다. 건강한 성인에게 인클리시란으로서 284mg을 단회 피하 투여 시 겉보기 분포 용적은 약 500L였다. 비임상자료에 따르면 이 약은 콜레스테롤 강하의 표적 기관인 간에 대한 높은 선택성과 높은 흡수를 나타낸다.

(3) 대사

이 약은 주로 뉴클레아제에 의해 다양한 길이의 더 짧은 비활성 뉴클레오티드로 대사된다. 이 약은 CYP450 또는 수송체의 기질이 아니다.

(4) 배설

이 약의 최종 제거 반감기는 약 9시간이며, 여러 번 투여해도 축적되지 않는다. 이 약의 16%는 신장을 통해 제거된다.

(5) 약동학적/약력학적 상관관계

임상 1상 시험에서 이 약의 약동학 파라미터와 LDL-C 약력학 효과 사이에 해리가 관찰되었다. 이 약은 간세포에 선택적으로 전달되고, RNA 유도 침묵 복합체(RISC; RNA-induced silencing complex)에 결합하여 혈장 제거 반감기인 9시간보다 더 긴 작용 지속 시간을 나타냈다. 인클리시란으로서 284mg 용량 투여 시 LDL-C 감소 효과가 최대로 관찰되었으며 더 높은 용량은 더 큰 효과를 나타내지 않았다.

3) 약력학적 정보

이 약(인클리시란으로서 284mg)을 단회 피하 투여하였을 때, 투여 후 14일 이내에 LDL-C가 명백히 감소하였다. 투여 후 30~60일에는 평균 49~51%의 LDL-C 감소가 관찰되었고, 투여 후 180일에는 LDL-C가 약 53% 감소하였다.

임상 3상 시험에서 이 약을 총 4번(1일, 90일, 270일, 450일) 투여하였으며, LDL-C, 총콜레스테롤, 아포지단백 B(Apo B), 비-고밀도 지질 단백질 콜레스테롤(non-HDL-C)이 감소하였다.

4) 임상시험 정보

이 약의 유효성을 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 글로벌 3상 임상시험(ORION-9, -10, -11)에서 평가하였다. 등록된 환자들은 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 또는 ASCVD와 동등한 위험성이 있거나 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH)으로 진단받은 환자였다.

환자들은 다른 지질 조절 요법 (에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요했으며, 약 17%의 환자가 스타틴 불내성이 있었다. 이 약 인클리시란으로서 284mg 또는 위약을 피하 주사로 환자들에게 총 4번 1일, 90일(약 3개월), 270일(약 9개월) 및 450일(약 15개월) 투여하였으며, 540일(약 18개월)까지 추적 관찰하였다.

글로벌 3상 임상시험(ORION-9, -10, -11)을 통합 분석한 결과, 이 약을 피하 투여한 후 이르면 90일에 LDL-C가 50%~55% 감소하였으며(그림 1), 이는 장기 투여하는 기간 동안 유지되었다. LDL-C의 최대 감소는 두 번째 투여(90일) 이후인 임상 시험 시작일 기준 150일(약 5개월) 시점에 관찰되었다. LDL-C 감소 정도가 적은 증가율이지만 통계적으로 유의미한 최대 65%까지 감소 정도가 증가한 것은 낮은 LDL-C 베이스라인 수치(약 <2 mmol/L[77 mg/dL]), 높은 PCSK9 베이스라인 수치, 높은 스타틴 용량 및 스타틴 강도와 관련이 있었다.

그림 1.    시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(통합 분석)

(1) ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자(ORION-10, -11)

ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자를 대상으로 2건의 임상시험이 수행되었다. 환자들은 다른 지질 조절 요법(에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요하였다.

각 시험의 공동 일차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)로 시간이 지남에 따라 이 약이 LDL-C 수치에 미치는 통합된 효과를 추정하였다.

ORION-10은 ASCVD 환자 1,561명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다.

연령 평균값은 66세(범위: 35~90세)였고, 65세 이상이 60%, 여성이 31%, 백인이 86%, 흑인이 13%, 아시아인 1%, 히스패닉이나 라티노가 14%였다. LDL-C 베이스라인 평균값은 2.7mmol/L (105mg/dL)이었다. 69%가 고강도 스타틴을, 19%가 중간강도 스타틴을, 1%가 저강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 11%는 스타틴을 복용하지 않았다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.

공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -52% (95% CI: -56%, -49%; p <0.0001)로 관찰되었다.(표 2)

또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -54% (95% CI: -56%, -51%; p <0.0001)로 관찰되었다(그림 2)

표2. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-10)

그림 2. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-10)

베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 환자의 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 18%, 인클리시란군 84%였다.

베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.0001).

ORION-11은 ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자 1,617명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다. 75% 이상이 고강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 87%가 ASCVD 이력이 있었고 13%가 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자였다.

연령 평균값은 65세(범위: 20~88세)였고, 65세 이상이 55%, 여성이 28%, 백인이 98%, 흑인이 1%, 아시아인 1%, 히스패닉이나 라티노가 1%였다. LDL-C 베이스라인 평균값은 2.7mmol/L (105mg/dL)이었다. 78%가 고강도 스타틴을, 16%가 중간강도 스타틴을, 0.4%가 저강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 5%는 스타틴을 복용하지 않았다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.

공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -50% (95% CI: -53%, -47%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 3)

또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -49% (95% CI: -52%, -47%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 3)

표 3. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-11)

그림 3. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-11)

510일 시점에 ASCVD 환자 중 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 환자의 비율(%)은 위약군 16%, 인클리시란군 82%였고, ASCVD 동등 위험성이 있는 환자 중 LDL-C 목표값인 <2.6mmol/L (100mg/dL)을 달성한 환자의 비율(%)은 위약군 31%, 인클리시란군 78%였다.

베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.0001).

(2) 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 (HeFH) 환자(ORION-9)

ORION-9은 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자 482명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상시험이다. 환자들은 다른 지질 조절 요법(에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요하였다. HeFH의 진단은 유전자형 또는 임상 기준(Simon Broome 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준(Dutch Lipid Network criteria)에 따른 "명백한 FH(definite FH)")에 의해 이루어졌다.

공동 일차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)으로 시간이 지남에 따라 이 약이 LDL-C 수치에 미치는 통합된 효과를 추정하였다. 주요 이차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(mg/dL), 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(mg/dL), 베이스라인 대비 510일 시점의 PCSK9, TC, ApoB 및 non-HDL-C 수치 변화율(%)이었다. 추가 이차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 위험도 수준에 따라 LDL-C 목표값을 달성한 시험자의 비율(%)이었다.연령 평균값은 55세(범위: 21~80세)였고, 65세 이상이 22%, 여성이 53%, 백인이 94%, 흑인이 3%, 아시아인 3%, 히스패닉이나 라티노가 3%였다.

LDL-C 베이스라인 평균값은 4.0mmol/L (153mg/dL)이었다. 74%가 고강도 스타틴을, 15%가 중간강도 스타틴을, 10%는 스타틴을 복용하지 않았다. 52%가 에제티미브를 복용하였으며, 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.

공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -48% (95% CI: -54%, -42%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 4)

또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -44% (95% CI: -48%, -40%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 4)

표 4. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-9)

그림 4. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-9)

베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 환자의 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 1.4%, 인클리시란군 52.5%였다. 베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자의 LDL-C 목표값인 <2.6mmol/L (100mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 8.9%, 인클리시란군 66.9%였다.

베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.05).

(3) ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 아시아인 환자(ORION-18)

ORION-18은 ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 아시아인 환자 344명을 대상으로 12개월 동안 수행된 다국가(싱가포르, 대만, 한국, 중국), 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다.

이 약 인클리시란으로서 284mg 또는 위약을 피하 주사로 환자들에게 총 3번 1일, 90일(약 3개월) 및 270일(약 9개월) 투여하였으며, 360일(약 12개월)까지 추적 관찰하였다.

94.5%가 ASCVD 이력이 있었고 5.5%가 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자였으며, HeFH 환자는 10.5%였다.

연령 평균값은 59.5세(범위: 23~91세)였고, 65세 이상이 36%, 여성이 25%, 중국인 75%, 한국인 24%였다. LDL-C 베이스라인 중앙값은 100mg/dL이었다. 69%가 고강도 스타틴을, 28%가 중간강도 스타틴을, 3.2%가 저강도 스타틴을 복용하거나 스타틴을 복용하지 않았으며, 31%에서 스타틴 불내성이 있었다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.

일차 평가변수인 베이스라인 대비 330일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -57% (95% CI: -63%, -51%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 5)

주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 360일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -56% (95% CI: -61%, -51%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 5)

표 5. 베이스라인 대비 330일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-18)

그림 5. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-18)

베이스라인 대비 330일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 360일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 유사한 감소를 나타내었다.

5) 비임상시험 정보

(1) 발암성 및 변이원성

TgRasH2 마우스를 대상으로 한 6개월 발암성 시험과 Sprague-Dawley 랫드를 대상으로한 2년 발암성 시험이 수행되었다. TgRasH2 마우스에게 이 약(인클리시란나트륨) 300, 600, 1,500 mg/kg을 28일마다 6개월간 피하주사, Sprague-Dawley 랫드에게 이 약(인클리시란나트륨) 40, 95, 250 mg/kg를 28일마다 2년간 투여하였을 때, 발암성은 확인되지 않았다.

박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 사람의 말초 혈액 림프구를 이용한 염색체이상시험, 랫드 골수 소핵시험의 유전독성시험 결과, 변이원성 및 염색체 이상 유발 가능성은 관찰되지 않았다.

(2) 생식 독성

수컷 SD 랫드에게 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 250 mg/kg를 14일마다 피하주사 하였을 때, 이 약은 정자 형성, 수태능 및 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.

암컷 SD 랫드에게 교배 전 및 교배 중에는 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 250 mg/kg를 4일에 한 번, 이후 임신 7일차까지는 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 150 mg/kg를 매일 피하주사 하였을 때, 이 약은 생식능 및 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.

SD 랫드와 토끼에 대한 배태자 발생독성시험에서 이 약(인클리시란나트륨) 50, 100, 150 mg/kg를 기관 형성기 동안 1일 1회 피하 투여하였을 때, 배태자 사망, 태아독성 또는 최기형성은 관찰되지 않았다. 이 약은 태자의 혈장에서 검출되었는데, 농도는 용량이 증가함에 따라 증가하였으나 모체에 비하면 매우 낮았다(65~154배). 모든 용량군에서 태자의 간에서는 이 약이 검출되지 않았다.

SD 랫드에서 수행된 출생전후 발달 시험에서 교배 후 6일부터 수유 20일차까지 이 약(인클리시란나트륨) 50, 100, 150 mg/kg을 1일 1회 피하주사 하였을 때, 태자에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다.