1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 이상반응

5. 일반적 주의

6. 상호작용

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

11. 과량투여시의 처치

12. 적용상의 주의

13. 보관 및 취급상의 주의사항

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

다니코판은 Factor D에 가역적으로 결합하고 선택적으로 보체 대체경로를 억제한다. 다니코판은 대체 경로(AP)의 보체 요소인 C3 전환효소(C3bBb) 생성, C3 단편의 옵소닌화를 포함한 하류 효과기의 생성과 터미널 경로의 증폭에 필요한, Factor B가 Ba 및 Bb fragment로 절단되는 것을 억제한다.

PNH에서 혈관 내 용혈(IVH)은 말단 막 공격 복합체(MAC)에 의해 매개되는 반면, 혈관 외 용혈(EVH)은 C3 단편 옵소닌화에 의해 촉진된다. 다니코판은 보체 cascade의 대체 경로에서 근위부에 작용하여 C3 단편 매개 EVH를 우선적으로 제어하는 반면, 병용 투여하는 라불리주맙 또는 에쿨리주맙은 MAC 매개 IVH에 대한 제어를 유지할 것으로 예상된다.

2) 약력학적 정보

다니코판은 혈청 대체경로 활성의 생체 외 생체표지자와 혈장 Bb 농도의 생체 내 생체표지자로 입증된 바와 같이 보체계의 대체경로를 유의하게 억제한다. 또한 PNH 환자를 대상으로 한 시험을 통해 다니코판은 PNH 환자의 순환 적혈구(Red Blood Cell, 이하 RBC)에 보체 C3 fragment가 침착하는 것을 감소시킨다.

임상적으로 유의한 EVH가 있는 PNH 환자에서 기존 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료 요법과 함께 이 약 150mg을 1일 3회에서 200mg씩 1일 3회 범위의 용량으로 투여한 결과, 대체경로 활성이 억제되는 것으로 나타났다. 이 약을 추가 투여 시, Factor D 억제에 대한 생체 내 생체표지자인 혈장 Bb 수치는 기저치 수준 보다 감소했다. 또한, 이 약의 투여로 C3 fragment 침착이 측정된 순환 PNH RBC 분율이 감소하였다.

심전도

다니코판 200mg을 1일 3회 투여 후 얻어진 최고 농도의 약 2배에 해당하는 1200mg의 단회 용량에서 QTc 간격은 임상적으로 연관성 있는 정도로 연장되지 않았다.

3) 약동학적 정보

이 약의 권장 용량으로 150mg 또는 200mg을 1일 3회 투여 시, 다니코판의 항정 상태(steady state) 전신 노출 중앙값은 각각 535 또는 665 ng/mL의 최대 혈장 농도(Cmax,ss)를 나타냈고, 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC24,ss)은 각각 8180 또는 10200ng × h/mL이다. 다니코판의 항정 상태에서의 노출은 150mg씩 1일 3회에서 200mg씩 1일 3회 투여 범위까지 일반적으로 용량비례적으로 증가한다. 다니코판 전신 노출은 투여 약 2일 안에 항정 상태에 도달한다. 이 약의 1일 3회 투여가 단회 투여에 비해 항정 상태에서의 다니코판 노출이 약 2배 축적될 것으로 예상된다.

흡수

다니코판은 경구 투여 후 빠르게 흡수되며, PNH 환자에 150mg을 경구투여 후 최대 농도가 관찰될 때까지 소요된 시간(Tmax)의 중앙값은 투여 후 약 3.7시간이었다. 다니코판 정제를 고지방 식사와 함께 투여했을 때, 약물 투여 후 관찰된 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax)는 공복 상태에 비해 각각 약 25% 및 93% 더 높았다. 다니코판을 식후 또는 공복 상태에서 투여했을 때 최대 약물 농도까지의 시간(Tmax) 의 중앙값은 각각 약 3.0시간과 2.5시간으로 유사했다.

분포

다니코판의 혈장 단백질 결합률은 91.5%~94.3%이다. 다니코판은 주로 혈장에 분포하며 전혈 대 혈장 분포 비율은 0.545였다. 75kg인 사람의 겉보기 분포용적은 395L였다.

제거

이 약의 평균 반감기(t_1/2)는 7.9시간이고, 평균 겉보기 청소율은 63L/h 이다.

대사/생체변환

다니코판은 경구 투여 후 산화, 환원 및 아미드 가수분해를 통해 광범위하게 대사되며(96%), 아미드 가수분해를 이용한 가수분해 경로가 주요 제거 경로로 확인되었다. CYP 매개 기전에 의한 대사는 미미하다.

배설

사람을 대상으로 150mg [¹⁴C]-다니코판을 단회 경구 투여 후, 총 방사능활성의 69%(다니코판과 대사체)가 대변으로 배설되었고 투여량의 약 25%가 소변으로 배설되었다. 미변화 다니코판이 3.57%을 차지하였고 투여량의 0.48%가 각각 대변과 소변으로 배설되었다.

특수 집단

집단 약동학 평가를 근거로, 다니코판의 약동학에서 성별, 연령(16.9세 - 82세) 또는 인종(백인 및 아시아인)을 바탕으로 한 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

신장애 환자

중증 신장애(eGFR < 30 mL/min/1.73m²) 가 있는 시험대상자에 다니코판 200mg을 경구 투여한 후, 다니코판 노출 정도(AUC_0-inf)가 정상 신기능을 가진 시험대상자에 비해 약 52% 증가했다. 임상적으로 의미 있는 Cmax, Tmax 및 t½의 변화는 없었다.

간장애 환자

중등도 간 장애(Child-Pugh 등급 B)가 있는 시험대상자에서 다니코판 Cmax는 27%, AUC_0-inf는 8% 감소되었다. 중증 간 장애(Child-Pugh 등급 C) 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.

약물 상호작용 연구

임상 시험

다른 약물의 약동학에 대한 다니코판의 영향 :

약물 상호작용 임상시험에서 CYP2B6(부프로피온), CYP2C9(와파린), CYP2C19(오메프라졸), CYP3A4(미다졸람)과 UGT1A1 및 UGT2B7(마이코페놀산)의 억제제 또는 유도제인 다니코판과 임상적으로 유의미한 약물 상호작용이 나타나지 않았다.

BCRP 기질

로수바스타틴 20mg 단회 경구 투여와 다니코판(200mg을 4일간 1일 3회)의 항정상태에서 병용 투여한 결과, 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC_0-inf가 각각 3.3배 및 2.2배 증가했다.

P-gp 기질

펙소페나딘 180mg 단회 경구 투여와 다니코판(150mg, 1일 3회, 4일간)의 항정상태에서 병용 투여한 결과, 펙소페나딘의 Cmax 및 AUC_0-inf가 각각 1.4배 및 1.6배 증가했다. 타크로리무스 2 mg 단회 경구 투여와 항정 상태의 다니코판(5일간 200 mg 1일 3회)을 병용 투여한 결과, 타크로리무스의 Cmax 및 AUC_0-inf가 각각 1.1배 및 1.5배 증가했다.

다니코판의 약동학에 대한 다른 약물의 영향 :

제산제(탄산칼슘, 알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘) 또는 양성자 펌프 억제제(오메프라졸)와 병용 투여 시 다니코판에 대해 임상적으로 유의미한 약물 상호작용이 관찰되지 않았다.

시험관 내 연구

다니코판의 주된 제거 경로는 비CYP 기반 대사이다. 인간 간세포에서 CYP 대사의 최소한의 기여는 다니코판이 CYP 기반 약물-약물 상호작용의 희생 약물(victim)이 될 가능성이 매우 낮다는 것을 암시한다.

다니코판은 P-gp의 기질이지만 BCRP, 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1(OATP1B1) 또는 OATP1B3의 기질은 아니다.

다니코판은 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP2C9의 유도제가 아니다.

다니코판은 BCRP 및 P-gp의 억제제이지만 수송체 OATP1B1, OATP1B3, 유기 음이온 수송체(OAT)1, OAT3, 유기 양이온 수송체 2(OCT2) 또는 다중약물 및 독소 압출 1 및 2K (MATE1 및 MATE2-K)의 억제제는 아니다.

4) 임상시험 정보

발작성 야간 혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)

임상적으로 유의한 EVH가 있는 성인 PNH 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성 및 안전성을 다지역, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 3상 시험(ALXN2040-PNH-301)에서 평가했다. 임상적으로 유의한 EVH는 수혈 지원 유무와 관계없이 절대 망상적혈구 수가 ≥120 × 10⁹/L인 빈혈(헤모글로빈[Hemoglobin, 이하 Hgb] ≤9.5g/dL)로 정의되었다. 이 시험에는 안정적인 용량의 라불리주맙 또는 에쿨리주맙으로 최소 이전 6개월 동안 치료를 받았던 임상적으로 유의한 EVH가 있는 PNH 환자들이 등록되었다.

이 약은 1일 3회 150mg을 경구 투여하고, 임상 반응에 따라 최대 1일 3회 200mg까지 증량(용법용량 항에 설정된 권장 용량)하였다.

환자들의 백신 접종 이력을 평가했고, 3년 이내의 백신 접종 여부를 확인할 수 없는 경우 이 약의 투여 시작 전 또는 시작 시점에 수막구균 감염에 대한 백신을 접종했다.

환자들은 12주 동안 1일 3회 이 약 또는 위약에 2:1의 비율로 무작위배정되었고, 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료를 받으면서 추가적으로 이 약 또는 위약을 투여 받았다. 12주차 이후 모든 환자는 24주차까지 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료에 추가로 이 약을 투여 받았다. 투여 기간의 종료 시(24주차)에 환자들은 장기 연장(Long-Term Extension) 기간에 들어가 이 약을 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료와 함께 계속 투여하였다.

1차 평가변수는 베이스라인 대비 12주차까지의 Hgb 수치 변화였다. 주요 2차 평가변수는 수혈 없이 12주차에 Hgb가 ≥2g/dL 증가한 환자의 비율, 12주차까지 수혈을 필요로 하지 않은 환자의 비율, 베이스라인 대비 12주차에 만성 질환 치료 기능 평가(FACIT, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue 점수의 변화 및 12주차에 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수의 변화였다. 수혈을 필요로 하지 않는 환자는 베이스라인으로부터 12주)까지 수혈을 받지 않고 계획서에 명시된 수혈 지침을 충족하지 않은 환자만 달성한 것으로 간주하였다.

63명의 참가자가 12주 차 종료(완료 또는 중단)에 도달했을 때 사전에 명시된 중간 분석을 수행하였다.

인구통계학 또는 베이스라인 특성은 일반적으로 투여군 간 균형을 이루었다.

표 2는 시험에 등록된 PNH 환자의 베이스라인 특성을 나타낸다.

표 2: ALXN2040-PNH-301 시험의 베이스라인 특성

약어: FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; LDH = lactate dehydrogenase; N=number of patients; pRBC = packed red blood cells; SD = standard deviation

* 피로 관련 증상 및 영향은 환자가 보고한 결과 도구인 FACIT-Fatigue(점수 범위는 0~52점, 점수가 높을수록 피로가 적음을 나타냄)를 사용하여 평가됨

이 약의 유효성은 모든 유효성 평가항목에서 라불리주맙 또는 에쿨리주맙과 병용 투여한 위약보다 이 약과 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 병용요법의 우월성 입증을 기반으로 확립되었다(표 3).

표 3. PNH 환자에 대한 유효성 결과 (ALXN2040-PNH-301)

약어: CI = 신뢰 구간; FACIT = 만성 질환 치료의 기능적 평가

a. 모델에는 치료 그룹, 연구 방문 및 연구 방문별 치료 그룹 상호작용의 고정된 범주형 효과뿐만 아니라 기준치 값의 고정된 연속 공변량 및 수혈 이력의 무작위화 계층화 인자가 포함되었다. 환자 내 오류를 모델링하기 위해 구조화되지 않은 공분산 행렬이 사용되었다.

b. 치료군 차이의 통계적 유의성은 재배작위화 시험법을 통해 평가하였다. 재무작위화 검정에 대한 p-값은 실제 무작위화 하에 계산된 치료 그룹 차이보다 더 극단적인 재무작위화 치료 그룹 차이의 수를 시뮬레이션된 재무작위화의 총 수로 나누어 계산했다.

c. 수혈 이력 및 선별 Hgb 수준의 무작위 계층화 인자에 의해 계층화된 Cochrane-Mantel-Haenszel(CMH) 테스트를 사용하여 치료군 간 비율을 비교했다. p-값은 계층화된 CMH 테스트에서 산출되었다.

d. 이 모델에는 치료 그룹, 연구 방문 및 치료 방문 별 연구 방문 그룹 상호작용의 고정된 범주형 효과 뿐만 아니라 기준치 값의 고정된 연속 공변량과 수혈 이력 및 선별 시 Hgb 수준의 무작위배정 층화 인자가 포함되었다. 환자 내 오류를 모델링하기 위해 구조화되지 않은 공분산 행렬이 사용되었다. 피로 관련 증상 및 영향은 환자가 보고한 결과 도구인 FACIT-Fatigue를 사용하여 평가되었다(점수 범위는 0~52점이며 점수가 높을수록 피로가 적음을 나타냄).

e. p-값은 반복 측정에 대한 혼합 모델(MMRM, Mixed-effect Model for Repeated Measures)로 부터의 LS 평균 차이에 대한 것이다.

5) 비임상 정보

발암성

다니코판은 TgRasH2 마우스를 대상으로 한 6개월 발암성 시험에서 발암성이 없었다. 랫드를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서 MRHD(최대 권장 임상 용량)의 노출보다 15-23배 높은 수준(AUC 기준)에서 발암성이 없는 것으로 나타났다.

돌연변이원성

다니코판은 Ames 박테리아 이용 복귀돌연변이 분석, 인간 말초혈액 림프구의 시험관 내 소핵 분석 또는 랫드의 생체 내 소핵 분석에서 유전독성이 없었다.

생식력 장애

토끼 시험에서 인체 MRHD 노출보다 13배에 달하는 평균 노출(AUC 기준)에서 수컷과 암컷의 생식 능력 및 교미/수태 지수의 감소가 관찰되었다.

배태자 독성

동물 생식 연구에서 임신한 뉴질랜드 백색(NZW) 토끼와 위스타 한스(WH) 랫드에게 기관 형성기 동안 다니코판을 최대 권장 임상 용량(MRHD)인 200 mg 1일 3회보다 각각 18배 또는 25배 노출로 경구 투여시 (AUC 기준) 발달에 부정적인 영향을 미치지 않았다.

모유 내 분비

다니코판은 수유 4일차부터 10일차까지 경구 투여 후 수유 중인 토끼의 모유로 분비되었으며, 투여 후 약 2시간 후 평균 모유 농도는 각각 50 및 250mg/kg/day의 용량에서의 평균 모체 혈장 농도에 비해 약 5배 및 3.5배 더 높았다. 모체의 평균 모유 농도는 MRHD에서의 전신 노출보다 19배 및 43배 더 높았다(사람의 Cmax 대비 2시간 대 토끼 농도 기준).