기본정보
| 제품명 | 올루미언트정1밀리그램(바리시티닙) |
|---|---|
| 성상 | 한면에는 “Lilly”, 다른 면에는 “1”이 음각된 매우 밝은 분홍색의 원형 필름코팅정 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | LILLY, S.A., Lilly del Caribe, Inc. |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2024-09-06 |
| 품목기준코드 | 202402172 |
| 표준코드 | 8806708014101, 8806708014118 |
| 허가심사유형 | 자료제출의약품 |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
1정(103.8 밀리그램) 중-
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 바리시티닙 | 1.000 | 밀리그램 | 별규 |
첨가제 : 미결정셀룰로오스,스테아르산마그네슘,크로스카르멜로오스나트륨,크로스카르멜로오스나트륨,미결정셀룰로오스,D-만니톨,오파드라이분홍색(85G140011),스테아르산마그네슘
다음의 환자에서는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다. (3. 원형 탈모증은 제외)
- 다 음 -
가. 65세 이상 환자
나. 심혈관계 고위험군 환자
다. 악성 종양 위험이 있는 환자
1. 류마티스 관절염
하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 18세 이상 성인에서 중등증 내지 중증 활동성 류마티스 관절염의 치료
이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여 할 수 있다. 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와는 병용투여하지 않는다.
2. 아토피 피부염
전신 요법 대상 소아(2세 이상-18세 미만) 및 성인(18세 이상)에서 중등증 내지 중증 아토피 피부염의 치료
3. 원형 탈모증
18세 이상 성인에서 중증 원형 탈모증의 치료
4. 소아 특발성 관절염(JIA)
하나 이상의 전통적 합성 또는 생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 적절한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 소아(2세 이상-18세 미만)에서 활동성 소아 특발성 관절염의 치료:
- 다발성 소아 특발성 관절염 (RF 양성[RF+] 또는 음성[RF-] 다발성 관절염, 확장성 소수 관절염)
- 골부착부위염 관련 관절염
- 소아 건선성 관절염
이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트와 병용투여할 수 있다. 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스키나제(JAK) 억제제와는 병용투여하지 않는다.
절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC)가 500 cells/mm3 미만, 절대 호중구 수(absolute neutrophil count, ANC)가 1000 cells/mm3 미만인 환자, 또는 헤모글로빈 수치가 8 g/dL 미만인 환자에 대해서는 투여를 시작하지 않는다.
1. 권장용량
1) 류마티스 관절염
이 약의 권장 용량은 1일 1회 4 mg이다. 정맥 혈전색전증(VTE), 주요 심혈관계 이상반응(MACE) 및 악성종양의 위험이 높은 환자, 65세 이상 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자의 경우 1일 1회 2 mg용량이 권고된다. 1일 1회 2 mg으로 질병 활성도가 적절히 조절되지 않는 환자의 경우 1일 1회 4 mg을 고려할 수 있다. 또한, 1일 1회 4 mg으로 질병 활성도가 지속으로 조절되고 용량 점감(dose tapering)이 적합한 환자에 대해 1일 1회 2 mg 용량이 고려되어야 한다.
2) 아토피 피부염
성인
이 약의 권장 용량은 1일 1회 4 mg이다. 정맥 혈전색전증(VTE), 주요 심혈관계 이상반응(MACE) 및 악성종양의 위험이 높은 환자, 65세 이상 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자의 경우 1일 1회 2 mg 용량이 권고된다. 1일 1회 2 mg으로 질병 활성도가 적절히 조절되지 않는 환자의 경우 1일 1회 4 mg을 고려할 수 있다. 또한, 1일 1회 4 mg으로 질병 활성도가 지속으로 조절되고 용량 점감(dose tapering)이 적합한 환자에 대해 1일 1회 2 mg 용량이 고려되어야 한다.
이 약은 단독으로 또는 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 투여할 수 있다. 이 약의 유효성은 국소 코르티코스테로이드와 병용 투여 시 증대될 수 있다. 국소 칼시뉴린 저해제를 사용할 수 있지만, 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 민감한 부분에만 사용되어야 한다.
8주 치료 후 치료적 유익성에 대한 증거를 나타내지 못하는 환자에 대해서는 치료 중단이 고려되어야 한다.
소아(2세 이상-18세 미만)
30kg 이상의 환자에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 4mg이다. 10kg 이상에서 30kg 미만의 환자에서 1일 1회 2mg 용량이 권장된다.
이 약은 단독으로 또는 국소 코르티코스테로이드와 병용으로 투여할 수 있다. 국소 칼시뉴린 저해제를 사용할 수 있지만, 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 민감한 부분에만 사용되어야 한다.
8주 치료 후 치료적 유익성에 대한 증거를 나타내지 못하는 환자에 대해서는 치료 중단이 고려되어야 한다.
3) 원형 탈모증
이 약의 권장 용량은 1일 1회 4mg이다. 정맥 혈전색전증(VTE), 주요 심혈관계 이상반응(MACE) 및 악성종양의 위험이 높은 환자, 65세 이상의 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자의 경우 1일 1회 2 mg 용량이 권고된다. 1일 1회 2 mg으로 질병 활성도가 적절히 조절되지 않는 환자의 경우 1일 1회 4 mg을 고려할 수 있다. 또한, 1일 1회 4mg으로 질병 활성도가 지속으로 조절되고 용량 점감(dose tapering)이 적합한 환자에 대해 1일 1회 2mg 용량이 고려되어야 한다.
안정적 반응에 도달하면, 재발을 피하기 위해 적어도 수개월간 치료를 계속하는 것이 권장된다. 개별적으로 치료의 유익성-위해성이 정기적 주기로 재평가되어야 한다.
36주 치료 후 치료적 유익성에 대한 증거를 나타내지 못하는 환자에 대해서는 치료 중단이 고려되어야 한다.
4) 소아 특발성 관절염(JIA)(2세 이상-18세 미만)
30kg 이상의 환자에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 4mg이다. 10kg 이상에서 30kg 미만의 환자에서 1일 1회 2mg 용량이 권장된다.
12주 치료 후 치료적 유익성에 대한 증거를 나타내지 못하는 환자에 대해서는 치료 중단이 고려되어야 한다.
2. 용량 조절
프로베네시드와 같이 강력한 유기 음이온 수송체 3(Organic Anion Transporter 3, OAT3) 저해제를 투여 중이거나, 크레아티닌 청소율이 30-60mL/min인 성인 환자에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 2mg이며, 소아 환자의 권장 용량은 30kg 이상에서 1일 1회 2mg, 10kg 이상 30kg 미만에서 1일 1회 1mg이다.
3. 신장애 환자
크레아티닌 청소율이 30-60mL/min인 성인 환자에 대한 권장 용량은 1일 1회 2 mg이다. 크레아티닌 청소율이 30-60mL/min인 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 30kg 이상의 환자에서 1일 1회 2mg, 10kg 이상에서 30kg 미만의 환자에서 1일 1회 1mg 이다. 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 환자는 이 약을 투여하지 않는다.
4. 간장애 환자
경증 또는 중등증 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
5. 고령자
75세 이상의 환자에 대한 임상 경험은 매우 제한적이다.
6. 투여방법
이 약은 음식물 섭취와 상관없이 경구 투여한다.
소아 환자에 대한 대체 투여법
정제를 삼킬 수 없는 소아 환자의 경우, 이 약을 물에 분산시켜 투여할 수 있다. 이 약은 물에만 분산시켜야 한다. 복용에 필요한 갯수의 정제만 분산시킨다.
어떤 이유로든 전체 현탁액을 복용하지 않은 경우, 추가로 복용하지 않고 다음 투여 일정까지 기다린다. 이 약의 투여 전 분산 방법은 사용상의 주의사항을 참조한다.
1. 경고
1) 감염
다른 JAK 억제제를 투여 중인 환자에서 중증의, 때때로 치명적인 감염이 보고되었다.
이 약은 위약과 비교하여 상기도 감염과 같은 감염률 증가와 관련이 있다. 류마티스 관절염 임상시험에서, 치료 경험이 없는 환자에서, 이 약 단독 요법에 비해 메토트렉세이트와 병용 시 감염 빈도가 증가하였다.
활동성, 만성, 또는 재발성 감염이 있는 환자에 대해서는 이 약의 치료를 시작하기 전에 치료의 위험성 및 유익성을 신중히 고려해야 한다. 감염이 나타난 경우, 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 하며, 환자가 표준 요법에 반응하지 않으면 이 약을 일시 중단해야 한다. 감염이 해소될 때까지 이 약의 투여를 재개해서는 안 된다.
통상적으로 고령자 및 당뇨병 환자에서 감염이 더 빈번하게 발생하므로, 고령자 및 당뇨병 환자에 주의해서 사용하여야 한다. 65세 이상의 환자에서 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
2) 사망률
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료 받은 환자에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 더 높게 관찰되었다.
3) 악성 종양
이 약과 다른 JAK 억제제를 투여받은 환자에서 림프종 및 기타 악성종양이 발생하였다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 악성종양, 특히 폐암, 림프종, 비흑색종 피부암(NMSC)이 더 높은 비율로 관찰되었다.
류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 다른 JAK 억제제(토파시티닙) 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거의 장기 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.
65세 이상 환자, 현재 또는 과거의 장기 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
4) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 이 약의 후향적 관찰 연구에서 TNF 억제제 대비 이 약으로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(MACE)이 더 높은 비율로 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨)의 발생률이 높았다.
65세 이상의 환자, 현재 또는 과거의 장기 흡연자, 죽상경화성 심혈관 질환 병력 또는 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
5) 혈전증
류마티즘 관절염 환자를 대상으로 한 이 약의 후향적 관찰 연구에서 TNF 억제제 대비 이 약으로 치료받은 환자에서 정맥 혈전 색전증(VTE)이 더 높은 비율로 관찰되었다.
최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 다른 JAK 억제제(토파시티닙)를 대상으로 진행된 대규모 무작위 시판 후 안전성 연구에서, TNF 억제제 대비 다른 JAK 억제제(토파시티닙)로 치료받은 환자에서 폐색전증, 심부정맥 혈전증, 동맥 혈전증 등 발생률이 높았다.
이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.
6) 결핵
이 약 투여를 시작하기 전에 결핵을 스크리닝 해야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 앞서 치료되지 않은 잠복성 결핵이 있는 환자는 이 약 투여를 시작하기 전에 항결핵 치료를 고려해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자
3) 활동성 결핵이 있는 환자
4) 중증 신장애 환자(크레아티닌 청소율 30mL/min미만)
5) 절대 호중구수(ANC) 1000 cells/mm3 미만인 환자
6) 절대 림프구수(ALC) 500 cells/mm3 미만인 환자
7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자
8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염이 의심되는 환자
2) 결핵 병력이 있는 환자
3) 면역력이 약화된 환자
4) 고령자
5) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)
6) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자
7) 경증 및 중등도 신장애 환자
8) 중증 간장애 환자
9) 간질성폐렴 병력이 있는 환자
10) 정맥 혈전 색전증의 위험이 있는 환자
11) 당뇨병 환자
4. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 가장 흔히 보고된 약물이상반응은 LDL 콜레스테롤 증가(26.0%), 상기도 감염(16.9%)및 두통(5.2%), 단순 포진(3.2%), 요로 감염(2.9%)이었다. 류마티스 관절염 환자들에서 중대한 폐렴 및 중대한 대상 포진은 흔하지 않게 발생하였다.
2) 약물이상반응 목록
빈도: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100-< 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000-1/100), 드물게(≥ 1/10,000 - < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000). 표 1의 빈도는 별도의 명시가 없는 한 류마티스 관절염, 아토피 피부염 및 원형 탈모증 적응증을 대상으로 한 성인에서의 임상 시험 및/또는 시판 후 환경에서의 전체 통합 자료에 근거한다. 적응증 간에 현저한 빈도 차이가 관찰되는 경우, 이들은 표 아래 각주에 제시하였다.
표 1. 약물 이상 반응
| 기관계 분류 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
| 감염 |
상기도 감염 |
대상 포진b 단순 포진 위장염 요로 감염 폐렴d 모낭염g |
|
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
혈소판 증가증(600 x 109 cells/La,d 초과) |
호중구 감소증(1 x 109 cells/La 미만) |
| 면역계 이상 |
|
|
얼굴 부종, 두드러기 |
| 대사 및 영양 장애 |
고콜레스테롤혈증a |
|
고중성지방혈증a |
| 신경계 장애 |
|
두통 |
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| 혈관 장애 |
|
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심부정맥혈전증b |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
폐색전증f |
| 위장 장애 |
|
오심d 복통d |
게실염 |
| 간담도 장애 |
|
ALT 증가(3 x ULNa,d 이상) |
AST 증가(3 x ULNa,e 이상) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
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발진 여드름c |
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| 검사치 이상 |
|
크레아틴 인산활성효소 증가(5 x ULNa,c 초과) |
체중 증가 |
a 임상실험실적 검사에서 확인된 변화 포함(아래 본문 참조)
b 대상 포진 및 심부정맥혈전증의 빈도는 류마티스 관절염 임상시험에 근거함.
c 류마티스 관절염 임상시험에서 여드름 및 크레아틴 인산활성효소 증가(5 x ULN 초과)의 빈도는 흔하지 않았음.
d 아토피 피부염 임상시험에서, 오심 및 ALT 증가(3 x ULN 이상)에 대한 빈도는 흔하지 않았음. 원형 탈모증 임상 시험에서, 복통의 빈도는 흔하지 않았음. 아토피 피부염 및 원형 탈모증 임상 시험에서, 폐렴, 혈소판 증가증(600 x 109 cells/L 초과)의 빈도는 흔하지 않았음.
e 원형 탈모증 임상시험에서, AST ≥ 3 x ULN의 빈도는 흔함.
f 폐 색전증에 대한 빈도는 류마티스 관절염 및 아토피 피부염 임상시험에 근거함.
g 모낭염이 원형 탈모증 임상시험에서 관찰됨. 이는 일반적으로 모발 재성장과 관련된 두피 부위에 위치함.
3) 특정 약물 이상 반응에 대한 설명
① 위장관 장애
류마티스 관절염 임상시험에서, 치료 경험이 없는 환자에서, 52주까지 오심 빈도는 메토트렉세이트 단독 요법 (6.2%) 또는 이 약 단독 요법 (4.4%)에 비해 메토트렉세이트 + 이 약 병용 요법 (9.3%)에서 더 높았다. 류마티스 관절염, 아토피 피부염 및 원형 탈모증 임상 시험으로부터의 통합 자료에서, 오심은 치료 첫 2주 중에 가장 빈번하였다.
복통의 증례들은 대체로 경증이었고, 일시적이었으며, 감염성 또는 염증성 위장관 장애와 관련이 없었고, 치료 중단으로 이어지지 않았다.
② 감염
류마티스 관절염, 아토피 피부염 및 원형 탈모증 임상시험으로부터의 통합 자료에서, 대부분의 감염은 경도 내지 중등도였다. 두 용량을 모두 사용한 시험에서, 감염은 4mg, 2mg 및 위약군 환자에서 각각 31.0%, 25.7% 및 26.7% 보고되었다. 류마티스 관절염 임상 시험에서, 메토트렉세이트와 병용 투여한 결과, 이 약 단독 투여에 비해 감염 빈도가 증가하였다. 대상 포진의 빈도는 류마티스 관절염에서 흔하였고, 아토피 피부염에서는 매우 드물었으며, 원형 탈모증에서는 흔하지 않았다. 아토피 피부염 임상 시험에서 이 약 투여군에서 위약군에 비해 항생제 치료가 요구되는 피부 감염이 더 적게 발생하였다.
이 약 투여 시 중대한 감염의 발생률은 위약과 유사하였다. 중대한 감염의 발생률은 장기간 노출 시 안정적으로 유지되었다. 임상 시험 프로그램에서 이 약 사용시 중대한 감염의 전체 발생률은 100 환자-년당 류마티스 관절염에서 3.2, 아토피 피부염에서 2.1, 원형 탈모증에서 0.8이었다. 중대한 폐렴 및 중대한 대상포진은 류마티스 관절염 환자들에서 흔하지 않게 발생하였다.
③ 간 아미노전이효소 상승
16주 동안 연장된 시험들에서 혈중 ALT 및 AST 활성의 용량 의존적 증가가 보고되었다. 평균 ALT/AST 상승은 시간의 경과에 따라 안정적으로 유지되었다. 간 트랜스아미나제 상승≥ 3 x ULN을 나타낸 증례 대부분은 증상이 없었고, 일시적이었다.
류마티스 관절염 환자들에서 이 약을 메토트렉세이트와 같은 잠재적으로 간독성이 있는 약물과 병용 투여했을 때, 이러한 상승의 빈도가 증가하였다.
④ 지질 상승
류마티스 관절염, 아토피 피부염 및 원형 탈모증 임상시험으로부터의 통합 자료에서, 이 약 투여는 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤을 비롯한 지질 파라미터의 용량 의존적 증가와 관련되어 있었다. LDL/HDL 비율에는 변화가 없었다. 상승은 12주에 관찰되었고, 그 이후 류마티스 관절염에 대한 장기 연장 시험을 포함하여 베이스라인보다 높은 수치에서 안정적으로 유지되었다. 아토피 피부염 및 원형 탈모증 환자들에서 제52주까지 평균 총 및 LDL 콜레스테롤이 증가하였다. 류마티스 관절염 임상 시험에서, 이 약 투여로 중성지방이 용량 의존적으로 증가하였다. 아토피 피부염 및 원형 탈모증 임상 시험에서 중성 지방 수준은 증가하지 않았다.
LDL 콜레스테롤 상승은 스타틴 요법에 대한 반응으로, 치료 전 수준으로 감소하였다.
⑤ 크레아틴 인산활성효소(Creatine Phosphokinase, CPK)
이 약 투여로 CPK가 용량 의존적으로 증가하였다. 평균 CPK는 제4주에 증가하였고, 이후 베이스라인보다 더 높은 수치를 유지하였다. 적응증들간에, 5 x ULN를 초과한 CPK 상승을 나타낸 대부분의 증례들은 일시적이었으며, 치료 중단이 요구되지 않았다.
임상시험들에서, 횡문근융해증 확인 증례는 없었다.
⑥ 호중구 감소증
평균 호중구 수는 제4주에 감소하였으며, 시간의 경과에 따라 베이스라인에 비해 더 낮은 수치를 안정적으로 유지하였다. 호중구 감소증과 중대한 감염 발생 사이에 뚜렷한 상관성은 없었다. 그러나, 임상시험에서 ANC <1 x 109 cells/L인 경우 치료가 중지되었다.
⑦ 혈소판 증가증
평균 혈소판 수의 용량 의존적 증가가 관찰되었으며, 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 높은 수치로 안정적으로 유지되었다.
4) 소아
① 소아 특발성 관절염
소아 특발성 관절염 환자 대상으로 수행된 위약 대조, 이중 눈가림 임상 시험에서 2세 이상에서 18세 미만의 환자 중 총 220명이 이 약에 노출되었고, 이는 약 326 환자-년의 노출을 의미한다.
이 약의 권장용량을 투여받은 소아 환자(n=82)에서, 두통이 매우 흔했으며(11%, 9/82명), 호중구 감소증(1,000cells/mm3 미만)(2.4%, 1/42명), 폐 색전증(1.2%, 1/82명)이 흔했다.
② 소아 아토피 피부염
소아 아토피 피부염 환자 대상으로 수행된 위약 대조, 이중 눈가림 임상 시험에서 2세 이상에서 18세 미만의 환자 중 총 466명이 이 약에 노출되었고, 이는 약 534 환자-년의 노출을 의미한다.
이 약의 권장용량을 투여받은 소아 환자(n=120)에서, 성인과 비교하여 호중구감소증(1,000cells/mm3 미만)이 흔하게(1.7%, 2/120명) 발생하였다.
5. 일반적 주의
1) 혈액학적 이상
임상시험에서는 1% 미만의 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 1 x 109cells/L미만, 절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC) 0.5 x 109cells/L미만 및 헤모글로빈 8g/dL 미만이 보고되었다.
일상적인 환자 관리 동안에 ANC 1 x 109cells/L미만, ALC 0.5 x 109cells/L미만 또는 헤모글로빈 8g/dL미만이 관찰된 환자에서는 치료를 시작해서는 안 되며, 치료를 일시 중단해야 한다.
류마티스 관절염이 있는 고령 환자에서 림프구 증가증 위험이 증가하였다. 드물게 림프구증식성 장애의 증례가 보고되었다.
2) 바이러스 재활성화
임상시험에서, 헤르페스 바이러스 재활성화(예, 대상 포진, 단순 포진) 증례를 포함하는 바이러스 재활성화가 보고되었다. 류마티스 관절염 임상시험에서 대상 포진은 과거에 전통적 합성 및 생물학적 DMARDs 치료를 받은 이력이 있는 만 65세 이상의 환자에게서 더 흔하게 보고되었다. 대상 포진이 발생하는 경우, 해소될 때까지 이 약 투여를 일시 중단해야 한다.
이 약 투여를 시작하기 전에 임상 가이드라인에 따라 바이러스성 간염에 대한 스크리닝을 실시해야 한다. 활동성 B형 또는 C형 간염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. C형 간염 항체에 양성이지만 C형 간염 바이러스 RNA에 음성인 환자는 참여가 허용되었다. B형 간염 표면 항원의 검출 없이 B형 간염 표면 항체 및 B형 간염 핵 항체가 있는 환자 또한 참여가 허용되었으며, 이들은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV) DNA 발현에 대하여 모니터링 되어야 한다. HBV DNA가 검출되는 경우, 치료 중지가 필요한지 결정하기 위하여 간 분야 전문의와 상의해야 한다.
3) 예방접종
이 약 투여 환자에서 생백신의 접종 반응에 대하여 이용 가능한 자료는 없다. 이 약 투여 기간 중 또는 이 약 투여 직전 생백신, 약독화 백신을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 시작하기 전, 모든 환자들, 특히 소아 환자의 경우, 현재 예방접종 가이드라인에 따라 모든 예방접종을 완료하는 것이 권고된다.
4) 지질
이 약을 투여한 소아 및 성인 환자에서 혈액 지질 파라미터의 용량 의존적 증가가 보고되었다. 성인에서는 스타틴 요법을 통해, LDL 콜레스테롤 상승이 치료 전 수준으로 감소하였다. 이 약 투여 시작 후 약 12주 시점에 소아 및 성인 환자 모두에서 지질 파라미터를 평가해야 하며, 그 이후 고지질혈증에 대한 국제 임상 가이드라인에 따라 환자를 관리해야 한다.
5) 간 아미노전이효소 상승
이 약을 투여한 환자들에서 혈중 ALT(alanine transaminase) 및 AST(aspartate transaminase)의 용량 의존적 상승이 보고되었다.
임상시험에서, 정상 상한(upper limit of normal, ULN) 5배 이상 및 10배 이상의 ALT(alanine transaminase) 및 AST(aspartate transaminase) 상승이 보고되었다. 류마티스 관절염 임상시험에서, 이 약 단독 요법에 비해 메토트렉세이트와 병용 시 간 아미노전이효소 상승 빈도가 증가하였다.
일상적인 환자 관리 동안에 ALT 또는 AST 증가가 관찰되고 약인성 간 손상이 의심되는 경우, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약 투여를 일시 중단해야 한다.
6) 정맥 혈전색전증
심부정맥혈전증과 폐색전증의 발생이 이 약을 투여중인 환자에게서 보고되었다.
심혈관계 또는 악성종양 위험요인이 있는 환자는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.
이 약은 심혈관계 또는 악성종양 위험요인 외의 알려진 정맥 혈전 색전증(VTE) 위험요인이 있는 환자에게 주의하여 투여되어야 한다. 심혈관계 또는 악성종양 위험요인 외의 정맥 혈전 색전증(VTE) 위험요인에는 정맥 혈전 색전증(VTE) 병력, 대수술 진행 중인 환자, 거동 불가, 복합 호르몬 피임약 또는 호르몬 대체 요법의 사용, 그리고 선천적 혈액응고 장애 등이 포함된다.
이 약을 투여받는 환자들은 정맥 혈전 색전증(VTE) 위험의 변화를 평가하기 위해 주기적으로 재평가되어야 한다.
정맥 혈전 색전증(VTE)의 징후와 증상이 있는 환자를 즉시 평가하고, 용량이나 적응증에 관계없이 정맥 혈전 색전증(VTE)이 의심되는 환자는 이 약의 투여를 중단한다.
7) 임상실험실적 검사
표 2. 실험실 검사치 및 모니터링 지침
| 실험실 검사치 |
조치 |
모니터링 지침 |
| 지질 파라미터 |
고지질혈증에 대한 국제 임상 가이드라인에 따라 환자를 관리해야 한다. |
치료 시작 후 12주, 이후 고지질혈증에 대한 국제 임상 가이드라인에 따름 |
| 절대 호중구 수 (ANC) |
ANC < 1 x 109cells/L인 경우에는 치료를 중단해야 하며, 이 수치를 상회하여 ANC가 회복되면 치료를 재개할 수 있다. |
치료 시작 전후의 일상적 환자 관리에 따름 |
| 절대 림프구 수 (ALC) |
ALC < 0.5 x 109cells/L인 경우에는 치료를 중단해야 하며, 이 수치를 상회하여 ALC가 회복되면 치료를 재개할 수 있다. |
|
| 헤모글로빈(Hb) |
Hb < 8g/dL인 경우에는 치료를 중단해야 하며, 이 수치를 상회하여 Hb가 회복되면 치료를 재개할 수 있다. |
|
| 간 아미노전이효소 |
약인성 간 손상이 의심되면 치료를 일시 중단해야 한다. |
8) 면역억제제
상가적 면역억제 위험을 배제할 수 없으므로, 생물학적 항류마티스제제(DMARDs), 생물학적 면역조절제 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제를 병용하지 않는다.
류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서 메토트렉세이트를 제외한 강력한 면역억제제(예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 관련된 자료는 제한적이며, 이러한 병용 요법을 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다.
아토피 피부염 및 원형 탈모증에서 사이클로스포린 또는 다른 강력한 면역억제제와의 병용은 연구되지 않았으며, 권장되지 않는다.
9) 악성종양
면역조절제는 림프종을 포함하여 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다.
이 약을 포함한 JAK 억제제를 투여 중인 환자에서 림프종과 기타 악성종양이 보고되었다.
모든 환자, 특히 피부암의 위험인자가 있는 환자들은 주기적인 피부 검진이 권고된다.
10) 과민반응
시판 후 경험에서, 이 약 투여와 관련 있는 과민반응이 보고되었다. 중대한 알레르기 반응 또는 아나필락시스 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단한다.
11) 게실염
임상 시험 및 시판 후 출처로부터 게실염 및 위장관 천공의 증례가 보고되었다. 이 약은 게실 질환이 있는 환자 및 특히 게실염의 위험 증가와 관련된 병용 약물(비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드 및 아편 유사제)을 만성적으로 투여 받고 있는 환자들에게 주의하여 사용해야 한다. 새로운 복부 징후 및 증상이 발현된 환자들은 게실염 또는 위장관 천공의 조기확인을 위해 즉시 평가되어야 한다.
12) 운전 및 기계조작에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계조작에 대한 영향이 없거나 미미하다.
6. 상호작용
1) 약력학적 상호작용
① 면역억제제: 생물학적 항류마티스제제(DMARDs), 생물학적 면역조절제 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제와의 병용은 연구되지 않았다. 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염에서, 이 약 임상시험에서는 아지티오프린, 타크로리무스 또는 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 이 약의 병용이 제한적이었으며, 상가적 면역억제 위험을 배제할 수 없다. 아토피 피부염 및 원형 탈모증에서, 사이클로스포린 또는 다른 강력한 면역억제제와 병용은 연구되지 않았으며, 권장되지 않는다.
2) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 영향을 미칠 가능성
① 수송체(Transporters)
시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 유기 음이온 수송체(organic anionic transporter, OAT)3, P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp), 유방암 저항성 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 그리고 다제 및 독성 물질 배출 단백질(multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K의 기질이다. 임상 약리 시험에서, 프로베네시드(저해 가능성이 강한 OAT3 저해제) 투여 시 이 약의 tmax 또는 Cmax 변화 없이 AUC(0-∞)가 약 2배 증가하였다. 따라서, 프로베네시드와 같이 강한 저해 가능성이 있는 OAT3 저해제를 투여 중인 환자에서 이 약의 권장 용량은 절반으로 줄여져야 한다. 저해 가능성이 더 적은 OAT3 저해제를 이용한 OAT3의 임상 약리 시험은 수행되지 않았다. 전구체인 레플루노미드는 약한 OAT3 저해제인 테리플루노미드로 빠르게 전환되므로 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 이에 대한 상호작용 연구가 수행되지 않았기 때문에, 레플루노미드 또는 테리플루노미드가 이 약과 병용될 때 주의가 요구된다. OAT3 저해제인 이부프로펜 및 디클로페낙의 병용사용은 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으나, 이들의 OAT3 저해 능력은 프로베네시드에 비해 작으므로 임상적으로 관련된 상호작용은 기대되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린(Pgp/BCRP 저해제) 또는 메토트렉세이트(OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, 및 MRP4를 비롯한 여러 수송체의 기질)와 병용 투여 시, 이 약 노출에 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.
② 사이토크롬 P450 효소
시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 사이토크롬 P450 효소(CYP)3A4의 기질이지만, 10% 미만의 용량이 산화를 통해 대사된다. 임상 약리 시험에서, 이 약을 케토코나졸(강한 CYP3A 저해제)과 병용 투여 시 임상적으로 의미 있는 상호작용은 없었다. 이 약을 플루코나졸(중등도 CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 저해제) 또는 리팜피신(강한 CYP3A 유도제)과 병용 투여 시 이 약 노출에 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.
③ 위 pH 조절제
오메프라졸을 이용한 위 pH 증가는 이 약 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없었다.
3) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 영향을 미칠 가능성
① 수송체(Transporters)
시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 OAT1, OAT2, OAT3, 유기 양이온 수송체(organic cationic transporter, OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 및 MATE2-K를 임상적으로 관련있는 농도에서의 저해제가 아니다. 이 약이 임상적으로 관련성이 있는 OCT1 저해제일 수 있으나, 현재는 임상적으로 유의한 상호작용이 예상될 수 있는 특정 OCT1기질은 알려져 있지 않다. 임상 약리 시험에서, 이 약을 디곡신(Pgp 기질) 또는 메토트렉세이트(몇몇 수송체의 기질)와 병용 투여 시 노출에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.
② 사이토크롬 P450 효소
임상 약리 시험에서, 이 약을 CYP3A 기질인 심바스타틴, 에치닐 에스트라디올, 또는 레보노르게스트렐과 병용 투여 시 이들 약물의 약동학(PK)에 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
JAK/STAT 경로는 세포 부착 및 세포 극성에 관여하는 것으로 나타났으며, 이는 초기 배아 발생에 영향을 미칠 수 있다. 임부에서 이 약 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물 시험에서는 생식 독성이 나타났다(13. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 안전성 자료 항 참조). 이 약은 랫드 및 토끼에서 기형을 유발하였다. 이 약이 임부에 더 높은 용량으로 투여될 경우 자궁 내 태아의 골격 발생에 유해한 영향을 미칠 수 있음을 암시한다.
이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 가임 여성은 이 약 투여 중에, 그리고 치료 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약 투여 중에 환자가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 부모에게 알려야 한다.
2) 수유부
바리시티닙/대사물이 사람의 모유로 이행하는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 이용 가능한 동물 약력학/독성학 자료는 이 약이 유즙으로 분비되는 것을 보여주었다. 신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없으며, 수유 중에 이 약을 사용해서는 안 된다. 소아에서 모유 수유의 유익성 및 여성에서 치료의 유익성을 고려하여, 수유를 중단할지 또는 이 약 투여를 중단할지에 대한 여부를 반드시 결정해야 한다.
3) 생식능
동물 시험에 의하면, 이 약의 투여는 치료 중 여성의 생식능을 감소시킬 가능성이 있지만, 수컷 정자형성에 대한 영향은 없었다.
8. 소아에 대한 투여
2세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이용 가능한 자료는 없다.
18세 미만의 소아 원형 탈모 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이용 가능한 자료는 없다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 또는 75세 이상의 연령은 이 약의 노출(Cmax및 AUC)에 영향이 없으나, 75세 이상의 고령자에서는 이 약에 대한 안전성 및 유효성 정보는 제한적이다.
10. 과량투여 시의 처치
임상시험에서, 성인 환자에 최대 40mg의 단회 용량 및 10일간 일일 최대 20mg의 다회 용량이 용량 제한 독성 없이 투여되었다. 특정 독성은 발견되지 않았다. 건강한 지원자에서 40mg 단회 투여의 약동학 자료에 의하면, 투여 용량의 90% 이상이 24시간 이내에 소실될 것으로 예상된다. 과량투여 시, 약물 이상 반응의 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터링 하는 것이 권장된다. 약물 이상 반응이 발생한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.
11. 적용상의 주의
정제를 삼킬 수 없는 소아 환자의 경우, 이 약을 물에 분산시켜 투여할 수 있다. 이 약은 물에만 분산시켜야 한다. 복용에 필요한 갯수의 정제만 분산시킨다.
- 온전한 정제를 상온의 물 5~10mL와 함께 용기에 넣고 부드럽게 저어 분산시킨다. 정제가 분산되어 흐린 연분홍 현탁액이 될 때까지 최대 10분이 소요된다. 일부 침전물이 발생할 수 있다.
- 정제가 분산되면, 다시 한번 부드럽게 저어서 전체 현탁액을 즉시 복용한다.
- 용기를 상온의 물 5~10mL로 헹구고 전체 헹굼액을 즉시 복용한다.
이 약을 물에 분산시켰을 때 상온에서 최대 4시간까지 안정하다.
어떤 이유로든 전체 현탁액을 복용하지 않은 경우, 추가로 복용하지 않고 다음 투여 일정까지 기다린다.
12. 보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
13. 전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
① 작용 기전
이 약은 JAK1 및 JAK2 수용체의 선택적이고 가역적인 억제제이다. 개별 효소 분석시험에서, 이 약은 JAK1, JAK2, 티로신 키나제 2 및 JAK3의 활성을 IC50값 각각 5.9, 5.7, 53 및 400 nM초과로 저해하였다.
JAK는 조혈, 염증, 및 면역 기능에 관여하는 다수의 사이토카인 및 성장 인자에 대하여 세포 표면 수용체로부터 세포내 신호를 전달하는 효소이다. 세포내 신호전달 경로 내에서, JAK는 전사 신호 전달자 및 활성자(signal transducers and activators of transcription, STAT)를 인산화 및 활성화시키며, 이는 세포 내에서 유전자 발현을 활성화시킨다. 이 약은 JAK1 및 JAK2 효소 활성을 부분적으로 저해하여 STAT의 인산화 및 활성화를 감소시킴으로써 이들 신호전달 경로를 조절한다.
② 약력학적 효과
- IL-6으로 유도된 STAT3 인산화 저해
이 약의 투여는 건강한 시험대상자의 전혈에서 IL-6으로 유도된 STAT3 인산화를 용량 의존적으로 저해하였으며, 최대 저해는 투여 후 2시간에 관찰되었고 24시간 이내에 베이스라인 가까이로 회복되었다.
- 면역글로불린
평균 혈청 IgG, IgM, 및 IgA 수치가 이 약 투여 시작 후 12주까지 감소하였으며, 적어도 104주까지 베이스라인보다 낮은 수치에서 안정하게 유지되었다. 대부분의 환자에서, 면역글로불린 변화는 정상 기준 범위 내에서 나타났다.
- 림프구
평균 절대 림프구 수가 이 약 투여 시작 후 1주까지 증가하였으며, 제 24주 이전에 베이스라인으로 돌아온 후, 적어도 104주까지 안정하게 유지되었다. 대부분의 환자에서 림프구 수 변화는 정상 기준 범위 내에서 나타났다.
- C-반응성 단백질
류마티스 관절염 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP) 감소가 이 약 투여 시작 후 빠르면 1주에 관찰되었고, 이는 투여 내내 유지되었다.
- 크레아티닌
임상시험에서, 2주 치료 후에, 이 약은 혈청 크레아티닌 수준을 평균 3.8 μmol/L 증가시켰고, 이는 이후 일정하게 유지되었다. 이는 근위 세뇨관에서 이 약에 의한 크레아티닌 분비 저해 때문일 수 있다. 그 결과, 실제로 신장 기능 소실 또는 신장 이상반응의 발생 없이 혈청 크레아티닌에 기반한 사구체 여과율 추정치가 약간 감소할 수 있다. 원형 탈모증에서, 평균 혈청 크레아티닌은 제52주까지 계속 증가하였다. 아토피 피부염 및 원형 탈모증에서, 이 약은 제 4주에 시스타틴 C(사구체 여과율 추정에 사용되기도 함)의 감소와 관련이 있었으며, 이후 추가 감소는 관찰되지 않았다.
- In vitro 피부 모델
전염증성 사이토카인(즉, IL-4, IL-13, IL-31)으로 처리된 in vitro 인간 피부 모델에서, 이 약은 표피 각질세포 pSTAT3 발현을 감소시켰고, 피부 장벽 기능 및 아토피 피부염 병인에 역할을 하는 단백질인 필라그린의 발현을 증가시켰다.
③ 백신연구
비생백신(non-live vaccines)에 대한 체액성 면역 반응에 미치는 이 약의 영향은 이 약 2 또는 4mg으로 안정적인 치료 중인 106명의 류마티스 관절염 환자에서 불활성화된 폐렴구균 또는 파상풍 예방 접종을 받는 환자에서 평가되었다. 이 환자들의 대다수(n=94)는 메토트렉세이트를 병용투여하고 있었다. 전체 집단에서, 폐렴 구균 백신 접종으로 68.0%(95% CI: 58.4%, 76.2%)의 환자에서 만족스러운 IgG 면역 반응을 보였다. 환자의 43.1%(95% CI: 34.0%, 52.8%)에서 파상풍 예방 접종에 대한 만족스러운 IgG 면역반응을 나타냈다.
2) 임상 유효성
① 류마티스 관절염
ACR/EULAR 2010 기준에 따라 진단된 중등증 내지 중증 활동성 류마티스 관절염이 있는 환자를 대상으로 수행된 4건(RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON)의 제 3상, 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관 시험에서, 이 약 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성이 평가되었다 만18세 이상의 환자가 참여할 수 있었다. 베이스라인에서 최소 6개의 압통 관절 및 6개의 종창 관절이 있어야 했다. 이들 시험을 완료한 모든 환자가 장기 연장 시험에 등록하여 최대 7년간 추가 치료를 받을 수 있었다.
- 임상 반응
모든 시험에서, 1일 1회 4mg 치료를 받은 환자가 12주에 위약, 메토트렉세이트, 또는 아달리무맙과 비교하여 통계적으로 유의하게 높은 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응을 보였다. 유효성 발현까지 시간이 척도들 전반에 걸쳐 빨랐으며, 유의하게 개선된 반응이 빠르면 제 1주에 관찰되었다. 계속하여 지속적인 반응률이 관찰되었으며, 장기 연장 시험을 포함하여 2년 이상 ACR20/50/70 반응이 유지되었다.
4mg의 단독 요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 병용 요법은 위약 또는 메토트렉세이트 단독 요법과 비교하여 압통 및 종창 관절 수, 환자 및 의사 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가 및 C-반응성 단백질 (CRP)을 포함한 모든 개별 ACR 요소를 유의하게 개선하였다. RA-BEAM에서, 이 약 투여는 제 12주, 24주, 및 52주에 아달리무맙과 비교하여 환자 및 의사 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가 및 C-반응성 단백질(CRP)을 유의하게 개선하였다.
메토트렉세이트가 요구되지 않은 위약 대조 시험에서, 이 약 2mg 혹은 4mg을 무작위로 배정받은 시험대상자 501명은 배경 치료로 메토트렉세이트를 투여 받았고, 303명은 메토트렉세이트 외에 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)를 투여 받았다(약 절반은 메토트렉세이트를 투여 받고, 절반은 투여 받지 않음). 시험대상자들에서 가장 흔한 병용 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)는 메토트렉세이트(환자의 79%), 하이드록시클로로퀸(19%), 레플루노미드(11%), 그리고 설파살라진(9%) 였다. 이 약과 병용으로 투여되는 병용 항류마티스제제(DMARDs)의 유형으로 정의되는 하위그룹(subgroup)에서 유효성 및 안전성에 대한 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.
- 관해 및 낮은 질병 활성도
위약 또는 메토트렉세이트에 비해 이 약 4mg 치료를 받은 환자에서 통계적으로 유의하게 높은 비율의 환자가 제 12주 및 24주에 관해(정의: SDAI ≤ 3.3 및 CDAI ≤ 2.8)에 도달하였다.
4건의 임상시험 모두에서, 위약 또는 메토트렉세이트와 비교하여 이 약 4mg 치료를 받은 환자에서 유의하게 높은 비율의 환자가 제 12주 및 24주에 낮은 질병 활성도 또는 관해(DAS28-ESR 또는 DAS28-hsCRP ≤ 3.2 및 DAS28-ESR 또는 DAS28-hsCRP < 2.6)에 도달하였다.
위약과 비교하여 높은 비율의 관해가 이미 제 4주에 관찰되었다. 관해 및 낮은 질병 활성도 비율은 2년 이상 유지되었다. 최대 6년 간의 추적 관찰이 진행된 장기 연장 시험 자료는 지속적인 관해율 및 낮은 질병 활성도를 나타낸다.
- 방사선학적 반응
이 약이 구조적 관절 손상의 진행에 미치는 효과가 시험 RA-BEGIN, RA-BEAM 및 RA-BUILD에서 방사선학적으로 평가되었고, mTSS(modified Total Sharp Score) 및 그 요소인 미란 점수와 관절강 협소 점수를 이용하여서도 평가되었다.
이 약 4 mg 투여는 구조적 관절 손상의 진행을 통계적으로 유의하게 억제하였다. 미란 점수 및 관절강 협소 점수의 분석 결과는 전체 점수와 부합하였다. 제 24주 및 52주에 방사선학적 진행(mTSS 변화≤ 0)이 없는 환자 비율은 위약에 비해 이 약 4mg 투여에서 유의하게 더 높았다.
- 신체 기능 반응 및 건강 관련 결과
이 약4mg의 단독 요법 또는 비생물학적DMARD 병용 요법은 모든 대조약(위약, 메토트렉세이트, 아달리무맙)과 비교하여 제 12주, 24주, 및 52주에 HAQ-DI로 측정된 신체 기능을 유의하게 개선시켰다. 제 12주에 임상적으로 유의한 개선(HAQ-DI ≥ 0.30)에 도달한 환자의 비율 또한 위약 또는 메토트렉세이트에 비해 이 약 투여 군에서 더 높았다. 유의한 개선은 빠르면 제 1주에 관찰되었으며, 시험 RA-BEGIN 및 RA-BEAM에서 이는 최대 52주 동안 유지되었다.
이 약 4mg의 단독 요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)의 병용 요법은 모든 대조약(위약, 메토트렉세이트, 아달리무맙)과 비교하여 제 12주에 0-100 시각 아날로그 척도로 측정된 통증을 유의하게 개선하였다. 통계적으로 유의한 통증 감소가 빠르면 제 1주에 관찰되었고, 시험 RA-BEGIN 및 RA-BEAM에서 이는 최대 52주 동안 유지되었다.
RA-BEAM 및 RA-BUILD에서, 위약 또는 아달리무맙에 비해 이 약 4mg 치료는 12주 동안 전자 일일 환자 일지를 이용하여 평가된 오전 관절 경직의 평균 지속 기간 및 중증도를 유의하게 개선하였다.
모든 시험에서, 이 약 투여 환자는 단축형 (36) 건강 조사 (SF-36, Short Form (36) Health Survey) 신체 요소 점수로 측정된 환자-보고 삶의 질 및 만성 질환의 피로도 기능평가(FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)로 측정된 피로에서 개선을 보고하였다.
- 이 약 4 mg vs. 2 mg
4mg 및 2mg 용량 사이의 유효성 차이는 생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 반응하지 않는 집단(RA-BEACON)에서 가장 현저하였다. 제 24주에, 위약에 비해 이 약 4mg에서 ACR 요소인 종창 관절 수, 압통 관절 수, 및 ESR의 통계적으로 유의한 개선이 나타났지만, 이는 위약 대비 이 약 2 mg에서는 나타나지 않았다. 추가로, 시험 RA-BEACON 및 RA-BUILD 모두에서, 이 약 2mg에 비해 4mg 용량 군의 유효성 발현이 더 빨랐고 효과 크기가 대체로 더 컸다.
장기 연장 시험에서는, 1일 1회 이 약 4mg 치료를 15개월 이상 실시한 이후 지속된 낮은 질병 활성도 또는 관해(CDAI≤10)에 도달한 시험 RA-BEAM, RA-BUILD 및 RA-BEACON 환자가 이중 눈가림 방식으로 1:1 재무작위배정 되어 1일 1회 4mg 투여를 계속하거나 1일 1회 2mg으로 용량을 감량하였다. 대다수의 환자가 CDAI 점수를 기준으로 낮은 질병 활성도 또는 관해를 유지하였다.
용량 감량 후에 낮은 질병 활성도 또는 관해 상태를 상실한 환자의 대다수가 용량을 4mg으로 증량한 후에 다시 질병 조절에 도달할 수 있었다.
② 성인 아토피 피부염
3개의 제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 16주 동안 시험(BREEZE‑AD1, ‑AD2, 및 ‑AD7)에서 단독 요법 또는 국소 코르티코스테로이드(TCS)와의 병용 요법으로 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이 시험들은 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수 3점 이상, EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수 16점 이상 및 체표면적(BSA) 관련 범위 10% 이상으로 정의되는 중등도 내지 중증의 아토피 피부염 환자 1,568명을 포함하였다. 등록에 적합한 환자들은 만 18세 이상으로, 이전에 국소 치료제에 적절한 반응을 나타내지 못했거나, 내약성이 없었다. 환자들은 그들이 비-반응자로 고려될 때 구제 치료(국소 또는 전신 요법 포함)를 받을 수 있도록 허용되었다. 시험 BREEZE-AD7의 베이스라인에, 모든 환자들은 국소 코르티코스테로이드 요법을 병용치료 받고 있었으며, 환자들은 국소 칼시뉴린 저해제 사용이 허용되었다. 이 시험들을 마친 모든 환자들은 최대 2년간 연속 치료를 위해 장기 연장 시험(BREEZE AD‑3)에 등록할 수 있었다.
제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 BREEZE‑AD4 시험은 경구 사이클로스포린 치료에 실패하거나, 내약성이 없거나 금기인 중등도 내지 중증 AD 환자 463명에 대하여 52주 동안 국소 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약의 유효성을 평가하였다.
- 베이스라인 특성
위약 대조 제 3상 시험에서(BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, -AD4), 전체 치료군 중 37%는 여성이었고, 64%는 백인이었으며, 31%는 아시아인, 0.6%는 흑인이었으며, 평균 연령은 35.6세였다. 이 시험들에서, 환자의 42 %에서 51 %는 베이스라인 IGA가 4(중증의 아토피 피부염)였고, 환자의 54 %에서 79 %는 아토피 피부염에 대한 과거 전신 요법 경험이 있었다. 베이스라인 평균 EASI 점수의 범위는 29.6에서 33.5까지였고, 베이스라인 매주 평균 소양증 NRS(Numeric Rating Scale) 범위는 6.5에서 7.1까지였으며, 베이스라인 평균 DLQI(Dermatology Life Quality Index) 범위는 13.6에서 14.9까지였고, 베이스라인 평균 HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale) 총점의 범위는 10.9에서 12.1까지였다.
- 임상 반응
·16-주 단독 요법 (BREEZE-AD1, -AD2) 및 TCS 병용 요법 (BREEZE-AD7) 시험
이 약 4mg에 무작위 배정된 환자들은 제 16주에 IGA 0 또는 1 반응(1차 결과변수), EASI75, 또는 소양증 NRS에서 4점 이상 개선을 나타낸 비율이 위약에 비해 유의하게 더 높았다.
이 약 4mg에 무작위 배정된 환자들은 소양증 NRS의 4점 이상 개선을 나타낸 비율이 위약에 비해 유의하게 더 컸다(BREEZE-AD1 및 AD2에서는 투여 첫 주 이내에, 그리고 BREEZE-AD7에서는 빠르면 2주에; p < 0.002).
하위군(체중, 연령, 성별, 인종, 질병 중증도, 면역억제제를 포함한 과거 치료)에서 투여의 영향은 전체 시험 집단에서의 결과와 일치하였다.
·반응의 유지
반응의 유지를 평가하기 위해, BREEZE‑AD1(N = 541), BREEZE‑AD2(N = 540) 및 BREEZE‑AD7(N = 292)에서 16주 동안 이 약을 투여 받은 1,373명이 장기 연장 시험인 BREEZE‑AD3에 등록할 수 있었다. BREEZE‑AD1 및 BREEZE‑AD2 환자의 경우 최대 68주, 그리고, BREEZE‑AD7 환자의 경우 최대 32주의 누적 치료 시까지 데이터가 이용 가능하다. 이 약 시작 후 적어도 일부의 반응(IGA 0, 1 또는 2)을 나타낸 환자에서 연속적인 반응이 관찰되었다.
- 아토피 피부염에서 삶의 질/환자가 보고하는 결과
두개의 단독 요법 시험(BREEZE‑AD1 및 BREEZE‑AD2)과 병용 TCS 시험 (BREEZE‑AD7)에서, 이 약 4 mg은 위약에 비해 제 16주에 다중성에 대해 보정되지 않은 소양증 NRS, 수면(ADSS), 피부 통증(피부 통증 NRS), 삶의 질(DLQI) 그리고 불안 및 우울 증상(HADS)을 포함한 환자가 보고하는 결과를 유의하게 개선시켰다.
·사이클로스포린 치료 경험이 있거나 사이클로스포린이 금기인 환자에서 임상 반응(BREEZE-AD4 study)
경구 사이클로스포린에 실패하였거나(n=173), 내성이 없거나(n=75), 금기(n=126)인 총 463명의 환자가 등록하였다. 1차 평가변수는 제 16주에 EASI-75를 달성한 환자의 비율이었다.
③ 원형 탈모증
1개의 조정 제 2/3상 시험(BRAVE-AA1) 및 1개의 제 3상 시험(BRAVE-AA2)에서 이 약 1일 1회 용법의 유효성 및 안전성이 평가되었다. BRAVE-AA1 시험의 제 3상 부분과 제 3상 BRAVE-AA2 시험은 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 36주 시험으로 200주까지 연장 기간이 포함되었다. 이 두 개의 제 3상 시험에서, 환자들은 2:2:3의 비율로 위약, 이 약 2 mg 또는 4 mg에 무작위 배정되었다. 등록에 적합한 환자들은 남성 환자의 경우 18세에서 60세 사이, 여성 환자의 경우 18세에서 70세 사이의 성인으로, 현재 6개월 이상 중증 원형 탈모증 에피소드가 있는 환자들이었다(탈모가 두피의≥50 %를 차지함). 현재 에피소드를 8년 이상 나타낸 환자들은 지난 8년간 두피 환부에서 재성장의 에피소드가 관찰되지 않는 한 등록에 적합하지 않았다. 유일하게 허용된 원형 탈모증 병용요법은 피나스테라이드 (또는 기타 5알파 환원효소 억제제), 경구 또는 국소 미녹시딜 및 속눈썹용 비마토프로스트 점안액으로, 시험 시작 시 안정적인 용량인 경우였다.
두 시험 모두 제 36주에 SALT(탈모 중증도 평가 도구) 점수 ≤ 20(머리카락으로 덮인 두피 부위가 80% 이상)을 달성한 시험대상자 비율을 1차 변수로 평가하였다. 또한 두 시험 모두 눈썹과 속눈썹 탈모에 대한 임상의의 평가를 4점 척도(ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™)를 사용하여 평가하였다.
- 베이스라인 특성
BRAVE-AA1 시험의 제 3상 부분과 제 3상 BRAVE-AA2 시험에는 1200명의 성인 환자가 포함되었다. 모든 투여군에서 평균 연령은 37.5세였으며 환자의 61%가 여성이었다. 원형 탈모증 발병 후 평균 지속 기간과 현재 탈모 에피소드의 평균 지속 기간은 각각 12.2년 및 3.9년이었다. 시험간 SALT 점 수 중앙값은 96(이는 96% 두피 탈모에 해당)이었고, 환자의 약 44%가 전신 탈모증으로 보고되었다. 시험들에서 환자의 69%는 베이스라인에 유의하거나 완전한 눈썹 탈모가 있었고 58%는 눈썹 및 속눈썹에 대해 ClinRO 평가 점수 2 또는 3으로 평가된 유의하거나 완전한 속눈썹 탈모를 나타내었다. 환자의 약 90%는 시험을 시작하기 전 일부 시점에 원형 탈모증에 대한 적어도 한 가지 이상의 치료를 받았고, 50%는 적어도 한 가지 이상의 전신 면역억제제 치료를 받았다. 승인된 병용 원형 탈모증 치료제의 사용은 시험 기간 동안 환자의 4.3%에 의해서만 보고되었다.
- 임상 반응
두 시험에서, 이 약 1일 1회 4mg에 무작위 배정된 환자들은 위약에 비해 제 36주에 SALT ≤ 20에 도달한 환자의 비율이 유의하게 더 높았으며, BRAVE AA1 시험에서는 빠르면 제 8주에 시작되었고, BRAVE AA2 시험에서는 제 12주에 시작되었다. 일관된 유효성은 대부분의 2차 평가변수들에서 관찰되었다.
하위군(성별, 연령, 체중, eGFR, 인종, 지리적 위치, 질병 중증도, 현재 원형 탈모증 에피소드 기간)에서 치료 효과는 제 36주에 전체 시험 집단들에서의 결과와 일치하였다.
·제 52주까지의 유효성
이 약 투여 환자들에서 SALT ≤ 20에 도달한 비율은 제 36주 이후 계속 증가하여 제 52주에 4mg 투여군 환자의 39.0%에 도달하였다. 제 52주에 베이스라인 질병 중증도 및 에피소드 지속 기간 하위집단에 대한 결과는 제 36주에 관찰된 결과 및 전체 시험 집단에서 관찰된 결과와 일치하였다.
- 용량 점감 하위 연구
BRAVE-AA2시험에서, 초회 무작위 배정 이후 이 약 4mg을 1일 1회 투여받고, 제 52주에 SALT ≤ 20을 달성한 환자들은 이중 눈가림 방식으로 계속 1일 1회 4mg을 투여하거나 1일 1회 2mg으로 용량을 줄여 투여하도록 재무작위 배정되었다. 그 결과, 이 약 4mg을 유지한 환자의 96%와 이 약 2mg에 재무작위 배정된 환자의 74%가 제 76주에 그들의 반응을 유지한 것으로 나타났다.
④ 소아 특발성 관절염
소아 특발성 관절염에 대한 이 약의 임상 개발 프로그램은 완료된 핵심 3상 시험 1건(JUVE-BASIS)과 진행 중인 공개 라벨 안전성 장기 연장 시험 1건(JUVE-X)으로 구성된다. JUVE-BASIS 시험은 적어도 하나 이상의 전통적 합성 또는 생물학적 DMARD에 적절한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 2세 이상에서 18세 미만의 소아 특발성 관절염 환자에 이 약을 1일 1회 투여했을 때의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 최대 44주 위약 대조, 이중 눈가림, 무작위배정 탈락 설계 시험이다. 이 시험에는 국제 류마티스학 연합회(International League of Associations for Rheumatology, ILAR)의 기준에 따라 정의된 다발성 소아 특발성 관절염(RF 양성 또는 RF 음성), 확장성 소수 소아 특발성 관절염, 골부착부위염 관련 소아 특발성 관절염, 그리고 소아 건선성 관절염 환자가 포함되었다. JUVE-BASIS 시험에 참여한 환자는 JUVE-X 시험 등록에 적합하였다.
JUVE-BASIS 시험에서 환자들에게 이 약을 베이스라인으로부터 약 12주 동안 공개 라벨로 1일 1회 투여하였다. 성인에서의 4mg 용량과 동등한 수준의 노출을 얻기 위해서, 2세 이상에서 9세 미만의 환자에는 매일 2mg을, 9세 이상에서 18세 미만의 환자에는 매일 4mg을 투여하였다. 제12주에 각 환자의 치료에 대한 반응(PedACR30 반응률을 사용하여)이 검토되었다. 최소한 PedACR30 반응을 달성한 환자는 32주 이중 눈가림, 위약 대조 기간 동안 위약 또는 이 약을 동일한 용량으로 유지하도록 무작위 배정(1:1)되었다. PedACR30반응을 달성하지 못한 환자에는 JUVE-X 시험에 등록할 수 있는 선택지를 제공했다.
JUVE-BASIS 시험의 1차 유효성 평가변수는 이중 눈가림 탈락(Double blind withdrawal, DBW) 기간 동안 질병이 악화되기까지 소요되는 시간이다.
- 베이스라인 특성
총 220명의 환자가 JUVE-BASIS 시험에 등록되었다. 이 중 적합한 163명(74.4%)이 DBW 기간 동안 이 약(n=82) 또는 위약(n=81)에 무작위 배정되었다. 이 중 144명이 다발성 소아 특발성 관절염, 16명이 확장성 소수 소아 특발성 관절염, 50명이 부착부위염 관련 소아 특발성 관절염, 10명이 소아 건선성 관절염 환자였다.
JUVE-BASIS 시험의 시험대상자 평균 연령은 13년(표준편차 3.0)이었으며 69.1% 가 여성이었다. 연령대별 환자수는 다음과 같았다: 6명(2세 이상 6세 미만), 9명(6세 이상 9세 미만), 30명(9세 이상 12세 미만), 175명(12세 이상 18세 미만).
모든 시험대상자의 소아 특발성 관절염 진단 후 기간은 평균 4년이었다. DBW 기간 동안 각 투여군의 병용 약물 사용은 유사했다(가장 흔하게 병용 투여된 전통적 합성 항류마티스제제에는 메토트렉세이트, 설파살라진, 레플루노미드가 포함됨). 총 127명(57.7%)이 베이스라인 시점에서 메토트렉세이트를 투여받고 있었다.
- 임상 반응
JUVE-BASIS 시험에서 이 약을 투여받은 환자는 질병 악화까지의 시간이 위약 대비 유의하게 길었다. 또한, 이 약 투여군에서 DBW 기간 전반에 걸쳐 PedACR 30/50/70/90/100 반응을 달성한 환자의 수가 위약군 대비 더 많았다.
질병 악화까지의 시간과 PedACR 점수는 소아 특발성 관절염 아형과 배경적 특징(연령, 지리, 체중, 이전의 생물학적제제 사용, 메토트렉세이트 또는 코르티코스테로이드의 병용투여)에서 전반적으로 일관되었으며, 전체 시험 집단의 결과와 일치하였다.
⑤ 소아 아토피 피부염
1건의 제 3상 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 16주 시험(BREEZE-AD-PEDS)에서 국소 코르티코스테로이드(TCS)와의 병용요법으로 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이 시험에는 IGA 점수가 3점 이상, EASI 점수가 16점 이상, 그리고 BSA침범이 10% 이상으로 정의되는 중등도에서 중증 아토피 피부염 환자 483명이 포함되었다. 이전에 국소 치료제에 적절하지 않은 반응을 보였거나 내약성이 없는 전신 요법 대상인 2세 이상에서 18세 미만의 환자가 시험에 적합하였다. 모든 환자에게 저역가 또는 중간역가의 국소 코르티코스테로이드가 처방되었으며 시험 중 국소 칼시뉴린 저해제 사용이 허용되었다. 환자들은 위약 또는 이 약의 저용량, 중간용량, 고용량(성인 아토피 피부염 환자에서의 1mg, 2mg, 4mg 용량과 각각 동일한 수준의 노출을 야기하는)군에 1:1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 이 시험은 최대 4년의 진행 중인 장기 연장시험을 포함한다.
- 베이스라인 특성
모든 투여군에 걸쳐 76%는 백인, 15%는 동양인, 그리고 3%가 흑인이었으며, 50%는 여성, 그리고 평균 연령은 12세로, 10세 이상이 72%, 10세 미만이 28%이었다. 시험대상자 중 14%가 6세 이하(28명(6세), 11명(5세), 16명(4세), 8명(3세), 5명(2세))였다. 시험대상자 중 38%의 베이스라인 IGA 점수는 4점(중증 아토피 피부염)이었고, 42%가 이전의 전신요법 경험이 있었다. 베이스라인 EASI 점수 범위는 12.2점에서 70.8점, 베이스라인 주간 평균 가려움 수치 평가(Numerical Rating Scale, NRS) 점수는 10세 이상에서 5.5점(표준편차 2.6)이었다.
- 임상 반응
이 약 4mg 와 동등한 수준의 용량에 무작위 배정된 환자에서 제16주에 IGA 반응 0 또는 1(일차 평가 변수), EASI75, 또는 가려움 NRS 점수 4점 이상의 개선에 도달하는 비율이 위약 대비 통계적으로 유의하게 컸다.
하위 그룹(체중, 연령, 성별, 인종, 질환의 중증도, 그리고 면역억제제를 포함한 이전의 치료)에서의 치료 효과는 전체 시험 집단의 결과와 일치하였다.
이 약 4mg와 동등한 수준의 용량에 무작위 배정된 환자에서 제4주에 가려움 NRS 점수 4점 이상의 개선에 도달하는 비율이 위약 대비 유의하게 컸다(다중성 보정함).
이 약 4mg와 동등한 수준의 용량 투여군에서 16주 동안의 국소 코르티코스테로이드 사용량(g) 중앙값이 위약 대비 감소하였고, 16주 동안의 국소 코르티코스테로이드 미사용 일수 중앙값(25일)이 위약 대비(11일) 증가함으로써, 병용 국소 코르티코스테로이드의 필요가 감소됨이 입증되었다.
3) 약동학적 특성
이 약의 경구 투여 후, 치료 용량 범위에서 전신 노출의 용량 비례적 증가가 관찰되었다. 이 약의 약동학(PK)는 시간과 관련하여 선형이다.
① 흡수
경구 투여 후, 이 약은 tmax 중앙값 약 1시간(범위 0.5 - 3.0 시간)으로 신속하게 흡수되며 절대 생체이용률은 약 79 %(CV= 3.94 %)이다. 음식물 섭취 시 노출이 최대 14% 감소하였고, Cmax가 최대 18% 감소하였고, tmax가 0.5시간 지연되었다. 음식물과 함께 투여 시 노출에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다.
② 분포
정맥내 주입 투여 후 평균 분포 용적은 76L였으며, 이는 이 약이 조직에 분포하는 것을 시사한다. 이 약은 혈장 단백에 약 50% 결합한다.
③ 생체전환
이 약 대사는 CYP3A4에 의하며 매개되며, 10% 미만의 용량이 생체전환을 거치는 것으로 확인되었다. 혈장에서 정량 가능한 대사물은 없었다. 임상 약리 시험에서, 이 약은 주로 미변화 활성 성분으로 소변(69%) 및 대변(15%) 배설되었고, 단지 4가지의 미미한 산화 대사물이 확인되었으며(소변 3가지, 대변 1가지), 이들은 각각 용량의 약 5% 및 1%를 차지하였다. 시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP 및 MATE2-K의 기질이고, 수송체 OCT1의 임상적으로 관련성 있는 저해제 일 수 있다. 이 약은 임상적으로 관련 있는 농도에서, 수송체 OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 및 MATE2-K의 저해제가 아니다.
④ 소실
이 약의 주된 제거 기전은 사구체 여과 그리고 OAT3, Pgp, BCRP 및 MATE2-K를 통한 능동 분비에 의한 신장 소실이다. 임상 약리 시험에서는, 투여 용량의 약 75%가 소변으로 소실되었고, 용량의 약 20%가 대변으로 소실되었다.
류마티스 관절염 환자에서 평균 겉보기 청소율(CL/F) 및 반감기는 각각 9.42 L/hr(CV = 34.3%) 및 12.5시간(CV = 27.4 %)이었다. 류마티스 관절염이 있는 시험대상자의 항정상태에서의 Cmax 및 AUC는 건강한 시험대상자에 비해 각각 1.4배 및 2.0배 높았다.
아토피 피부염 환자에서 평균 겉보기 청소율(CL/F) 및 반감기는 각각 11.2 L/hr(CV = 33.0%) 및 12.9시간(CV = 36.0 %)이었다. 아토피 피부염 환자들의 항정상태에서의 Cmax 및 AUC는 류마티스 관절염에서 관찰된 것의 0.8배이다.
원형 탈모증 환자에서 평균 겉보기 청소율(CL/F) 및 반감기는 각각 11.0 L/hr(CV= 36.0%) 및 15.8시간(CV = 35.0 %)이었다. 원형 탈모증 환자들의 항정상태에서의 Cmax 및 AUC는 류마티스 관절염에서 관찰된 것의 0.9배이다.
⑤ 신장애
신장 기능은 이 약 노출에 유의하게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 경증 및 중등증 신장애 환자 대 정상 신장 기능 환자의 AUC 평균 비는 각각 1.41(90% CI: 1.15-1.74) 및 2.22(90% CI: 1.81-2.73)이다. 경증 및 중등증 신장애 환자 대 정상 신장 기능 환자의 Cmax 평균 비는 각각 1.16(90% CI: 0.92-1.45) 및 1.46(90% CI: 1.17-1.83)이다. 투여 권장사항은 용법용량 항을 참조한다.
⑥ 간장애
경증 또는 중등증 간장애 환자에서 이 약의 약동학(PK)에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다. 중증 간장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.
⑦ 소아
- 소아 특발성 관절염 환자에서의 약동학
2세 이상에서 18세 미만의 소아 환자에서 반감기는 8-9시간이다.
체중이 30kg 미만 및 30kg 이상인 소아 환자의 약물 노출량: 평균 연령이 8.1세(2.0세-16.0세)이고 체중이 30kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 381h*ng/mL(CV = 76%) 및 62.1ng/mL(CV = 39%)이다. 평균 연령이 14.1세(9.0세-17.0세)이고 체중이 30kg 이상인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 438h*ng/mL(CV = 68%) 및 60.7ng/mL(CV = 30%)이다.
체중이 10kg 이상에서 20kg 미만 및 20kg 이상에서 30kg 미만인 환자의 약물 노출량: 평균 연령이 5.1세(2.0세-8.0세)이고 체중이 10kg에서 20kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 458h*ng/mL(CV = 81%) 및 77.6ng/mL(CV = 38%)이다. 평균 연령이 10.3세(6.0세-16.0세)이고 체중이 20kg 이상에서 30kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 327h*ng/mL(CV = 66%) 및 51.2ng/mL(CV = 22%)이다.
- 소아 아토피 피부염 환자에서의 약동학
2세 이상에서 18세 미만의 소아 환자에서 평균 반감기는 13-18시간이다.
체중이 30kg 미만 및 30kg 이상인 소아 환자의 약물 노출량: 평균 연령이 6.4세(2.0세-11.1세)이고 체중이 30kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 404h*ng/mL(CV = 78%) 및 60.4ng/mL(CV = 28%) 이다. 평균 연령이 13.5세(6.2세-17.9세)이고 체중이 30kg 이상인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 529h*ng/mL(CV = 102%) 및 57.0ng/mL(CV = 42%)이다.
체중이 10kg 이상에서 20kg 미만 및 20kg 이상에서 30kg 미만인 환자의 약물 노출량: 평균 연령이 4.8세(2.0세-6.9세)이고 체중이 10kg에서 20kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 467h*ng/mL(CV = 80%) 및 73.4ng/mL(CV = 21%)이다. 평균 연령이 7.5세(4.8세-11.1세)이고 체중이 20kg 이상에서 30kg 미만인 환자의 AUC 및 Cmax는 각각 363h*ng/mL(CV = 72%) 및 52.0ng/mL(CV = 21%)이다.
⑧ 기타 내인적 요인
성인 환자에서 체중, 연령, 성별, 인종, 및 민족성은 이 약의 약동학(PK)에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다. 내적 요인이 약동학(PK) 파라미터(AUC 및 Cmax)에 미치는 평균 영향은 시험대상자간 약동학(PK) 변동성에 대체로 포함되었다. 따라서, 이들 환자 요인에 기반한 용량 조절은 필요하지 않다.
4) 비임상 안전성 자료
안전성 약리, 유전독성 및 발암 가능성에 대한 비임상 자료에 근거할 때 사람에 대한 특별한 위험은 없을 것으로 나타났다.
림프구, 호산구, 및 호염구의 감소뿐 아니라 면역계 기관/조직의 림프 고갈이 마우스, 랫드, 및 개에서 관찰되었다. 개에서 모낭충증(옴)과 관련된 기회 감염이 인체 노출보다 약 7 배 상응하는 노출에서 관찰되었다. 마우스, 랫드 및 개에서, 인체 노출의 약 6-36배에 상응하는 노출에서 적혈구 파라미터의 감소가 관찰되었다. 랫드를 이용한 반복투여독성시험에서 인체 노출의 약 85배에 상응하는 노출에서 수컷의 경우 심장병증, 암컷의 경우 심근변성 및 괴사가 관찰되었다.
랫드 및 토끼 생식 독성 시험에서, 이 약은 태자 성장/체중을 감소시키고 골격 기형을 유발하는 것으로 나타났다(각각 인체 노출의 약 10배 및 39배에 상응하는 노출). 랫드에서 인체 노출의 약 2배에 상응하는 노출에서 태아에 대한 유해한 작용은 관찰되지 않았다.
암수 랫드 통합 수태능 시험에서, 이 약은 전반적 교미 수행도를 감소시켰다(수태능 및 교미 지수 감소). 암컷 랫드에서 황체 및 착상 부위 수의 감소, 착상전 소실의 증가, 및/또는 배자의 자궁내 생존에 대한 유해 영향이 있었다. 수컷 랫드에서 정자형성(조직병리학 평가) 또는 정액/정자 평가변수에 대한 영향은 없었으므로, 전반적 교미 수행도 감소는 암컷에 대한 영향에서 비롯되었을 가능성이 높다.
이 약은 수유 중인 랫드의 유즙에서 검출되었다. 출생 전후 발생 시험에서, 인체 노출의 약 4배 및 21배에 상응하는 노출에서 출생자 체중 감소 및 출생 후 생존 감소가 각각 관찰되었다.
이 약을 어린 랫트에 투여 시 성장 및 뼈 측정치에 영향이 있었다. 출생 후 10일(사람 신생아에 해당)부터 출생 후 90일(사람 성인에 해당)까지 1~25mg/kg/day의 용량으로 경구투여했을 때, 5mg/kg/day 이상의 용량에서 전반적인 성장 감소(체중 증가의 감소) 및 뼈 크기 감소(즉, 대퇴골 및 경골 너비 및/또는 길이의 감소)가 발생했다. 1mg/kg/day 이상의 용량에서 기록된 방사선 촬영, 골 밀도 측정, 조직 병리학적 소견을 기반으로 한 해당 어린 랫트 연구에서 뼈에 대한 최대 무독성 용량은 확인되지 않았다. 해당 어린 랫드 연구에서 평가된 최저 용량(1mg/kg/day)은 AUC 기준으로 최대 사람 권장용량(MRHD)의 1.3배이다.
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온보관(1~30℃) | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36 개월 | |
| 재심사대상 | ||
| RMP대상 |
RMP대상
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| 포장정보 | 28 정/상자((14정/PTP)X2) | |
| 보험약가 | ||
| ATC코드 |
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변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2024-12-02 | 변경항목용법용량변경 |
특허정보
| 순번 | 특허권등재자 | 특허권자 | 특허번호 | 등재일자 | 존속기간만료일자 | 상세보기 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 순번1 | 특허권등재자한국릴리(유) | 특허권자인사이트 홀딩스 코포레이션 | 특허번호 10-1240882-0000 | 등재일자2024-12-04 | 존속기간만료일자2032-07-22 | 상세보기 상세보기 |
| 순번2 | 특허권등재자한국릴리(유) | 특허권자더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 특허번호 10-1913293-0000 | 등재일자2024-12-04 | 존속기간만료일자2031-11-02 | 상세보기 상세보기 |
| 순번3 | 특허권등재자한국릴리(유) | 특허권자더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 특허번호 10-2027394-0000 | 등재일자2024-12-04 | 존속기간만료일자2031-11-02 | 상세보기 상세보기 |
관련검토서정보
| 순번 | 제목 | 첨부파일명 | 다운로드 |
|---|---|---|---|
| 1 | [자료제출의약품]올루미언트정1밀리그램(바리시티닙) | 의약품 품목허가 보고서(한국릴리(유), 올루미언트정1밀리그램(바리시티닙)) _공개용.pdf |