- 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

- 급성 또는 조절되지 않는 만성 활성 감염 환자

- 알려진 진행성 간 섬유증 또는 간경변증 환자

이 약 투여 전에 환자의 기존 항-AAV5 중화항체의 역가를 평가한다.

역가 1:678을 초과하는 경우 도입 유전자의 발현을 저해할 수 있어 이 약의 효능이 감소될 수 있다.

항-AAV5 중화항체가 1:678 역가를 초과하는 환자에 대한 자료는 제한적이다. 임상시험에서 기존 항-AAV5 중화항체 역가가 1:3,212인 1명의 환자에서 혈액응고 제9인자(이하 ‘제9인자’)의 발현이 관찰되지 않았으며 외인성 제9인자 예방요법이 필요했다.

이 약의 임상시험에서, 항-AAV5 중화항체의 역가가 최대 1:678이었던 환자군을 항-AAV5 중화항체가 없었던 환자군과 비교 시, 제9인자 활성도의 평균값은 같은 범위 내에 있었으나 그 수치는 더 낮았다.

하지만, 검출 가능한 기존 항-AAV5 중화항체의 유무와 관계없이, 두 환자군 모두 이 약의 투여 후에는 제9인자 표준 예방 요법에 비해 개선된 출혈 억제 효과를 나타냈다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약에 대한 임상 시험에서 가장 자주 보고된 약물 이상 반응(ADR)은 두통(매우 흔하게, 환자의 31.6%), 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 상승(매우 흔하게, 환자의 22.8%), 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 상승(매우 흔하게, 환자의 17.5%) 및 인플루엔자 유사 질병(매우 흔하게; 환자의 14%)이었다.

2) 이상 반응표

[표 1]은 57명의 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 시험에서 얻은 약물 이상 반응의 개요이다. 약물 이상 반응은 MedDRA 기관계 대분류 및 빈도에 따라 분류된다. 약물 이상 반응은 다음과 같은 빈도 범주 규칙에 따라 나열된다. 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 ~ 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 ~ 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 ~ < 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만), 알려지지 않음(이용 가능한 자료에서 추정할 수 없음). 각 빈도 범주 내에서 이상 반응은 빈도가 감소하는 순서로 표시된다.

표1. 이 약에 대한 임상시험에서 얻은 약물 이상 반응

*빈도는 유사한 의학적 개념의 주입 관련 반응을 통합한 결과이다. 개별 주입 반응은 1 ~ 2명의 대상자에서 흔하게(발생률 1.8 ~ 3.5 %) 발생했다.

간 수치 상승

[표 2]는 이 약의 투여 후 간 실험실 검사 결과 이상을 나타낸다. ALT 증가는 제9인자 활성 감소를 동반할 수 있고 코르티코스테로이드 치료가 필요할 수 있다(‘4. 일반적 주의’ 참조).

표 2. 임상시험에서 체중 kg당 이 약을 2 x 10¹³ gc을 투여한 환자의 간 이상(실험실 검사)

ULN = 정상치 상한 ; CTCAE =이상사례 공통용어기준

a. 투여 후 가장 높은 CTCAE Grade 값이 표기 됨.

b. ULN 을 초과하는 실험실 이상이 있는 모든 환자가 기준선 수준 증가로 인해 CTCAE Grade 1에 도달한 것은 아님.

c. CTCAE Grade 1

d. CTCAE Grade 2

e. CTCAE Grade 3

주입 관련 반응

이 약에 대한 임상시험에서 경증 내지 중등도의 주입 관련 반응이 57명 중 7명(12.3%)의 환자에서 관찰되었다. 3명의 환자는 주입이 일시적으로 중단되었고 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드 치료 후 느린 속도로 주입이 재개되었다. 1명의 환자에서는 주입이 중단되었고 재개되지 않았다.

면역매개성 고아미노 전이 효소 혈증

임상시험에서 ALT 증가로 인한 이상반응은 57명 중 13명(22.8%)의 환자에서 발생했다. ALT 상승의 시작은 투여 후 22일부터 787일 이내였다. ALT가 상승한 13명의 환자 중 9명은 코르티코스테로이드 감량 치료가 필요했다. 이들 환자의 평균 코르티코스테로이드 치료 기간은 81.4일이었다. ALT가 상승한 환자 13명 중 9명은 AST 상승도 경험했다. ALT 상승으로 인한 이상반응은 심각하지 않았으며 3 ~ 127일 이내에 해결되었다.

면역원성

이 약을 사용한 임상시험에서 제9인자 억제인자의 발생은 관찰되지 않았다.

이 약을 투여한 모든 환자에서 주입된 AAV5 캡시드에 대한 지속적인 체액성 면역 반응이 관찰되었다. 항-AAV5 항체 수준은 투여 후 3주까지 최대 정량 한계인 1:8,748 이상으로 상승하였고, 투여 후 24개월에 최대 정량 한계 이상으로 상승된 상태를 유지했다.

1) 외인성 제9인자 예방 요법의 중단

이 약의 치료 효과는 투여 후 몇 주 이내에 나타날 것으로 예상된다. 따라서, 투여 후 초기에는 충분한 제9인자의 공급을 위해, 처음 몇 주 동안 외인성 제9인자에 의한 지혈 유지가 필요할 수 있다. 이 약에 대한 환자의 반응을 추적하기 위해 투여 후 제9인자 활성을 모니터링하는 것을 권장한다(예를 들어, 3개월 동안 매주).

환자의 혈액 검체에서 제9인자 활성을 측정하기 위한 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 기반의 1단계 응고 시간 분석법은 사용된 aPTT 시약의 종류 및 표준품에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서 시간 경과에 따른 제9인자 활성을 모니터링하기 위해서 동일한 분석법과 시약을 사용하는 것을 권장한다.

이 약 투여 후 혈액 내 제9인자 활성 수준의 미달 또는 감소, 혹은 출혈이 조절되지 않거나 발생하는 경우, 제9인자 활성 시험과 함께 제9인자 억제인자에 대한 시험이 권장된다.

2) 치료 전 간 기능 평가

이 약의 치료에 앞서 하기 사항을 포함하여, 환자의 간 아미노 전이 효소를 평가하고 간 초음파와 탄성 영상을 수행해야 한다.

• 효소 검사(알라닌 아미노 전이 효소(ALT), 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST), 알칼리성 포스파타아제(ALP) 및 총 빌리루빈). 투여 전 3개월 이내의 ALT 검사 결과가 있어야 하며, 환자의 ALT 기준선을 설정하기 위해 이 약의 투여 전에 최소 2회 ALT 검사를 수행한다.

• 이 약의 투여 전 6개월 이내에 간 초음파 및 탄성 영상 평가를 받는다.

방사선학적 간 이상 및/또는 지속적인 간 효소 상승의 경우, 이 약의 투여 적격성을 평가하기 위해 간 전문의와의 상담을 권장한다(하기 ‘치료 후 간 기능 및 제9인자 모니터링’ 참조).

3) 주입 관련 반응 – 이 약의 주입 중 또는 주입 직후

과민반응 및 아나필락시스를 포함한 주입 반응이 나타날 수 있다(‘3. 이상사례’ 참조).

전체 주입 기간 및 주입 종료 후 최소 3시간 동안 환자를 면밀히 모니터링한다.

환자의 내약성을 확보하기 위해 ‘용법용량’항의 권장 주입 속도를 엄격히 준수한다.

주입 반응이 의심되면 주입 속도를 늦추거나 중단해야 한다(‘용법용량’참조). 임상적 판단에 따라, 주입 반응 관리를 위해 코르티코스테로이드나 항히스타민제로 치료하는 것을 고려할 수 있다.

4) 치료 후 간 기능 및 제9인자 모니터링

이 약 투여 후 환자의 간 건강 및 출혈위험을 정기적으로 평가하기 위해 ALT 및 제9인자 활성을 [표3]에 따라 모니터링한다.

이 약을 사용한 임상시험에서 투여 후 첫 3개월 이내에 간 아미노 전이효소 상승이 관찰되었다. 일시적이고 무증상이었으며 주로 경미하였고 자연적으로 또는 코르티코스테로이드 치료로 해결되었다('3. 이상사례' 참조). 이 약 투여 후 ALT가 정상 상한선 이상 또는 환자 기준선의 두 배로 증가하는 경우 제9인자 활성검사 및 코르티코스테로이드 치료를 고려한다[표4 참조]. 간 효소가 기준치로 돌아올 때까지 아미노 전이효소에 대한 추적 관찰을 정기적으로 수행할 것을 권장한다.

실험실 간 차이에 의한 영향을 최소화하기 위해 시간 경과에 따른 모니터링은 같은 실험실에서 수행하는 것이 권장된다. 의사는 환자가 간 실험실 평가 및 제9인자 활성의 빈번한 모니터링을 따를 수 있는지 확인한다.

표3. 간기능 및 제9인자 활성 모니터링

a. 코르티코스테로이드 감량 중에는 매주 또는 임상적 지시에 따라 모니터링을 하는 것을 권장한다. 모니터링 주기의 조정은 개별 상황에 따라 지시될 수 있다.

b. ALT, AST 및 CPK 모니터링을 함께 수행하여 ALT 상승의 다른 원인(잠재적 간독성이 있는 약물이나 물질, 음주 또는 격렬한 운동 포함)을 제외한다.

환자가 제9인자 제품/지혈제의 예방적 사용으로 돌아가는 경우, 해당 제제에 대한 지침에 따라 모니터링 및 관리하는 것을 고려한다. 매년 건강 검진 시, 간기능검사를 포함한다.

표4. ALT 상승반응에 대하여 권장되는 프레드니솔론 치료

*프레드니솔론과 동등한 약물을 사용할 수 있다. 프레드니솔론 치료에 실패하거나 금기인 경우에는 면역억제제 병용 요법이나 다른 면역억제 요법의 사용을 고려할 수 있다(‘5. 상호작용’ 참조). 코르티코스테로이드에 대한 대안 및 환자 개별 상태에 대한 모니터링을 조정하기 위해 간 전문의가 포함된 여러 전문 분야 협의체 구성을 권장한다.

5) 치료 후 제9인자 제품 또는 지혈제 사용

이 약 투여 후, 침습적 시술, 수술, 외상, 또는 출혈이 발생한 경우, 환자의 제9인자 활성도가 지속적으로 5 IU/dL 미만이고 환자가 재발성 자발 출혈 에피소드를 경험한 경우, 의사는 혈우병 관리를 위한 현재 치료 지침에 따라 제9인자 제품의 사용을 고려한다.

6) 혈전 색전증 사건의 위험

일반 집단에 비하여 B형 혈우병 환자는 혈액 응고 단계의 선천적 결핍으로 인해 혈전 색전증 사건(예를 들어, 폐 혈전 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)의 가능성이 낮다. 제9인자 활성의 회복에 의해 B형 혈우병 증상이 완화된 환자는 혈전 형성의 잠재적 위험에 노출될 수 있다.

심혈관 또는 심장 대사 질환, 동맥 경화증, 고혈압, 당뇨병, 고령 등의 병력과 같은 혈전 색전증 사건의 위험 요인이 존재하는 B형 혈우병 환자의 경우에는 혈전 발생의 잠재적 위험이 더 높을 수 있다.

이 약을 사용한 임상시험에서 치료 관련 혈전 색전증 사건은 보고되지 않았다.

7) 정액 중 도입 유전자 DNA 배출과 관련된 피임 조치

남성 환자에게 자신이나 가임기 여성 파트너에 대한 피임 조치의 필요성에 대해 알려야 한다.

8) 혈액, 장기, 조직 및 세포 기증

이 약의 치료를 받는 환자는 이식을 위해 혈액, 장기, 조직, 세포를 기증해서는 안 된다.

9) 벡터 삽입으로 인한 악성 종양의 위험

임상시험에서 이 약 투여 1년 후 한 명의 환자의 간 검체에서 인간 게놈 DNA로의 벡터 삽입이 관찰되었다.

현재까지 임상적 관련성은 알려지지 않았지만, 인간 게놈으로의 벡터 삽입은 잠재적인 악성 종양의 발생과 관련이 있을 수 있다.

임상시험에서 이 약과 관련된 악성 종양은 확인되지 않았다. 악성 종양이 발생한 경우, 치료를 담당하는 의료 전문가는 품목 허가권자에게 연락하여 잠재적 벡터 통합 검사 및 통합 부위 분석을 위한 환자 검체 수집에 대한 지침을 받는다.

간세포 암종에 대한 기존 위험 요인(예를 들어, 간 섬유증, C형 또는 B형 간염 질환 또는 비알코올성 지방간 질환)이 있는 환자는 이 약의 투여 후 최소 5년 동안 정기적인 간 초음파 검사를 받고 알파-태아 단백(AFP) 증가를 정기적으로 모니터링(예를 들어, 매년)하는 것을 권장한다(‘4. 일반적 주의’ 참조).

10) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향

이 약의 주입은 운전 및 기계 사용 능력에 미미한 영향을 미칠 수 있다. 이 약 투여 직후 일시적인 어지러움, 피로, 두통 등의 잠재적인 이상반응이 나타났으므로 환자에게 운전 및 기계 조작 시 주의하도록 권고한다(‘3. 이상사례’ 참조).

이 약을 투여하기 전 약물 상호 작용을 방지하기 위해 환자의 기존 약물 투여 이력을 검토하여 변경이 필요한지 결정한다.

환자의 병용 약물은 이 약을 투여 후, 특히 첫 1년 동안 모니터링되어야 하며, 환자의 간 건강 상태 및 위험도에 따라 병용 약물의 변경 필요성을 평가한다. 새로운 약물을 복용하기 시작할 때는 잠재적 영향을 평가하기 위해 ALT 및 제9인자 활성도를 면밀히 모니터링할 것을 권장한다(예를 들어, 첫 번째 달에는 매주 내지 2주마다).

이 약의 생체 내 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

1) 간독성 약물 또는 물질

간독성 약물을 투여받고 있거나 간독성 물질을 사용하고 있는 환자에게 이 약의 사용 경험은 제한적이다. 이러한 환경에서의 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

의사는 이 약 투여 전후 잠재적 간독성이 있는 약물 혹은 물질(알코올, 잠재적 간독성이 있는 생약 제제 및 영양 보충제 포함)의 투여가 이 약의 효능을 감소시킬 수 있고 심각한 간 반응의 위험을 증가시킬 수 있음을 고려해야 한다('4. 일반적 주의' 참조).

2) 코르티코스테로이드의 혈장 농도를 감소시키거나 증가시킬 수 있는 제제와의 상호작용

코르티코스테로이드의 혈장 농도를 감소시키거나 증가시킬 수 있는 물질(예를 들어, 시토크롬 P450 3A4를 유도하거나 억제하는 물질)은 코르티코스테로이드 효능을 감소시키거나 부작용을 증가시킬 수 있다(‘4. 일반적 주의’ 참조).

3) 백신

이 약의 투여 전에 환자의 예방 접종 상태가 최신인지 확인한다. 면역 조절 병용 요법을 따르기 위해서 환자의 예방 접종 일정을 조정해야 할 수도 있다(‘6. 특수 환자군에 대한 투여’ 참조). 면역 조절 요법을 받는 동안에는 생백신을 환자에게 투여하지 않는다.

1) 면역 저하 환자

이 약 투여 전 30일 이내에 면역 억제 치료를 받은 환자를 포함하여, 면역 저하 환자는 이 약에 대한 임상시험에 등록되지 않았다. 이러한 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

면역 저하 환자에 대한 사용은 환자의 일반적인 건강 상태와 이 약 투여 후 코르티코스테로이드 치료 가능성을 고려하여 의료 전문가의 판단에 따라 결정한다.

2) 가임 여성, 임부 및 수유부

가임여성, 임부 및 수유부에 대한 동물 연구와 사용 경험은 없다. 이 약은 가임여성, 임부 및 수유부에 사용하지 않는다.

3) 남성의 투여 후 피임

임상시험에서 이 약을 투여 후 정액에서 도입 유전자 DNA가 일시적으로 검출되었다.

이 약으로 치료받은 가임 환자 및 가임 여성 파트너는 투여 후 12개월 동안 차단식 피임법을 사용하여 임신을 예방하거나 연기해야만 한다.

이 약으로 치료받은 남성은 부계 생식계열 전파의 잠재적 위험을 최소화하기 위해 정액을 기증해서는 안 된다(‘4. 일반적 주의’ 참조).

4) 생식 능력

남성 생식 능력에 대한 영향은 마우스를 대상으로 한 동물 연구에서 평가되었다. 생식 능력에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.

이 약의 과량투여에 관한 임상시험 자료는 없다.

이 약은 하기에 언급된 의약품을 제외하고 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

투여 전 준비

1) 이 약의 조제 및 투여 중에는 무균 기술을 사용한다.

2) 이 약의 바이알은 한 번만 사용한다(일회용).

3) 환자의 체중을 기준으로 이 약의 필요 용량을 확인한다. 최종 제품 상자 내의 총 바이알 수는 체중을 기준으로 한 개별 환자의 필요 용량에 해당한다.

4) 이 약은 투여 전 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액으로 희석하여 주사해야만 한다.

- 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액이 담긴 500 mL 주입백에서, 계산된 이 약의 용량(mL 기준)을 빼낸다. 채취량은 환자의 체중에 따라 다르다.

o 체중이 120 kg 미만인 환자의 경우, 500 mL 주입백 1개에서 이 약의 총 투여량(mL 기준)에 해당하는 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액을 빼낸다.

o 체중이 120 kg 이상인 환자의 경우, 두 개의 500 mL 주입백에서 이 약의 전체 용량(mL 기준)에 해당하는 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액을 각각 절반만큼 빼낸다.

- 이어서, 이 약의 투여 용량을 주입백에 추가하여 각 주입백의 전체 용량을 다시 500 mL로 만든다.

5) 이 약은 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액에 바로 추가한다. 희석하는 동안 주입백의 공기 내에 이 약을 추가하지 않는다.

6) 용액을 혼합하고 희석된 제품이 균일하게 분포되도록 주입백을 3회 이상 부드럽게 뒤집는다.

7) 거품이 발생하는 것을 방지하기 위해 이 약의 바이알 및 준비된 주입백을 흔들지 않아야 하고, 이 약을 조제하는 동안 필터 바늘을 사용하지 않는다.

8) 유출 및/또는 에어로졸 형성의 위험을 줄이기 위해, 주입백은 멸균 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액을 미리 채워 놓은 주입 튜브에 연결해 놓는다.

9) 멸균 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액이 미리 채워진 주입 튜브는 사용 전에 멸균 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액으로 관류시킨 후, 주 정맥 주입 라인에 연결한다.

10) 다른 용액 및 희석제에서는 이 약의 안정성이 확인되지 않았으므로 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액만 사용한다.

11) 이 약의 희석액을 다른 의약품과 같은 정맥 주사 라인에 주입하지 않는다.

12) 중심 정맥관이나 포트를 사용하지 않는다.

투여

13) 이 약의 희석액을 투여 전에 육안으로 검사한다. 희석액은 투명하고 무색의 용액이어야 한다. 주입백에 미립자, 혼탁 또는 변색이 보이는 경우, 이 약을 사용하지 않는다.

14) 제품을 희석 후 가급적 빨리 사용한다. 희석된 제품의 보관 기간을 초과해서는 안 된다.

15) 폴리에테르설폰(PES)으로 제작된 통합(인라인) 0.2 μm 필터를 사용한다.

16) 이 약의 희석액은 말초 정맥 카테터를 사용하여 별도의 정맥 주입 라인을 통해 말초 정맥으로 투여해야만 한다.

17) 이 약의 용액은 안내된 주입 속도에 따라 바르게 주입되어야 한다(‘용법용량’ 참조). 투여는 조제 후 24시간 이내에 완료되어야 한다.

18) 주입 백의 전체 내용물을 주입한 후 주입 라인을 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액으로 동일한 주입 속도로 세척하여 이 약이 모두 투입되도록 해야만 한다.

희석 후

주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액으로 희석한 후, 이 약은 차광 주입백에 넣어 15 ~ 25 °C에서 보관할 수 있다. 단, 환자에 대한 이 약의 투여는 조제 후 24시간 이내에 완료되어야 한다.

희석 후 안정성은 주사용 염화나트륨 9 mg/mL(0.9%) 용액이 담긴, 폴리염화비닐(PVC)이 포함되지 않은 폴리에틸렌/폴리프로필렌(PE/PP) 공중합체 주입백에 대해 확립되었다.

1) 이 약은 2 ~ 8 ℃에서 냉장 보관하며, 얼리지 않는다.

2) 차광을 위해 바이알을 상자에 보관한다.

3) 사용 전 희석한다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

5) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

6) 이 약에는 유전자 변형 유기체(GMO)가 포함되어 있다. 이 약을 준비하고 투여하는 동안 장갑, 보안경, 보호복, 마스크 등 개인 보호 장비를 착용한다.

7) 사고로 노출된 경우 취해야 할 조치

우발적으로 노출된 경우 의약품 폐기물에 대한 관리 지침을 따라야 한다.

o 우발적으로 눈에 노출된 경우, 즉시 최소 15분 동안 물로 눈을 씻어낸다. 알코올 용액을 사용하지 않는다.

o 우발적으로 바늘에 찔린 경우, 상처의 출혈이 흐르도록 두고 찔린 부위를 비누와 물로 잘 씻는다.

o 실수로 피부에 노출된 경우, 해당 부위를 비누와 물로 최소 15분 동안 철저히 닦아야 한다. 알코올 용액을 사용하지 않는다.

o 실수로 흡입한 경우, 신선한 공기가 있는 곳으로 옮긴다.

o 우발적으로 경구 노출된 경우, 물로 입을 충분히 헹군다.

o 각 경우에 의사의 후속 진료를 받는다.

잠재적으로 이 약과 접촉했을 가능성이 있는 작업 표면 및 물건은 사용 후 살바이러스 활성이 있는 적절한 소독제(예를 들어, 0.1% 유효 염소(1000 ppm)를 함유한 차아염소산염과 같은 염소 방출 소독제)를 사용하여 오염을 제거해야 한다.

8) 의약품 폐기 시 주의사항

이 약(고체 및 액체 폐기물)과 접촉했을 수 있는 미사용 의약품 및 일회용 물건은 의약품 폐기물에 대한 지침에 따라 폐기해야만 한다.

간병인에게 이 약의 사용 중 오염된 의료 보조물에서 발생된 폐기물을 적절하게 처리하는 방법을 알린다.

잠재적으로 이 약과 접촉했을 가능성이 있는 작업 표면 및 물건은 사용 후 살바이러스 활성이 있는 적절한 소독제(예를 들어, 0.1% 유효 염소(1000 ppm)를 함유한 차아염소산염과 같은 염소 방출 소독제)를 사용하여 오염을 제거한 다음 가능하면 가압 멸균해야 한다.