1) 과민반응

임상시험 중 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법을 투여받은 환자에서 발생한 과민반응은 아나필락시스 반응 또는 약물 과민성을 특징으로 했다(‘이상사례’ 항 참조).

이 약을 주입하는 동안과 주입한 후(최소 2시간, 임상적으로 필요한 경우 더 긴 시간) 아나필락시스를 강력히 암시하는 증상과 징후(두드러기, 반복적 기침, 천명, 말할 때 인후 긴장/음성 변화)와 함께 과민반응에 대해 환자를 모니터링한다.

아나필락시스 반응이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 즉시 영구 중단하고 적절한 의학적 치료를 제공해야 한다.

3등급 또는 4등급 과민반응 또는 아나필락시스의 특징을 동반하는 과민반응이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 즉시 영구 중단하고 반응의 유형에 따라 적절한 의학적 치료를 제공해야 한다.

2등급 과민반응의 경우, 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 주입을 일시중지한 후, 남은 주입은 감소된 주입 속도로 주입을 재개한다. 다음 주입 시 환자에게 항히스타민제를 예비투약하고, 표 3의 주입 속도에 따라 투여하고, 과민반응의 증상과 징후에 대해 환자를 면밀히 모니터링한다. 내약성에 따라 주입 속도를 점차 증가시킬 수 있다(‘용법·용량’ 항 참조).

2) 주입 관련 반응

이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법을 이용한 임상시험에서 주입 관련 반응(Infusion-related reaction, IRR)이 발생했다(‘이상사례’ 항 참조).

오심, 구토, 복통, 타액 과다 분비, 발열, 흉부 불편감, 오한, 등허리 통증, 기침, 고혈압을 포함한 주입 관련 반응의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 이러한 징후와 증상은 주입 일시중지 시 대개 회복된다.

3등급 또는 4등급 주입 관련 반응의 경우, 이 약의 투여를 즉시 영구 중단하고 적절한 의학적 치료를 제공해야 한다.

2등급 주입 관련 반응의 경우, 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 주입을 일시중지한 후, 남은 주입은 감소된 주입 속도로 주입을 재개한다. 다음 주입 시 환자에게 항히스타민제를 예비투약하고, 표 3의 주입 속도에 따라 투여하고, 주입 관련 반응의 증상과 징후에 대해 환자를 면밀히 모니터링한다. 내약성에 따라 주입 속도를 점차 증가시킬 수 있다(‘용법·용량’ 항 참조).

3) 오심 및 구토

임상시험 중 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법에서 가장 빈번히 관찰된 위장관 약물이상반응은 오심 및 구토였다(‘이상사례’ 항 참조).

오심 및 구토는 투여 첫 주기 동안 더 흔히 발생했고, 후속 투여 주기에 발생률이 감소했다.

오심 및 구토를 예방하기 위해, 매번 이 약을 주입하기 전에 항구토제 예비투약이 권장된다(‘용법·용량’ 항 참조).

주입 동안과 주입 후 환자를 모니터링하고 임상적 필요에 따라 항구토제 또는 수액 보충을 비롯한 표준 치료를 이용하여 관리해야 한다.

4등급 구토의 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

2등급 또는 3등급 오심 또는 구토의 경우, 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 주입을 일시중지한 후, 남은 주입은 감소된 주입 속도로 재개한다. 다음 주입 시 표 3의 주입 속도에 따라 투여하고, 오심 또는 구토의 증상과 징후에 대해 환자를 면밀히 모니터링한다. 내약성에 따라 주입 속도를 점차 증가시킬 수 있다(‘용법·용량’ 항 참조).

졸베툭시맙 또는 이 약의 다른 구성성분에 과민반응을 나타내는 환자

1) 졸베툭시맙의 안전성은 2건의 제2상 시험(FAST, ILUSTRO)와 2건의 제3상 시험(SPOTLIGHT, GLOW)에서 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법으로 최소 1회 용량의 졸베툭시맙 800 mg/m² 부하 용량 투여 후 600 mg/m²를 3주마다 투여받은 631명의 환자를 대상으로 평가되었다. 졸베툭시맙 노출 기간 중앙값은 171일(범위: 1~1791일)이었다.

중대한 약물이상반응은 졸베툭시맙을 투여받은 환자의 16%에서 발생했다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응(≥2%)은 구토(4.3%) 및 오심(3.6%)이었다. 19%의 환자가 약물이상반응으로 인해 졸베툭시맙을 영구 중단했으며, 투여 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응(≥2%)은 구토(3.8%) 및 오심(3.3%)이었다.

졸베툭시맙 투여 일시중지를 초래한 약물이상반응은 60.4%의 환자에서 발생했으며, 투여 일시중지를 초래한 가장 흔한 약물이상반응(≥2%)은 구토(26.5%) 및 오심(25.5%)이었다.

졸베툭시맙 또는 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법 주입의 투여 속도 감소를 초래한 가장 흔한 이상사례(≥2%)는 오심(9.4%) 및 구토(7.8%)였다.

2) 임상시험에서 관찰된 약물이상반응이 표 4에 빈도 범주별로 제시되어 있다. 빈도는 다음 기준에 따라 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상); 흔하게(1% 이상 10% 미만); 흔하지 않게(0.1%이상 1% 미만); 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만); 매우 드물게(0.01% 미만); 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순서대로 제시하였다.

표 4. 약물이상반응

3) 특정 약물이상반응

(1) 과민반응

통합 안전성 분석에서, 아나필락시스 반응 또는 약물 과민증과 같은 모든 등급의 과민반응은 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0.8% (5/611), 1.6% (10/611)]에 비해 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0.5% (3/631), 1.6% (10/631)]에서 덜 빈번하게 발생했다. 중증(3등급) 아나필락시스 반응 또는 약물 과민증은 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0.3% (2/611), 0.2% (1/611)]과 비교해 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0.5% (3/631), 0.2% (1/631)]에서 유사한 빈도로 발생했다. 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법을 병용했을 때 아나필락시스 반응 또는 약물 과민증이 시작되기까지 걸린 시간의 중앙값은 각각 22일 또는 113일이었다.

2명(0.3%)의 환자가 아나필락시스 반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단했다. 2명(0.3%)의 환자가 약물 과민증으로 인해 이 약의 투여를 일시중지 했다. 1명(0.2%)의 환자가 약물 과민증으로 인해 이 약 또는 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법의 주입 속도를 줄였다.

(2) 주입 관련 반응

통합 안전성 분석에서, 모든 등급의 주입 관련 반응 발생률은 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군에서 3% (19/631)였고 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군에서 1.1% (7/611)였다. 중증(3등급) 주입 관련 반응은 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0% (0/611)]과 비교하여 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[0.5% (3/631)]에서 빈번하게 발생했다. 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법을 병용했을 때 주입 관련 반응이 시작되기까지 걸린 시간의 중앙값은 22일이었다.

주입 관련 반응은 3명 (0.5%)에서 이 약 투여의 영구 중단, 9명 (1.4%)에서 이 약 투여의 일시중지를 초래했다. 2명 (0.3%)의 환자가 주입 관련 반응으로 인해 이 약 또는 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법의 주입 속도를 줄였다.

(3) 오심 및 구토

통합 안전성 분석에서, 모든 등급의 오심 또는 구토는 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[58.6% (358/611), 36.2% (221/611)]에 비해 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군[77% (486/631), 66.9% (422/631)]에서 빈번하게 발생했다. 중증 (3등급) 오심 또는 구토는 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군 및 위약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용요법군에서 다음과 같은 빈도로 발생했다: 오심(11.6%; 73/631 및 4.6%; 28/611) 또는 구토(13.6%; 86/631 및 4.6%; 28/611). 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법을 병용했을 때 오심 또는 구토가 시작되기까지 걸린 시간의 중앙값은 각각 1일 또는 1일이었다.

오심은 21명(3.3%)에서 이 약 투여의 영구 중단, 161명(25.5%)에서 이 약 투여의 일시중지를 초래했다. 구토는 24명(3.8%)에서 이 약 투여의 영구 중단, 167명(26.5%)에서 이 약 투여의 일시중지를 초래했다. 59명(9.4%)이 오심으로 인해, 49명(7.8%)이 구토로 인해 이 약 또는 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법의 주입 속도를 줄였다.

1) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향

이 약이 운전 또는 기계 조작에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다.

졸베툭시맙은 사이토카인 조절제가 아니며 그 작용기전이 사이토크롬 P450 또는 약물 수송체에 미치는 영향은 알려져 있지 않으므로, 시험관 내 또는 생체 내 약물-약물 상호작용 시험 또는 수송체 시험은 수행되지 않았다.

졸베툭시맙과 mFOLFOX6 의 병용 투여는 졸베툭시맙, 옥살리플라틴 또는 5-플루오로우라실(5-FU) 약물 노출에 임상적으로 의미 있는 변화를 보이지 않았다. 따라서 졸베툭시맙 및 mFOLFOX6를 병용할 때 용량 조절은 필요하지 않다.

이러한 결과는 옥살리플라틴 및 카페시타빈(5-FU 전구약물)을 함유하는 CAPOX 에도 적용될 것으로 예상되므로, 졸베툭시맙 및 CAPOX 를 병용할 때 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 임부

임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 임신한 마우스에게 기관 형성 기간 동안 이 약을 정맥내 투여한 동물 생식 및 발생 시험에서 유해한 영향이 관찰되지 않았다. AUC 기준으로, 이 시험에서 투여된 용량은 권장 치료 용량 600 mg/m²에서의 사람 노출보다 약 1.8배 높았다(‘전문가를 위한 정보’ 항 참조). 이 약은 유익성이 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 임부에게 투여해야 한다.

2) 수유부

모유 내 이 약의 유무, 모유 수유중인 아이나 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 항체를 포함하여 많은 약물이 사람의 모유로 분비되고 모유 수유중인 아이에게 중대한 약물이상반응이 발생할 가능성이 있기 때문에, 이 약의 치료기간 중 모유 수유는 권장되지 않는다.

소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 제한된 수의 중증 신장애 환자에서만 평가되었다.

경증 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 제한된 수의 중등증 간장애 환자에서만 평가되었고 중증 간장애 환자에서 평가되지 않았다.

과량투여가 발생하는 경우, 약물이상반응에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 하며 적절한 지지요법을 시행해야 한다.

조제 및 투여 지침

단회 용량 바이알 재구성

1)  항암제의 올바른 취급 및 폐기를 위한 절차를 따른다.

2) 투약액의 재구성 및 희석 시 적절한 무균 기법을 사용한다.

3) 환자의 체표면적을 기준으로 권장 용량을 계산하여 필요한 바이알 수를 결정한다.

4) 멸균 주사용수 5.0 mL를 천천히 가하여 바이알을 재구성한다. 가능하면 바이알 벽을 따라 멸균 주사용수가 흘러 들어가게 하고 동결건조 분말에 직접 가하지 않는다. 재구성 용액은 이 약 20 mg/mL를 함유한다.

5) 약물이 완전히 용해될 때까지 바이알을 천천히 돌려가며 섞는다. 재구성된 바이알을 정치시킨다. 거품이 사라질 때까지 용액을 육안 점검한다. 바이알을 흔들면 안 된다.

6) 용액을 육안으로 검사하여 이물 및 변색 여부를 확인한다. 재구성 용액은 무색 내지 미황색이고 투명하거나 약간의 유백색을 띄며 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 육안 검사에서 이물이나 변색이 확인된 용액의 바이알은 폐기한다.

7) 계산된 용량에 따라 바이알의 재구성 용액을 취하여 즉시 주입용 백에 넣어야 한다. 이 제품은 보존제를 함유하지 않는다. 즉시 사용하지 않을 경우, 권장 보관 시간이 지난 재구성 용액이 담긴 미사용 바이알은 폐기한다. 재구성된 바이알은 실온에서 최대 5시간 동안 보관할 수 있다. 냉동하면 안 된다. 햇빛에 직접 노출되면 안 된다.

주입용 백에서 희석

8) 바이알로부터 재구성 용액을 계산된 용량만큼 취하여 주입용 백으로 옮긴다.

9) 이 약을 0.9% 염화나트륨 주사액으로 희석한다. 주입용 백의 크기는 충분한 희석액을 가하여 이 약의 최종 농도를 2 mg/mL 로 만들 수 있을 만큼 커야 한다.

이 약의 희석된 투여 용액은 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 가소제[디-(2-에틸헥실) 프탈레이트(DEHP) 또는 트리옥틸 트리멜리테이트(TOTM)] 함유 폴리염화비닐(PVC), 에틸렌 프로필렌 공중합체, 에틸렌비닐 아세테이트(EVA) 공중합체, PP 및 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 공중합체 재질의 정맥내 주입용 백 또는 유리(투여용 병) 및 폴리에테르설폰(PES) 또는 폴리설폰 재질의 인라인 필터막(공경 0.2 μm)이 있는 PE, 가소제[DEHP, TOTM, 또는 디(2-에틸헥실) 테레프탈레이트] 함유 PVC, 폴리부타디엔(PB), 또는 탄성중합체 변형 PP 재질의 주입 튜브와 호환된다.

10) 희석된 용액을 부드럽게 뒤집어 섞는다. 백을 흔들면 안 된다.

11) 사용하기 전에 주입용 백에 입자성 물질이 있는지 육안으로 검사한다. 희석된 용액은 눈에 보이는 입자가 없어야 한다. 입자성 물질이 관찰되면 주입용 백을 사용하지 않는다.

12) 단회 용량 바이알에 남은 미사용 약액은 폐기한다.

투여

13) 같은 주입 라인을 통해 다른 약물을 동시에 투여해서는 안 된다.

14) 정맥내 라인을 통해 최소 2시간에 걸쳐 주입액을 즉시 투여한다. 급속 정맥 주입 또는 정맥 단회 주사(IV push 또는 bolus injection) 방식으로 투여하면 안 된다.

PP, PE, 스테인리스 스틸, 실리콘(고무/오일/레진), 폴리이소프렌, 가소제[TOTM] 함유 PVC, 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌(ABS) 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-ABS 공중합체, 열성형 탄성중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카보네이트, PES, 아크릴 공중합체, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, PB 또는 EVA 공중합체 재질의 밀폐형 전달 기구와의 비호환성은 관찰되지 않았다. 실리콘 고무, 티타늄 합금, 또는 가소제[TOTM] 함유 PVC 재질의 중심 포트와의 비호환성은 관찰되지 않았다. 투여 중 인라인 필터(상기 재질의 공경 0.2 μm)를 사용하는 것이 권장된다.

15) 즉시 투여하지 않는 경우, 조제한 주입용 백을 보관해야 한다.

• 2~8°C에 냉장에서는 주입 시간을 포함하여 주입용 백 조제 종료 후부터 24시간 이하로 보관한다. 냉동하면 안 된다.

• 실온에서는 주입 시간을 포함하여 조제된 주입용 백을 냉장고에서 꺼낸 시간부터 6시간 이하로 보관한다. 햇빛에 직접 노출되면 안 된다.

조제된 미사용 주입용 백은 권장 보관 시간이 지나면 폐기한다.

1) 동결을 피하여 2 ~ 8 ºC에서 보관할 것

2) 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물들을 병용 투여하지 말 것

3) 재구성 시 바이알을 흔들지 말 것. 주입용 백을 흔들지 말 것

1) 약리작용 정보

(1) 약력학적 특성

① 작용기전

졸베툭시맙은 밀착 연접(tight junction) 분자 CLDN18.2를 표적으로 하는 유전자 조작된 고도로 정제된 키메라(마우스/인간 IgG1) 단클론 항체이다. 비임상 자료는 졸베툭시맙이 CLDN18.2를 형질주입한 세포주 또는 CLDN18.2를 내인적으로 발현하는 세포주에 선택적으로 결합하는 것을 제시한다. 졸베툭시맙은 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC) 및 보체 의존적 세포독성(CDC)을 통해 CLDN18.2 양성 세포를 고갈시킨다. 세포독성 약물은 인간 암세포에서 CLDN18.2 발현을 증가시키고 졸베툭시맙으로 유도된 ADCC 및 CDC 활성을 개선하는 것으로 나타났다. 마우스 종양 모델에서 졸베툭시맙을 피하 주사하였을 때 CLDN18.2 발현 종양에 대해 항종양 효과가 입증되었으며, 졸베툭시맙과 화학요법의 병용요법은 졸베툭시맙 또는 화학요법의 단일요법보다 강력한 효과를 보였다.

② 대체 투여 용법

CLDN18.2 양성, HER2 음성의 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성인 위선암 또는 위식도 접합부 선암인 환자에서 유효성 및 안전성의 노출-반응 분석에 기반할 때, 졸베툭시맙 용량 2주 주기 800/400 mg/m² 및 3주 주기 800/600 mg/m² 간에 임상적으로 유의한 유효성 또는 안전성 차이는 예상되지 않는다.

(2) 약동학적 특성

정맥내 투여 후 졸베툭시맙은 33 mg/m² ~ 1000 mg/m² 범위의 용량에서 용량 비례적 약동학을 보였다. 3주마다 800/600 mg/m²로 투여 시, 항정상태는 18주에 달성되었으며 평균 C_max 및 AUC_tau는 각각 425 (91) µg/mL 및 3359 (1254) day•µg/mL였다.

① 분포

졸베툭시맙의 추정된 평균 항정상태 분포용적은 16.4 L였다.

② 대사

졸베툭시맙은 작은 단백 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

③ 배설

졸베툭시맙의 추정된 평균 청소율(CL) 및 t_1/2은 각각 0.0150 L/h 및 43.6일이었다.

특수 집단

고령자

집단 약동학 분석에 의하면, 연령 [범위: 22~83세; 65세 초과: 32.2% (230/714), 75세 초과 5.0% (36/714)]은 졸베툭시맙의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

신장애

위선암 또는 위식도 접합부 선암 환자를 대상으로 한 임상시험의 자료를 이용한 집단 약동학 분석에 기반할 때, Cockcroft-Gault(C-G) 공식으로 추정한 크레아티닌 청소율(CrCl)에 기반한 경증[CrCl ≥60 내지 <90 mL/min; n=298] 내지 중등증(CrCL ≥30 내지 <60 mL/min; n=109) 신장애 환자에서 임상적으로 유의한 졸베툭시맙 약동학 차이가 확인되지 않았다. 졸베툭시맙은 제한된 수의 중증 신장애(CrCL ≥15 내지 <30 mL/min; n=1) 환자에서만 평가되었다.

간장애

위선암 또는 위식도 접합부 선암 환자를 대상으로 한 임상시험의 자료를 이용한 집단 약동학 분석에 기반할 때, 총 빌리루빈(TB) 및 아스파르트산 아미노전이효소(AST)로 측정한 경증 간장애(TB ≤ 정상 상한(ULN) 및 AST > ULN, 또는 TB > 1 ~ 1.5 x ULN 및 임의 AST; n=108) 환자에서 임상적으로 유의한 졸베툭시맙 약동학 차이가 확인되지 않았다. 졸베툭시맙은 제한된 수의 중등증 간장애(TB > 1.5 ~ 3 x ULN 및 임의 AST; n=4) 환자에서만 평가되었고 중증 간장애(TB > 3 ~ 10 x ULN 및 임의 AST) 환자에서 평가되지 않았다.

면역원성

CLDN18.2 양성, HER2 음성의 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성인 위선암 또는 위식도 접합부 선암인 환자를 대상으로 3주마다 졸베툭시맙 800/600 mg/m² 및 mFOLFOX6/CAPOX를 병용한 2건의 임상시험에서 약 30개월 투여 기간에, 투여 후 발생한 항-졸베툭시맙 항체 형성 발생률은 4.4%였다[항약물 항체(ADA) 검사를 받은 졸베툭시맙 투여 환자 총 479명 중 21명]. ADA 발생이 낮았기 때문에, 이러한 항체가 졸베툭시맙의 약동학, 안전성 및/또는 효과에 미치는 영향은 알 수 없다.

2) 임상시험 정보

위선암 또는 위식도 접합부 선암

SPOTLIGHT(8951-CL-0301) 및 GLOW(8951-CL-0302) 통합

화학요법과 병용한 졸베툭시맙의 안전성 및 유효성은 CLDN18.2 양성, HER2 음성의 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성인 위선암 또는 위식도 접합부 선암이 있는 1072명의 환자가 등록된 2건의 제3상, 이중눈가림, 무작위배정, 다기관 시험에서 평가되었다. CLDN18.2 양성 진단(CLDN18 염색 시, 75% 이상의 종양 세포가 중등도 내지 강한 막성 염색강도를 보인 경우로 정의됨)은 모든 환자로부터 채취한 위 또는 위식도 접합부 종양 조직 검체에서 면역조직화학법으로 중앙 실험실에서 실시된 VENTANA CLDN18(43-14A) RxDx 분석을 통해 확인되었다.

각 제3상 시험에서 환자는 졸베툭시맙과 화학요법의 병용요법(n=537) 또는 위약과 화학요법의 병용요법(n=535)을 투여받도록 1:1 무작위배정되었다. 졸베툭시맙은 mFOLFOX6(SPOTLIGHT) 또는 CAPOX(GLOW)와 병용하여 800 mg/m² 부하 용량(제1주기 제1일) 투여 후 3주마다 600 mg/m² 용량으로 정맥내 투여되었다.

완전 또는 부분 위 배출 증후군, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 양성 검사 결과 또는 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염, 유의한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장학회 울혈성 심부전 Class III 또는 IV, 유의한 심실 부정맥 병력, QTc 간격 >450 msec[남성] 또는 >470 msec[여성]), 또는 중추신경계 전이 병력이 있는 환자는 시험에서 제외되었다.

전신 코르티코스테로이드에 대한 자료 및 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법과 함께 사용 시 유효성에 대한 영향에 관한 자료는 없다.

SPOTLIGHT 시험의 환자는 mFOLFOX6(옥살리플라틴 85 mg/m², 폴린산(류코보린 또는 이와 동등한 현지 약물) 400 mg/m², 플루오로우라실 400 mg/m² 볼루스 주입 및 플루오로우라실 2400 mg/m² 연속 주입)를 42일 주기의 제1일, 15일, 29일에 투여하여 최대 12회(4주기) 투여받았다. 12회 투여 후 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 시험자 재량에 따라 졸베툭시맙, 5-플루오로우라실, 폴린산(류코보린 또는 이와 동등한 현지 약물)으로 투여를 계속하는 것이 허용되었다.

GLOW 시험의 환자는 CAPOX를 21일 주기의 제1일(옥살리플라틴 130 mg/m²) 및 제1~14일(카페시타빈 1000 mg/m²)에 투여하여 최대 8회(8주기) 투여받았다. 옥살리플라틴 8회 투여 후 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 시험자 재량에 따라 졸베툭시맙 및 카페시타빈으로 투여를 계속하는 것이 허용되었다.

각 연구에서 아시아인 환자와 비아시아인 환자의 비율을 제외하고 베이스라인 특성은 일반적으로 연구 간에 유사했다.

SPOTLIGHT 연구에서 연령 중앙값은 62세 (범위: 27~83); 62%는 남성; 54%는 백인, 37%는 아시아인이었다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 기저치는 0 (45%) 또는 1 (55%)이었다. 환자의 평균 체표면적은 1.7m² (범위: 1.2~2.4)이었다. 진단 후 경과한 시간의 중앙값은 56일 (범위: 2~3010); 종양 유형의 29%가 미만형이었고 25%는 장형이었다.

GLOW 연구에서 연령 중앙값은 61세 (범위: 22~82); 63%는 남성; 37%는 백인, 63%는 아시아인이었다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 기저치는 0 (43%) 또는 1 (57%)이었다. 환자의 평균 체표면적은 1.7m² (범위: 1.2~2.3)이었다. 진단 후 경과한 시간의 중앙값은 44일 (범위: 12~2396); 종양 유형의 34%는 미만형이었고 14%는 장형이었다.

일차 유효성 결과는 IRC가 RECIST v1.1에 따라 평가한 무진행 생존(PFS)이었다. 주요 이차 유효성 결과는 전체 생존(OS) 및 확인된 악화까지 시간(TTCD)이었다. 기타 이차 유효성 결과는 IRC가 RECIST v1.1에 따라 평가한 객관적 반응률(ORR) 및 반응 지속기간(DOR)이었다.

OS 분석에 대한 자료 마감일 기준으로, SPOTLIGHT 및 GLOW의 통합 유효성 분석에서 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법은 OS 유익성을 나타냈으며, 사망 위해성이 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에 비해 24% 감소했다(HR = 0.760, 95% CI: 0.649, 0.890) (표 5 참조).

18개월 시점에 OS 비율은 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 44.7%였으며, 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 33.3%였다.

자료 마감일 기준으로, SPOTLIGHT 및 GLOW의 통합 유효성 분석에서 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법은 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법와 비교하여 환자의 PFS (IRC 평가에 따름) 위험비가 28% 개선되는 유익성을 입증했다 (HR = 0.719, 95% CI: 0.611, 0.846) (표 5 참조). 전반적으로, PFS 중앙값은 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법(8.2개월, 95% CI: 7.4, 8.3)에 비해 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법(8.9개월, 95% CI: 8.4, 10.4)에서 약 0.8개월 길었다.

12개월 시점에 PFS 비율은 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 42.6%였으며, 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 27.7%였다. 18개월 시점에 PFS 유익성이 유지되었으며, PFS 비율은 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 27.7%였고 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법에서 16.2%였다.

표 5. SPOTLIGHT, GLOW의 유효성 결과

_{a. Kaplan-Meier 추정치에 기반한다.}

_{b. 층화인자는 상호반응기술 (Interactive Response Technology)의 지역, 전이 부위 수, 이전 위절제술 및 시험 ID(SPOTLIGHT/GLOW)였다.}

_{c. 탐색적 변수로 치료, 지역, 전이 부위가 있는 장기 수, 이전 위절제술 및 시험 ID(SPOTLIGHT/GLOW)를 포함하는 Cox 비례 위험 모델에 기반한다.}

_{d.  단측 로그 순위 검정에 기반한다.}

그림 1. 전체 생존에 대한 Kaplan Meier 도표, SPOTLIGHT

그림 2. 전체 생존에 대한 Kaplan Meier 도표, GLOW

그림 3. 무진행 생존에 대한 Kaplan Meier 도표, SPOTLIGHT

그림 4. 무진행 생존에 대한 Kaplan Meier 도표, GLOW

SPOTLIGHT 및 GLOW의 통합 유효성 분석에서, 졸베툭시맙과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법을 투여받은 환자의 ORR은 45.3% (243/537)(95% CI: 41.0, 49.6)였고, 이에 비해 위약과 mFOLFOX6/CAPOX의 병용요법은 ORR이 44.1% (236/535)(95% CI: 39.9, 48.4)였다.

3) 비임상 안전성 정보

발암성 또는 변이원성을 평가하기 위한 동물 시험은 수행되지 않았다. 졸베툭시맙은 진행성 암 환자를 치료하기 위한 항체이며 DNA와 상호작용하지 않을 것으로 예상된다.

졸베툭시맙의 안전성 약리학 및 독성은 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 평가되었다. 마우스에서 졸베툭시맙은 13주 동안 0, 100, 200, 300 mg/kg/week 용량으로 투여되었다(AUC 기준으로 권장 인간 용량 600 mg/m²의 최대 8.6배). 시노몰구스 원숭이에서 졸베툭시맙은 4주 동안 0, 10, 30, 100 mg/kg/week 용량으로 투여되었다(AUC 기준으로 권장 인간 용량 600 mg/m²의 최대 7.5배). 심혈관, 호흡기 또는 중추신경계에 대한 독성 또는 기타 졸베툭시맙 관련 유해 효과는 관찰되지 않았다.

배·태자 발생 독성 시험에서, 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 졸베툭시맙을 최대 300 mg/kg(AUC 기준으로 권장 인간 용량 600 mg/m²의 최대 1.8배) 용량으로 투여했을 때 졸베툭시맙은 태반 장벽을 통과했다. 이로 인해 임신 제18일에 태자 혈청 내 졸베툭시맙 농도는 임신 제16일에 모동물 혈청 내 농도보다 높았다. 태자 혈청 내 졸베툭시맙 농도 증가는 외부 또는 내장 태자 이상(기형 또는 변이)을 초래하지 않았다.

졸베툭시맙에 대한 수태능 시험은 수행되지 않았다.