1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 임상시험 자료

성인 골수섬유증 환자를 대상으로 한 3건의 무작위 배정, 활성 대조군, 다기관 시험(MOMENTUM, SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2)에 기반한 이 약의 안전성은 표 2에 나와 있다. 시험대상자는 처음에 24주 동안 이 약 200mg을 1일 1회 투여하도록 무작위 배정되었다(n = 448).

흔하게 보고된 이상반응은 설사(22.8%), 혈소판 감소증(20.9%), 오심(16.7%), 두통(13.4%), 어지러움(12.9%), 피로(12.3%), 무력증(10.9%), 복통(10.7%), 기침(10.0%)이었다.

가장 흔하게 발생한 중증(3등급 이상) 이상반응은 혈소판 감소증(10.7%)이었다. 이 약의 투여중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 혈소판 감소증(2.2%)이었고, 투여중지 및/또는 용량감량을 초래한 이상반응 또한 혈소판 감소증(6.9%)이었다.

이 약에 대해 확인된 이상반응을 신체 기관계 대분류(SOC, system organ class) 및 빈도별로 나열하였다.

빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게: ≥ 1/10, 흔하게: ≥ 1/100~< 1/10, 흔하지 않게: ≥ 1/1,000~< 1/100, 드물게: ≥ 1/10,000~< 1/1,000

표 2. 이상반응에 대한 요약 표

^a 감염에는 요로 감염, 상기도 감염, 폐렴, 비인두염, COVID-19, 방광염, 기관지염, 구강헤르페스, 부비동염, 대상 포진, 연조직염, 기도 감염, 패혈증, 하기도감염, 구강 칸디다증, 피부감염, 위장염 등의 감염 및 기생충 감염 SOC의 대표 용어가 포함되며 기회 감염은 제외된다.

^b 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소가 포함된다.

^c 중성구 감소증에는 중성구 수 감소가 포함된다.

^d 말초 신경 병증에는 말초 감각 신경 병증, 운동 말초 신경 병증, 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증, 신경통, 다발 신경증이 포함된다.

2) 감염

3건의 무작위 배정 임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자의 40%(178/448)가 감염을 경험하였다. 가장 흔한 감염(≥2%)은 요로 감염(6%), 상기도 감염(4.9%), 폐렴(3.6%), 비인두염(2.9%), COVID-19(2.7%), 방광염(2.7%), 기관지염(2.5%), 구강 헤르페스(2.5%)였다. 감염의 대부분은 경증 또는 중등증이었으며, 시험대상자의 10.5%(47/448)가 중증 감염(≥3등급)을 경험하였다(폐렴, 패혈증, 요로감염, 연조직염, COVID-19 폐렴, COVID-19 감염, 대상포진, 방광염, 피부감염). 감염으로 인해 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 2%(9/448)였다. 시험대상자의 2.2%(10/448)에서 치명적인 감염이 보고되었다(가장 흔하게 보고된 것은 COVID-19와 COVID-19 폐렴).

3) 혈소판 감소증

3건의 무작위 배정 임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자의 21%(94/448)가 혈소판감소증을 경험했으며, 12%(54/448)가 중증 혈소판 감소증(≥3등급)을 경험하였다. 혈소판 감소증으로 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 2.5%(11/448)였다.

4) 말초신경병증

3건의 무작위 배정 임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자의 8.7%(39/448)가 말초신경병증을 경험했다. 대부분의 사례는 경미하거나 중등도였고, 39건 중 1건은 중증(≥3등급)이었다. 말초신경병증으로 투여를 중단한 시험대상자의 비율은 0.7%(3/448)였다.

5) ALT/AST 상승

3건의 무작위 배정 임상시험에서 이 약을 투여 받은 시험대상자의 각각 20%(88/448)와 20%(90/448)에서 ALT와 AST(모든 등급)의 새로운 상승 또는 악화된 상승이 발생했다. 3등급과 4등급 트랜스아미나제 상승은 각각 1.1%(5/448)와 0.2%(1/448)의 시험대상자에서 발생했다. 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 골수섬유증 환자에서 가역적인 약물 유발 간 손상이 보고되었다.

1) 감염

이 약을 투여한 환자에서 중대하고 가끔 치명적인 세균 및 바이러스 감염(COVID-19 포함)이 발생하였다(‘2. 이상반응’ 참고). 활동성 감염 환자는 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다. 의료진은 이 약을 투여하는 환자의 감염의 징후 및 증상(발열, 기침, 설사, 구토, 오심, 배뇨 시 통증 등이 포함되나 이에 국한하지 않음)을 주의 깊게 관찰하고 즉시 적절한 치료를 시작해야 한다.

2) B형 간염

알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 상승과 관련이 있거나 없는 B형 간염 바이러스 역가(HBV-DNA 역가)의 증가는 이 약을 포함한 JAK 억제제를 투여하는 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자에서 보고되었다. 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자에서 바이러스 복제에 대한 이 약의 효능은 알려지지 않았다. 만성 B형 간염 바이러스 감염 환자는 임상 지침서에 따라서 치료하고 모니터링 해야 한다.

3) 혈소판 감소증 및 중성구 감소증

이 약을 투여한 환자에서 중증(≥3등급) 혈소판 감소증 및 중성구 감소증의 새로운 발생이 관찰되었다(‘2. 이상반응’ 참고). 이 약의 투여를 시작하기 전에, 투여 중에 주기적으로, 그리고 임상적으로 필요한 경우 혈소판 수치를 포함한 전체 혈구 수 측정을 실시해야 한다. 투여 일시 중지 또는 용량 감량이 필요할 수 있다('용법용량' 참고).

4) 주요 심혈관계 이상반응 (MACE)

류마티스 관절염 환자(동 품목의 대상 적응증 아님)에게 다른 JAK 억제제(토파시티닙)을 투여했을 때 종양괴사인자(TNF)-α 억제제 대비 심혈관 사망, 심근 경색 및 뇌졸중을 포함하는 MACE의 위험이 증가하였다.

이 약을 투여한 환자들에게서 MACE가 보고된 바 있지만, 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다. 특히 65세 이상의 고령환자, 현재 흡연 중이거나 과거에 장기간 흡연을 한 환자 및 다른 심혈관 위험인자를 가진 환자의 경우, 이 약의 투여를 시작하거나 지속할 때, 개별 환자에 대한 유익성 및 위험성을 고려해야 한다.

5) 혈전증

류마티스 관절염 환자(동 품목의 대상 적응증 아님)에게 다른 JAK 억제제(토파시티닙)을 투여했을 때 TNF-α 억제제 대비 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)을 포함한 정맥 혈전 색전증(VTE) 발생률이 용량 의존적으로 더 높은 것으로 관찰되었다.

이 약을 투여한 환자들에게서 DVT 및 PE 발생이 보고된 바 있지만, 인과관계는 확립되지 않았다. 임상시험에서 이 약으로 치료받은 골수섬유증 환자의 혈전색전증 발생률은 이 약과 대조군에서 유사했다. 혈전증 증상이 있는 환자는 즉시 평가하고 적절한 치료를 받아야 한다.

6) 이차성 악성종양

류마티스 관절염 환자(동 품목의 대상 적응증 아님)에게 다른 JAK 억제제(토파시티닙)을 투여했을 때 TNF-α 억제제 대비 림프종 및 기타 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 위험이 증가하였다. 65세 이상의 고령환자, 현재 흡연 중이거나 과거에 흡연을 한 환자의 경우에는 추가적으로 위험이 증가하였다.

이 약을 투여한 환자들에게서 림프종 및 기타 악성종양이 보고된 바 있지만, 인과관계는 확립되지 않았다. 65세 이상의 고령환자, 특히 알려진 악성 종양 (성공적으로 치료된 비흑색종 피부암 제외)이 있는 환자, 악성 종양이 발생한 환자, 현재 흡연중이거나 과거에 흡연을 한 환자의 경우, 이 약의 투여를 시작하거나 계속하기 전에 개별 환자에 대한 유익성과 위해성을 고려해야 한다.

7) 이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대해 연구된 바 없다. 그러나 이 약을 복용한 후 어지러움이나 둔화된 시야를 경험하는 환자는 운전 또는 기계 사용 시 주의를 기울여야 한다(‘2. 이상반응’ 참고).

1) 강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여하면 모멜로티닙 노출이 감소하여 결과적으로 유효성 감소의 위험이 발생할 수 있다. 따라서 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인 및 St John’s wort[Hypericum perforatum]를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 병용 투여할 경우 추가적 모니터링이 권장된다.

2) 민감한 유방암 내성 단백질(BCRP) 기질

모멜로티닙은 BCRP 억제제이다. 이 약을 로수바스타틴(BCRP 기질)과 병용 투여하면 로수바스타틴의 Cmax가 3.2배 및 AUC가 2.7배 증가하여 로수바스타틴의 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 모멜로티닙은 설파살라진을 포함한 다른 민감한 유방암 내성 단백질 기질의 노출을 증가시킬 수 있다. 이 약과 병용 투여할 경우 환자를 모니터링해야 한다.

3) 수송체

모멜로티닙은 유기 음이온 수송 단백질(OATP) 1B1/1B3의 기질이다. OATP1B1/1B3 억제제와의 병용은 모멜로티닙의 노출을 증가시킬 수 있다. OATP1B1/1B3 억제제(사이클로스포린 포함)와 병용 투여할 경우 이상반응에 대해 환자를 모니터링해야한다.

1) 가임 여성 및 피임

가임 여성은 이 약으로 치료받는 동안 임신을 피해야 한다. 이 약은 전신 작용 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있으므로 치료를 받는 동안과 마지막 투약 이후 적어도 1주일 동안은 호르몬 피임제와 함께 추가적인 피임법을 사용하여야 한다.

2) 임부

모멜로티닙이 사람의 임신에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 동물 실험 자료에 따르면 이 약은 배아-태아 독성을 유발할 수 있다. 랫트와 토끼의 경우, 모체 독성의 유무와 관계없이 매일 200mg의 임상 용량에 해당하는 노출에서 유산, 배아 사망 및 태아 기형이 관찰되었다('12.4. 비임상 정보' 참고).

이 약은 임부에 대해 예상되는 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성보다 클 경우에만 임신 중에 사용해야 한다. 임신 상태가 아닌 가임 여성은 투여 중 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

3) 수유부

모멜로티닙이 모유로 배출되는지에 관한 자료는 없다. 모멜로티닙을 투여한 어미에게 수유받은 새끼 랫트에서 이 약이 확인되었으며 새끼에게 부작용이 관찰되었다('12.4. 비임상 정보' 참고). 모유 수유를 받는 유아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 환자는 이 약을 투여 받는 중 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 모유 수유를 하지 않아야 한다.

4) 수태능

이 약이 사람의 남성 및 여성의 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 동물 연구에서 이 약은 랫트의 수태능을 손상시켰다('12.4. 비임상 정보' 참고).

18세 미만 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

65세 이상의 고령 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.

신기능 장애 환자의 경우 용량 조절은 필요하지 않다(’12.2. 약동학적 특성 5) 특수 환자 집단’ 참고).

경증 또는 중등증 간장애 환자의 경우 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh C 등급) 환자에서 이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 150mg이다(’12.2. 약동학적 특성 5) 특수 환자 집단’ 참고).

이 약을 과량투여한 경험은 제한적이다. 과량투여가 의심되는 경우, 이상반응 또는 부작용의 모든 징후 및 증상에 대해 모니터링하고 적절한 표준치료를 시행해야 한다. 추가적인 관리는 임상적으로 가능한 방법 또는 가능한 경우 국가 지침에 따라야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12.1. 약력학적 특성

1) 작용기전

모멜로티닙은 야생형(wild type) 야누스키나제 1 및 2(JAK1/JAK2)와 돌연변이 JAK2^V617F의 억제제로서, 조혈 및 면역 기능에 중요한 다수의 사이토카인과 성장인자의 신호전달에 기여한다. JAK1 및 JAK2는 염증, 조혈, 면역 조절에 영향을 미치는 유전자 전사를 제어하는 신호전달 및 전사 활성화(STAT, signal transducers and activator of transcription) 단백질을 모집 및 활성화한다. 모멜로티닙과 그 주요 인간 순환 대사물인 M21은 추가로 액티빈 A 수용체 1형(ACVR1, activin A receptor type 1)(액티빈 수용체-유사 키나제 2(ALK2, activin receptor-like kinase 2)로도 알려짐)을 억제하며 이는 이후 간 헵시딘 발현을 조절하여 철의 가용성 및 적혈구 생성을 증가시킨다. 골수섬유증은 염증 증가 및 ACVR1의 과활성화를 유도하는 구조적 활성화 및 조절되지 않는 JAK 신호전달과 관련된 골수 증식성 신생물이다.

2) 약력학적 효과

모멜로티닙은 골수섬유증 환자의 전혈에서 사이토카인 유도 STAT3 인산화를 억제한다. 모멜로티닙 투여 후 2시간째에 STAT3 인산화가 최대로 억제되었고, 최소 6시간 동안 지속되었다. 또한 모멜로티닙은 골수섬유증 환자에서 순환 헵시딘의 급격한 감소 및 장기적 감소를 모두 입증하였고 결과적으로 철 가용성 증가 및 적혈구 생성을 초래하였다.

12.2. 약동학적 특성

1) 흡수

모멜로티닙은 경구 투여 후 신속하게 흡수되며, 투여 후 3시간 이내에 최대 혈장 농도(C_max)를 달성한다. 혈장 노출은 300mg 이상의 용량에서 용량 비례보다 낮은 방식으로 증가한다. 1일 1회 200mg의 용량의 항정상태(steady state)에서 골수섬유증 환자의 모멜로티닙 C_max 평균(%CV)은 479ng/mL(61%)이고 AUC는 3,288ng•h/mL(60%)이다.

금식 상태의 건강한 자원자에 비해, 저지방 및 고지방 식이 후의 건강한 자원자에서 모멜로티닙의 C_max는 각각 38%, 28% 높았으며, AUC는 각각 16%, 28% 높았다. 이러한 노출의 변화는 임상적으로 유의미하지 않았다.

2) 분포

모멜로티닙의 혈장 단백질 결합은 사람에서 약 91%이다. 매일 모멜로티닙 200mg을 투여받는 골수섬유증 환자에서 모멜로티닙의 평균 겉보기 분포 용적은 항정상태에서 984L로 광범위한 조직 분포를 시사한다.

3) 대사

모멜로티닙은 인간에서 주로 CYP 효소에 의해 대사된다(다음 순서로 기여: CYP3A4(36%), CYP2C8(19%), CYP2C19(19%), CYP2C9(17%) 및 CYP1A2(9%)). M21은 활성 인간 대사 산물이며 모체의 약리학적 활성의 약 40%를 갖는다. M21은 모멜로티닙이 CYP를 거친 후 알데히드 산화효소에 의해 대사되어 형성된다. M21 대 모멜로티닙 평균 AUC 비율은 1.4 ~ 2.1 범위이다.

4) 제거

모멜로티닙 200mg을 경구 투여한 후, 모멜로티닙의 평균 최종 반감기(t½)는 4~8시간이었고, M21의 반감기도 유사하다. 골수섬유증 환자에서 모멜로티닙의 겉보기 총청소율(CL/F, apparent total clearance)은 103L/h였다.

모멜로티닙은 주로 대사를 통해 제거되고 대변으로 배설된다. 건강한 남성 시험대상자가 [¹⁴C] 표지 모멜로티닙을 단회 경구 투여한 후, 방사능의 69%가 대변으로 배출되었고(13%는 미변화 모멜로티닙) 28%는 소변으로 배출되었다(<1%는 미변화 모멜로티닙).

5) 특수 환자 집단

① 신장애 환자

모멜로티닙 AUC는 신기능이 정상(eGFR≥90mL/min/1.73m²)인 시험대상자에 비해 중등도 신장애(eGFR 30-59mL/min/1.73m²) 시험대상자에서 13% 감소하였고, 중증 신장애(eGFR 15-29mL/min/1.73m²) 시험대상자에서 16% 감소하였다. 활성 대사물 M21의 AUC는 정상 신기능 시험대상자에 비해 중등도 및 중증 신장애 시험대상자에서 각각 20%, 41% 증가하였다. 투석을 받는 말기 신질환(ESRD, end-stage renal disease) 환자에 대한 자료는 없다.

② 간장애 환자

모멜로티닙 AUC는 간기능이 정상인 시험대상자에 비해 중등도(Child-Pugh B등급) 및 중증(Child-Pugh C등급) 간장애 시험대상자에서 각각 8%, 97% 증가하였다(용법용량 항 참고).

③ 연령, 성별, 인종, 체중

모집단 약동학 분석에 따르면 연령, 성별, 인종 또는 체중은 모멜로티닙의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다.

12.3. 임상시험 정보

이 약의 유효성은 중간위험‑1, 중간위험‑2 또는 고위험의 골수섬유증(일차성 골수섬유증(PMF, primary myelofibrosis), 진성 적혈구증가증(PV, polycythaemia vera) 후 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증(ET, essential thrombocythaemia) 후 골수섬유증 포함) 성인 환자의 치료에 대해 2건의 무작위 배정, 활성 대조군 제3상 임상시험인 MOMENTUM 및 SIMPLIFY‑1(빈혈이 있는 성인 환자 하위군)에서 평가되었다. 모든 시험대상자는 이 약을 1일 1회 200mg 시작 용량으로 투여하였다. 임상시험 참여에 적합한 시험대상자는 베이스라인 시점에 혈소판 수가 MOMENTUM 시험에서 25 × 10⁹/L 이상, SIMPLIFY‑1 시험에서 50 × 10⁹/L 이상이었다.

1) MOMENTUM 시험

MOMENTUM은 이전에 JAK 억제제 투여경험이 있고, 증상 및 빈혈이 있는 골수섬유증 환자 195명을 대상으로 수행된 이중 눈가림, 2:1 무작위 배정, 활성 대조 시험이었다. 모든 시험대상자는 이전에 룩소리티닙을 투여받았고, 4.6%의 시험대상자는 페드라티닙을 투여받았다. 이전 JAK 억제제 치료는 90일 이상 지속되었거나 적혈구 수혈 또는 3등급 또는 4등급의 혈소판감소증, 빈혈 또는 혈종으로 인해 치료가 중단된 경우 28일 이상이었다. 시험대상자는 스크리닝 시 골수섬유증 증상 평가 양식(MFSAF, Myelofibrosis Symptom Assessment Form) v4.0 총 증상 점수(TSS, total symptom score)가 10점 이상이고(베이스라인 시점에 평균 MFSAF TSS 27점), 헤모글로빈(Hgb, haemoglobin) 검사 수치가 10g/dL 미만으로 빈혈이 있었다. MFSAF 일일 일지에는 골수섬유증의 핵심 증상, 즉 야간 발한, 복부 불편감, 왼쪽 늑골 아래 통증, 피로/피곤함, 조기 포만감, 소양증, 골 통증이 기록되었다. MFSAF v4.0의 각 증상 점수는 0(증상 없음)에서 10점(상상할 수 있는 최악의 증상)까지 점수로 측정되었다. 임상시험에 적합한 시험대상자는 또한 베이스라인에서 비장비대가 있고 혈소판 수가 최소 25 × 10⁹/L 이상이었다. 연령 중앙값은 71세(38~86세)였으며, 79%는 65세 이상이었고 63%는 남성이었다. 시험대상자의 64%는 일차성 골수섬유증, 19%는 PV 후 골수섬유증, 17%는 ET 후 골수섬유증 환자였다. 5%의 시험대상자에서 동적 국제 진단 점수 시스템(DIPSS)으로 평가된 중간위험-1이 있었고, 시험대상자의 57%는 중간위험-2 위험이 있었으며, 35%는 고위험 질병이 있었다. 시험대상자의 16%는 중증의 혈소판감소증(혈소판 수 50 × 10⁹/L 미만)이 있었고, 48%의 대상자는 중증의 빈혈(베이스라인 Hgb <8 g/dL)이었으며, 등록 전 8주 이내에 79%가 적혈구 수혈을 받았다. 베이스라인 시점에 수혈 비의존성 시험대상자는 이 약 투여군과 다나졸군에서 각각 13% 및 15% 였다. 베이스라인 Hgb 중앙값은 8g/dL(범위 3.8 ~ 10.7 g/dL)였고, 혈소판 수 중앙값은 96 × 10⁹/L (범위 24 ~ 733 × 10⁹/L)였다. 베이스라인 시점에 촉진 가능한 비장 길이의 중앙값은 왼쪽 늑골연 아래 11.0cm이며, 비장 용적의 중앙값[자기 공명 영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 측정]은 2,105cm³(범위 610~9,717cm³)였다.

시험대상자는 이 약 200mg 1일 1회 또는 다나졸 300mg 1일 2회를 24주 동안 투여 받은 후, 이후 이 약의 공개 투여를 받았다. 공동 일차 유효성 평가변수는 제24주에 베이스라인 대비 50% 이상의 TSS 감소를 보인 환자의 비율과 수혈 비의존성(제24주 이전 12주 동안 수혈 받지 않음 및 모든 헤모글로빈 수치가 ≥8g/dL인 것으로 정의)이었다(표 3). 제24주에 베이스라인 대비 50% 이상의 TSS 감소를 달성한 시험대상자 비율은 다나졸군에 비해 이 약 투여군에서 유의하게 더 높았다. 주요 이차 평가변수로는 비장 용적 반응(35% 이상 감소)이 포함된다.

표 3. 제24주에 증상 감소, 수혈 비의존성, 비장 용적 감소를 달성한 시험대상자의 유효성 결과(MOMENTUM)

CI = confidence interval(신뢰구간), LS = least square(최소 제곱)

^a  제24주 이전 12주 동안 수혈받지 않음 및 모든 Hgb 수치 ≥8g/dL로 정의됨

^b 이 약의 반응률과 80%의 다나졸 반응률 간 비열등성 차이로, 단측 p값

^c  24주 투여 기간 동안 적혈구 또는 전혈구 단위를 수혈받지 않은 환자의 비율

^d  70점 척도에서 베이스라인 대비 연속 총 증상 점수의 변화에 대한 종방향 혼합 효과 모델에 기반한 제24주 시점의 최소 제곱 평균 및 차이

MFSAF TSS 개별 구성 요소를 기준으로 이 약 및 다나졸에 대한 반응을 비교하였다(그림 1). 각 개별 증상에 대해 이 약의 투여군이 다나졸군에 비해 50% 이상의 감소를 달성한 비율이 더 높았다.

그림 1. 제24주에 개별 증상 점수가 50% 이상 감소한 시험대상자의 비율(MOMENTUM)

QD = once daily(1일 1회), BID = twice a day(1일 2회)

2) SIMPLIFY-1 시험

SIMPLIFY-1은 이전에 JAK 억제제를 투여받은 경험이 없는 골수섬유증 환자 432명을 대상으로 수행된 이중 눈가림, 무작위 배정, 활성 대조 시험이었다. 빈혈(Hgb < 12g/dL)이 있는 323명의 하위군과 빈혈(Hgb < 10g/dL)이 있는 181명의 하위군에서 사후 분석이 실시되었다.

전체 모집단에서 일차 유효성 평가변수는 24주에 비장 용적 반응이 있는 환자의 비율(35% 이상 감소)이었다. 이차 유효성 평가변수 중 24주차 변형된 골수증식성 종양 증상 평가 양식(MPN-SAF) TSS 반응률(베이스라인 대비 24주의 TSS 점수가 50% 이상 감소한 환자 비율), 24주 수혈 비의존성(수혈을 받지 않고 24주 이전 12주 동안 모든 시점의 Hgb 수치 8g/dL 이상)이 포함되었다.

적격 기준으로서 시험대상자의 TSS 반응이 변형된 MPN-SAF v2.0 일지를 이용하여 측정되었다(베이스라인에서 MPN-SAF TSS 평균 19점). 불활성 아이템은 TSS 계산에서 제외되었다. 적격 시험대상자는 또한 베이스라인에서 비장비대가 있었고, 혈소판 수는 최소 50 × 10⁹/L였다.

전체 모집단의 연령 중앙값은 66세(범위 25~86세)였으며 시험대상자의 57%는 65세 이상이었고 56%는 남성이었다. 시험대상자의 56%는 원발성 골수섬유증, 23%는 PV 후 골수섬유증, 21%는 ET 후 골수섬유증 환자였다. 시험대상자의 21%에게 중간위험-1이 있었고, 33%에게 중간위험-2이 있었으며, 46%에게 고위험 질병이 있었다.

TSS 반응은 변형된 골수 증식성 신생물 증상 평가 양식(MPN-SAF, Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) v2.0 일지(베이스라인 시점에 평균 TSS 19)로 측정되었다. MPN-SAF 일일 일지에는 골수섬유증의 핵심 증상, 즉 야간 발한, 복부 불편감, 왼쪽 늑골 아래 통증, 피로/피곤함, 조기 포만감, 소양증, 골 통증이 기록되었다. 등록 전 8주 이내에 전체 시험대상자의 25%가 적혈구 수혈을 받았다. 베이스라인에서 이 약 군 68%와 룩소리티닙군 70%의 시험대상자가 수혈 비의존성(수혈받지 않고, 투약 이전 12주 동안 모든 시점에서 Hgb ≥ 8g/dL)이었다.

전체 모집단의 베이스라인 Hgb 중앙값은 10.4g/dL였고, 혈소판 수 중앙값은 베이스라인 시점에 243.0 × 10⁹/L였다. 베이스라인 시점에 촉진 가능한 비장 길이의 중앙값은 왼쪽 늑골연 아래 12.0cm였으며, 비장 용적의 중앙값(MRI 또는 CT로 측정)은 1,916cm³(범위 206~9,022cm³)였다.시험대상자는 24주 동안 이 약 200mg 또는 룩소리티닙을 조정된 용량으로 1일 2회 투여받은 후, 룩소리티닙의 점감(테이퍼링)없이 이 약을 공개 투여 받았다. 일차 유효성 평가변수는 제24주 시점에 비장 용적 반응이 있는 환자의 비율이었으며(35% 이상 감소), 빈혈 환자의 하위군(Hgb<12 및 Hgb<10)에서도 분석을 실시하였다(표 4). 이 약 또는 룩소리티닙을 투여 받은 시험대상자에서 비장 용적 반응을 달성한 비율은 두 집단 모두에서 비슷하였다. 다른 평가변수로는 TSS 반응과 적혈구 수혈 요건이 포함되었다.

표 4. 제24주에 증상 감소, 비장 용적 감소, 수혈 비의존성을 달성한 전체 시험대상자 및 빈혈 환자 하위군(Hgb<12 및 Hgb<10)의 비율(SIMPLIFY-1)

CI = confidence interval(신뢰구간)

^a 이 약 반응률과 60%의 룩소리티닙 반응률 간 비열등성 차이

^b 이 약 반응률과 67%의 룩소리티닙 반응률 간 비열등성 차이

^c 제24주 이전 12주 동안 수혈받지 않음 및 모든 Hgb 수치 ≥8g/dL로 정의됨

^d 명목 p값

12.4. 비임상 정보

1) 발암성 및 변이원성

모멜로티닙의 잠재적 발암성은 생후 6개월의 rasH2 유전자 조작 마우스 시험과 생후 2년의 랫트 발암성 시험을 통해 평가되었다.

모멜로티닙은 1일 1회 권장 임상 용량 200mg의 약 12배 노출 수준에서(경구 용량 100mg/kg/day의 AUC 기준) 마우스에 대한 발암성이 없었다.

Sprague-Dawley 랫트의 2년 발암성 시험에서 경구 모멜로티닙은 15mg/kg/day 용량에서 양성 라이디히 세포 종양을 유발하였다(1일 1회 권장 임상 용량 200mg의 약 17배 노출 수준). 라이디히 세포 선종의 증가는 종 특이적 기계론적 소견(즉, 랫트 라이디히 세포 프로락틴 의존)과 관련이 있는 것으로 간주되었으므로, 인간의 건강에 대한 위해성이 증가할 가능성은 낮은 것으로 간주된다.

모멜로티닙은 복귀돌연변이시험(Bacterial reverse mutation assay)에서 돌연변이를 유발하거나, 인간 말초혈액 림프구를 이용한 생체 외(in vitro) 염색체이상시험 또는 생체 내(in vivo) 랫트 골수 미소핵분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았다.

2) 생식발생 독성시험

① 수태능: 생식독성시험에서 모멜로티닙은 수컷 및 암컷 랫트에 경구 투여되었다. 수컷의 경우, 모멜로티닙은 25mg/kg/day 이상(모멜로티닙과 M21 AUC 결합에 근거한 권장 용량인 200mg의 13배에 노출)에서 정자 농도와 운동성을 감소시켰고, 고환 및 정낭 무게를 줄어들게 했으며, 68mg/kg/day에서는 수태능 감소로 이어졌다. 암컷의 경우, 모멜로티닙은 68mg/kg/day에서 난소 기능(생식 주기 및 배란)을 저하시켰고, 25mg/kg/day 이상에서는 임신한 암컷의 수를 감소시켰고 임신한 랫트 대부분의 착상 전후 손실이 증가하여 모든 새끼들이 손실되었다. 5mg/kg/day를 투여받은 수컷 및 암컷 랫트에서 부작용이 관찰되지 않는 수준의 노출은 권장 용량의 약 3배이다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준).

② 임신: 동물 생식 시험에서 임신한 랫트에 기관 형성 기간 중 모멜로티닙을 12mg/kg/day로 경구 투여하니 모체 독성이 유발되었고 배아 사망, 연조직 이상, 골격 변화, 평균 태아 체중 저하와 연관되었다. 모멜로티닙과 M21(주요 인간 대사물) AUC 결합을 기준으로 일일 권장 용량 200mg 노출의 3.5배 노출인 6mg/kg/day에서 골격 변이가 관찰되었다. 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)과 동등한 노출인 2mg/kg/day에서 발달 독성은 관찰되지 않았다.

임신 중인 토끼의 경우, 기관 형성 기간 중 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)보다 적은 노출인 60mg/kg/day로 모멜로티닙을 경구 투여하니 모체 독성이 유발되었고 배아-태아 독성의 증거(태아 체중 감소, 뼈 골화 지연, 낙태)가 유발되었다. 권장 용량(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준)보다 낮은 노출인 30mg/kg/day에서 발달 독성은 관찰되지 않았다.

산전 및 산후 발달 연구에서 임신한 랫트에게 기관 형성 시부터 수유 종료 시까지 경구 모멜로티닙을 투여하였다. 6 및 12mg/kg/day에서 모체 독성, 배아 치명성, 새끼 체중 감소의 증거가 관찰되었다. 12mg/kg/day에서 새끼의 생존율이 출생 후부터 수유 4일 차까지 유의하게 감소했으며, 이는 모유를 통해 노출된 모멜로티닙의 직접적인 영향으로 간주되었다. 6 및 12mg/kg/day에서 어미에서의 모멜로티닙의 노출은 권장 용량 노출의 약 2배였다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준). 발달 독성이 없는 어미에게 노출된 용량은 권장 용량 노출보다 낮은 2mg/kg/day이었다(모멜로티닙과 M21 AUC 결합 기준).