1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 이상반응

4. 상호작용

5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

6. 소아 환자에서의 투여

7. 고령자 (65세 이상)에서의 투여

8. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

9. 과량 투여 시의 처치

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 코르티솔 합성 억제제이다. 부신에서 코르티솔 생합성의 마지막 단계를 담당하는 효소인 11β-수산화효소(11β-hydroxylase)(CYP11B1)를 강력하게 억제한다.

CYP11B1 억제는 11-deoxycortisol과 같은 전구체의 축적과 안드로겐을 포함한 부신 생합성의 촉진과 관련이 있다. 쿠싱병에서 혈장 코르티솔 농도의 감소는 스테로이드 생합성을 가속화하는 피드백 메커니즘을 통해 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 분비도 자극한다 (사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).

(2) 약력학적 영향

이 약을 사용한 QT 시험(건강한 남녀 지원자 86명)에서, 위약 대비 최대 QTcF 간격 차이는 10 mg 용량에서 1.73 ms(90 % 신뢰구간: 0.15, 3.31), 치료 효과를 보이는데 필요한 용량 이상인 150 mg에서 25.38 ms(90 % 신뢰구간: 23.53, 27.22)로 나타났다. 이러한 결과를 보정한 결과, 최대 권장 용량인 30 mg에서 평균 최대 연장은 +5.3 ms로 추정된다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

오실로드로스타트는 용해도 및 투과도가 높다(생물약제학적 분류체계(BCS) 계열 1). 이 약은 빠르게 흡수되며(t_max: ~1시간), 사람에서 거의 완전히 경구 흡수되는 것으로 추정된다. 투여 2일째에 항정 상태에 도달한다.

음식과 함께 복용 시 임상적으로 유의한 정도로 흡수에 영향을 미치지 않았다. 건강한 지원자(n=20)를 대상으로 한 시험에서 고지방 식이와 함께 이 약 30 mg을 단회투여한 결과 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(C_max)가 각각 11% 및 21% 감소했으며, 최고 혈중 농도 도달시간(t_max) 중앙값은 1시간에서 2.5시간으로 지연되었다.

임상시험에서 임상적으로 관련된 축적은 관찰되지 않았다. 2~30 mg 용량 범위에서 축적 비율은 1.3으로 추정되었다.

(2) 분포

이 약의 겉보기 분포용적(Vz/F)의 중앙값은 약 100 L이다. 이 약과 주요 대사산물인 M34.5의 단백질 결합은 낮으며(40 % 미만), 농도에 의존적이지 않다. 이 약의 혈액 대 혈장 농도비는 0.85이다.

이 약은 OATP1B1 또는 OATP1B3 수송체의 기질이 아니다.

(3) 대사

[¹⁴C] 방사선 동위원소로 표지된 이 약 50 mg을 건강한 피험자에게 단회 경구투여한 ADME 시험에서, 투여된 용량의 약 80 %가 대사산물로 배설되었으므로 대사가 이 약의 가장 중요한 배설 경로로 간주되었다. 혈장 내 3개의 주요 대사 산물(M34.5, M16.5, M24.9)은 각각 투여된 용량의 51 %, 9 %, 7 %를 차지했다. M34.5와 M24.9는 오실로드로스타트보다 반감기가 길며, 1일 2회 투여 시 일부 축적이 예상된다. 투여 후 시간에 따른 방사능 혈중농도-시간반응곡선하면적(radioactivity AUC)에 대한 오실로드로스타트의 기여도 감소는 M34.5 기여도의 상응하는 증가와 밀접하게 일치하는 것으로 나타났다.

소변에서 13개의 대사산물이 특징적으로 검출되었으며, 3개의 주요 대사산물은 M16.5, M22(M34.5-글루쿠로나이드), M24.9로 각각 용량의 17 %, 13%, 11 %를 차지하였다. 주요 소변 대사산물인 M16.5(direct N-glucuronide)의 형성은 UGT1A4, 2B7 및 2B10에 의해 촉매 되었다. 소변에서 투여된 용량의 1% 미만이 M34.5(이산소(di-oxygenated) 오실로드로스타트)로 배설되었으나, 투여된 용량의 13%가 M22(M34.5- 글루쿠로나이드)로 확인되었다. M34.5의 형성은 CYP에 의해 매개되지 않았다.

이 약의 대사에 다양한 CYP 효소 및 UDP-글루쿠론산전이효소(UDP glucuronosyl transferases)가 기여하며, 총 제거율에 25 % 이상 기여하는 단일 효소는 없다. 이 약의 대사에 관여하는 주요 CYP 효소는 CYP3A4, 2B6 및 2D6이다. 총 제거율에 대한 총 CYP 기여도는 26 %, 총 UGT 기여도는 19 %이며, 비-CYP 비-UGT 매개 대사는 약 50 % 기여한다. 또한 이 약은 고유 투과성이 높고 유출률(efflux ratio)이 낮으며, in vitro 유출률(efflux ratio)에 대한 억제제의 영향이 미미한 것으로 나타났다. 이는 수송체 또는 단일 CYP 또는 UGT 효소를 억제하는 의약품과 병용 투여 시 임상적 약물 간 상호작용의 낮은 발생 가능성을 의미한다.

in vitro 자료에 따르면 대사산물은 이 약의 약리작용에 기여하지 않는 것으로 나타났다.

(4) 소실

이 약의 소실 반감기는 약 4시간이다.

ADME 시험에서 이 약의 방사능 용량 중 대부분(91 %)이 소변으로 배설되었으며, 소량(용량의 1.6%)이 대변으로 배설되었다. 소변으로 제거되는 이 약의 미변화체 비율(5.2 %)이 낮으며, 이는 이 약의 주요 소실 경로가 대사임을 의미한다.

(5) 직선성/비직선성

치료 용량 범위에서 이 약의 노출(AUC_inf 및 C_max)은 용량-비율보다 크게 증가했다.

(6) 약물상호작용 (사용상의 주의사항 4. 상호작용 참조)

In vitro 자료에 따르면 오실로드로스타트 또는 주요 대사산물인 M34.5는 임상 농도에서 다음 효소와 수송체를 억제하지 않는다: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 및 MATE2-K

반복투여 시의 M34.5의 노출을 측정하지 않았으므로 M34.5에 대한 in vitro 약물상호작용 결과의 임상적 관련성은 알 수 없다.

(7) 특수 집단

⓵ 간장애

다양한 수준의 간기능을 가진 33명의 피험자를 대상으로 이 약 30 mg을 단회투여한 1상 임상시험에서, AUC_inf는 중등도(Child-Pugh B등급) 및 중증(Child-Pugh C등급) 간장애 코호트에서 각각 1.4 배 및 2.7 배 더 높았다. C_max는 중등도 및 중증 코호트에서 각각 15 % 및 20 % 낮았다. 말단 소실 반감기는 중등도 및 중증 코호트에서 9.3 시간 및 19.5 시간으로 증가했다. 경증 간장애(Child-Pugh A등급)는 노출에 큰 영향을 미치지 않았다. 흡수율은 간장애 정도에 영향을 받지 않았다.

⓶ 신장애

다양한 수준의 신기능을 가진 15명의 피험자를 대상으로 이 약 30 mg을 단회투여한 1상 임상시험에서, 중증 신장애, 말기 신질환 및 정상 신기능을 가진 피험자의 전신노출은 유사한 수준으로 관찰되었다.

⓷ 인종/민족 및 체중

아시아 환자의 상대적 생체이용률은 다른 인종에 비해 약 20 % 높았다. 체중은 이러한 차이를 결정하는 주요 요인이 아닌 것으로 나타났다.

⓸ 연령 및 성별

성인에서 연령 및 성별은 이 약의 노출에 큰 영향을 미치지 않았다. 임상시험에서 고령 환자 수는 제한적이었다 (사용상의주의사항의 ‘7. 고령자 (65세 이상)에서의 투여’ 항 참조).

3) 임상시험 정보

쿠싱병 성인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 2건의 3상 다기관 시험(C2301 및 C2302)에서 평가되었다.

C2301 임상시험은 무작위 배정을 통한 치료 중단(randomised withdrawal; RW) 시험이며, C2302 임상시험은 이 약과 위약을 비교한 이중 눈가림, 무작위 배정 시험이다.

C2301 시험

시험은 이 약 단일군, 라벨 공개 26주 기간과 이 약 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정, 이중 눈가림된 치료 중단 8주 기간 및 이후 이 약 라벨 공개 14주 기간으로 구성되었다.

안전성 및 유효성 자료의 추가 수집을 위하여, 이 약으로 임상적 유익성을 지속한 환자는 마지막 환자가 72주 차에 도달할 때까지 장기 연장 기간 동안 치료를 계속할 수 있었다.

피험자 선정 기준에 쿠싱병(뇌하수체에서 부신 피질 자극 호르몬 과다 분비가 확인된 경우) 및 스크리닝 시 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC, 24시간 소변 3회 채취로 산출)이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 초과가 포함되었다.

총 137명의 성인 환자가 등록되었다. 환자의 평균 연령은 41.2세였으며, 대부분 여성(77 %)이었다. 65세 이상인 환자는 7명이었다. 선행 치료로써 환자의 88 %가 뇌하수체 수술을, 환자의 75 %가 약물 치료를 받았다. 베이스라인에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)의 평균 및 중앙값은 각각 1006.0 nmol/24 h (7 x ULN) 및 476.4 nmol/24 h (3 x ULN)이었다(ULN: 138 nmol/24 h). 베이스라인에서의 동반 질환은 고혈압(환자의 67.9 %), 비만(29.9 %), 당뇨병(21.9 %), 골다공증(27.7 %)이 있었다.

환자들은 시작 용량으로 이 약 2 mg을 1일 2회 투여 받았으며, 초기 12주 동안 개별 반응과 내약성에 따라 용량을 증량할 수 있었다. 다음 12주 동안 증량 이력이 없고 24주에 mUFC가 ULN 이하인 환자들은 26주에 1:1 비율로 무작위 배정되어 이 약 또는 위약을 8주 동안 투여 받은 후(이중 눈가림, 무작위 중단 기간) 나머지 기간 동안 이 약을 라벨 공개로 투여 받았다. 26주에 71명의 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 이 약을 계속 투여하거나(n=36) 위약으로 전환했다(n=35). 24주에 무작위 배정 대상에 해당하지 않은 환자(n=47)는 이 약을 라벨 공개로 계속 투여 받았다. 19명의 환자가 26주 이전에 치료를 중단했다. 113명의 환자가 48주를 완료했으며 106명의 환자가 연장 단계에 진입했다. 추가로 8명의 환자가 48주에서 72주 사이에 치료를 중단했다.

1차 목표는 34주(무작위 중단 기간 8주 종료 시점)에, 무작위 배정으로 이 약을 계속하여 투여한 환자군과 위약군 간 완전반응자의 비율을 비교하는 것이었다. 1차 평가 변수에서 완전반응은 34주에 mUFC가 ULN 이하로 정의했다. 무작위 중단 기간 동안 용량을 증량했거나 무작위로 배정받은 치료를 중단한 환자는 비반응자로 간주했다. 주요 2차 평가 변수는 24주에 완전반응 비율을 평가하는 것이었다. 12주와 24주 사이에 용량을 증량한 환자와 24주에 유효한 mUFC 평가가 없는 환자는 주요 2차 평가변수의 비반응자로 간주했다.

결과

C2301 시험은 1차 및 주요 2차 평가변수를 충족했다(표 2).

mUFC 중앙값은 12주에 62.5 nmol/24 h (베이스라인 대비 -84.1 %, n=125), 24주에 75.5 nmol/24 h(-82.3 %, n=125), 48주에 63.3 nmol/24 h(-87.9 %, n=108), 72주에 64 nmol/24 h (-86.6 %, n=96)로 감소했다.

이 시험에서 용량 증량을 통해 처음으로 mUFC가 정상에 도달한 소요 시간의 중앙값은 41일이었다.

표 2. 주요 결과: 쿠싱병 환자를 대상으로 한 3상 시험 (C2301)

심혈관 및 대사 매개변수에서 개선이 관찰되었으며(표 3), 평가가 가능한 환자의 85.6 %가 48주에 쿠싱병의 신체적 특징 중 적어도 한 가지 이상이 개선된 것으로 나타났다. 이후 이어진 추적 관찰에서도 심혈관 및 대사 매개변수, 쿠싱병의 신체적 특징의 개선이 유지되었다.

표 3. 심혈관 및 대사 매개변수

이 약은 환자 보고 결과(patient-reported outcome)도 개선했다. 쿠싱 삶의 질(총점, 신체적 문제 하위 척도 및 심리사회적 문제 하위 척도), EQ-5D 지수 및 BDI-II(우울증) 점수가 베이스라인 대비 확립된 최소 중요 차이(established minimal important difference; MID) 이상으로 개선된 것으로 관찰되었다. 48주에 쿠싱 삶의 질 총점 평균은 58.2점으로 베이스라인의 42.2점에 비해 개선되었다(베이스라인 대비 +14.0, +52.3 %). 핵심 단계에서 관찰된 개선 사항은 연장 단계에서도 유지되었다.

C2302 시험

C2302는 74명의 성인 쿠싱병(이 중 73명이 치료를 받음)를 대상으로 이중 눈가림, 위약 대조 설계를 사용했다. 이 시험은 12주 간의 이중 눈가림, 위약 대조의 핵심 단계와 36주간의 이 약에 대한 라벨 공개 치료 기간으로 구성되었다. 선정 기준에는 스크리닝 시 평균 소변 유리 코르티솔 수치(mUFC, 24시간 소변 3회 채취로 산출)이 정상 상한치(ULN=138 nmol/24 h)의 1.3배 초과이고 뇌하수체에서 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 과다 분비가 확인된 경우를 포함하였다.

등록된 환자의 평균 연령은 41.2세였으며, 이 중 84 %가 여성이었다. 전체적으로 시험에 등록하기 전에 87.7 %가 수술을 받았으며, 시험 시작 전에 12.3 %의 환자가 방사선 치료를 받았다. 등록된 환자의 병력에는 고혈압(61.6 %), 비만(13.7 %), 당뇨병(16.4%), 골다공증(26.0 %)과 같은 관련 동반 질환이 보고되었다. 베이스라인에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)의 중앙값과 평균은 각각 340.3 nmol/24 h(2.5 x ULN) 및 431.7 nmol/24 h (3 x ULN)이었다.

베이스라인에서 환자들은 2:1 방식으로 무작위 배정되어 이 약 2 mg 1일 2회 또는 이에 상응하는 위약을 투여 받았으며, 용량은 3주 간격으로 점차 증량하여 최대 20 mg 1일 2회까지 투여할 수 있었다. 12주간의 이중 눈가림, 무작위 배정 기간이 끝나면 모든 환자는 라벨 공개로 이 약을 투여 받았다. 시작 용량은 2 mg 1일 2회였다. 12주의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 기간 동안 매일 2 mg 1일 2회 미만을 투여 받았던 환자는 치료와 관계없이 이 기간의 마지막 용량을 계속 투여 받았다.

이 시험의 주요 목표는 12주간의 위약 대조 기간이 끝났을 때 이 약에 무작위 배정된 환자와 위약에 무작위 배정된 환자 간의 완전반응자(mUFC<ULN)의 비율을 비교하는 것이었다. 위약 대조 기간 동안 시험을 중단하거나 무작위 배정 치료를 중단한 환자는 비반응자로 간주했다. 주요 2차 목표는 이 약을 투여한 환자에서 36주에 두 군을 합친 완전반응자(mUFC<ULN)의 비율을 평가하는 것이었다. 안전성의 이유로 용량을 감량하거나 투여를 일시 중단한 환자는 주요 2차 평가변수의 완전반응자에서 제외하였다.

결과

C2302 시험은 1차 유효성 평가변수(12주간의 위약 대조 기간 종료 시점의 완전 반응자 비율)를 충족했다.

표 4. 3상 시험(C2302)의 1차 평가변수 결과

전반적으로, 이 약으로 치료하는 동안 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)은 지속적으로 감소했다. 이 약 투여군에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC) 중앙값이 베이스라인에서 342.2 nmol/24 h (2.5 x ULN), 12주에 49.2 nmol/24 h(0.4 x ULN; 베이스라인 대비 -83.6 %)로 감소한 반면, 위약 투여군에서는 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC) 중앙값이 베이스라인에서 297.6 nmol/24 h(2.2 x ULN), 12주에 305.5 nmol/24 h (2.2 x ULN; 베이스라인 대비 +4.5 %)로 증가했다.

이 약으로 치료받은 환자에서 시험에 사용한 용량 증량을 통해 처음으로 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)이 정상이 된 시점까지의 소요 시간의 중앙값은 35일이었다.

이 약 치료는 쿠싱병과 관련된 심혈관 관련 임상 및 대사 매개변수(예: 공복 혈당, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체중 및 허리 둘레)를 개선하는 것으로 나타났다. 이러한 매개변수의 개선은 위약 대조 기간(12주)이 끝날 때 이미 관찰되었으며, 라벨 공개 치료 기간(12~48주) 동안 유지되었다.

위약 대조 기간 동안, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 쿠싱병의 신체적 특징이 개선되는 환자가 더 많은 경향을 보였다. 안면 발적, 선, 근위 근육 위축은 예외적이었다.

다른 원인으로 인한 쿠싱 증후군

다른 원인으로 인한 쿠싱 증후군(부신 선종, 이소성 부신 피질 자극 호르몬 증후군 및 ACTH 비의존성 대결절 부신 과다 형성; C1201 시험)을 가진 일본인 성인 환자 9명을 대상으로 이 약의 유효성을 평가했다. 12주(1차 평가변수)에 6명의 환자(66.7 %)에서 완전반응(mUFC ≤ ULN)이 관찰되었고, 추가로 1명(11.1 %)의 환자에서 부분반응(mUFC 50 % 이상 감소)이 관찰되었다. 이 시험에서 사용한 평균 용량의 중앙값은 2.6 mg/일(범위 1.3~7.5 mg/일)이었다. 이 시험의 평균 치료 기간은 24주였으며, 장기 노출은 제한적이었다.

4) 독성시험 정보

(1) 반복투여독성시험

마우스, 랫드 및 개를 대상으로 실시한 반복투여독성시험에서 이 약의 표적기관은 중추신경계, 간, 암컷 생식기관 및 부신이었다. 장기(26주 및 39주) 시험에서 간, 생식기관 및 부신에 대한 무독성량(NOAEL)은 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 기준 인간 임상 노출의 최소 4배였다. 랫드, 마우스 및 개에서 중추신경계 영향(공격성, 촉각 과민성, 활동성 증가 또는 감소)이 관찰되었다. 중추신경계에 대한 NOAEL은 가장 민감한 종을 기준으로 할 때 사람에서의 유리 약물 최고 혈중농도(human free C_max)의 약 2배였다.

(2) 발암성 및 돌연변이원성

박테리아 시스템에서 in vitro, 포유류 시스템에서 대사활성계의 유∙무에 관계없이 in vitro 및 in vivo에서 유전독성을 평가한 결과, 사람과 관련한 위험을 나타내지 않았다. 랫드와 마우스를 대상으로 한 발암성 시험에서 간세포 선종/암종 발생률 증가(암컷보다 수컷에서 용량이 낮음)와 갑상선 소포성 선종/암종의 신생물 변화(수컷 랫드에 한함)가 관찰되었다. 이러한 결과는 설치류에 국한된 것으로 보이며 사람과는 관련이 없는 것으로 간주된다.

(3) 수태능 및 생식독성

토끼와 랫드를 대상으로 한 생식 시험에서 모체독성 용량에서 배자독성, 태자독성(재흡수 증가, 태자 생존율 감소, 태자 체중 감소, 외형 기형, 내장 및 골격 변화) 및 최기형성이 관찰되었다. 출생 전∙후 발생시험에서 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 10배, 랫드의 수태능시험 및 초기 배자 발생시험에서 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 8~73배에 달했다. 토끼의 배∙태자 발생시험에서 모체 및 태자의 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 0.6배였다.

(4) 발육기 독성

발육기 독성 시험 결과는 성체 랫드 시험에서 관찰된 결과와 대체로 일치했다. 고용량 투여 시 성적 성숙의 지연이 관찰되었으나 6주간의 회복 기간 이후에는 전반적인 생식 능력이나 매개변수에는 영향을 미치지 않았다. 긴 뼈의 성장이나 행동 지표에는 영향을 미치지 않았다.