1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 이상반응

4. 상호작용

5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여

6. 소아에 대한 투여

7. 고령자에 대한 투여

8. 과량투여시의 처치

９. 적용상의 주의

10. 보관 및 취급상의 주의사항

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

작용 기전

이 약은 변이 및 야생형 트랜스티레틴(TTR) 메신저 RNA(mRNA)를 특이적으로 표적으로 하는 화학적으로 안정화된 이중 가닥 소형 간섭 리보핵산(siRNA)으로 3개의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기를 포함하는 리간드에 공유결합하여 간세포에 siRNA 전달이 가능하도록 한다.

RNA 간섭(RNAi)이라는 과정을 통해 이 약은 간에서 TTR mRNA의 촉매적 분해를 유발하여 변이 및 야생형 혈청 TTR 단백질 수준을 감소시킨다.

약력학적 효과

평균 혈청 TTR은 22일차부터 감소했으며, 6주차까지 거의 항정 상태에 가까운 평균 73%의 TTR 감소율을 보였다. 3개월마다 1회 25mg을 반복 투여한 경우 치료 9개월 및 18개월 후 혈청 TTR의 평균 감소는 각각 83%와 88%였다. 유전자형(V30M 또는 비-V30M), 이전 TTR 안정화제 사용, 체중, 성별, 연령 또는 인종에 관계없이 유사한 TTR 감소가 관찰되었다.

혈청 TTR은 혈액 내 비타민 A의 주요 운반체인 레티놀 결합 단백질 4의 운반체이다. 이 약의 비타민 A 수치 감소율은 평균 항정 상태 최고치와 최저치에서 각각 70%와 63%였다.(1. 경고 참조).

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학적 특성은 이 약의 혈장 및 소변 농도를 측정하여 특성화되었다.

흡수

피하 투여 후, 이 약은 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(tmax)이 3.0(범위: 2.0~6.5)시간으로 빠르게 흡수된다. 3개월마다 1회 25mg의 권장 투여 요법에서 항정 상태 Cmax 및 AUC0-24의 평균(%CV)은 각각 0.12μg/mL(64.3%), 0.80 μg·h/mL(35.0%)였다. 반복적으로 투여한 후에도 혈장에 이 약은 축적되지 않았다.

분포

이 약은 3개월에 1회 25mg을 피하 투여했을 때 사람에서 관찰된 농도 범위에 걸쳐 혈장 단백질에 80% 이상 결합했다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 농도 의존적으로 감소했다(0.5μg/mL에서 78%, 50μg/mL에서 19%). 사람에서 이 약의 겉보기 중앙 구획 분포 용적(Vd/F)에 대한 모집단 추정치는 10.2L(% RSE=5.71%)였다. 이 약은 피하 투여 후 주로 간에 분포된다.

대사

이 약은 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의해 간 내에서 다양한 크기의 짧은 뉴클레오티드 단편으로 대사된다. 시험관 내 연구에 따르면 이 약은 CYP450 효소에 의해 대사되지 않는다.

배설

25mg을 단회 피하 투여한 후, 겉보기 혈장 청소율 중앙값은 21.4(범위: 19.8, 30.0)L/h였다. 이 약의 최종 제거 반감기 중앙값(t1/2)은 5.23(범위: 2.24, 6.36)시간이었다. 이 약 5~300mg을 단회 피하 투여한 후, 소변으로 배출되는 미변화체의 평균 비율은 15.4~25.4%였으며 평균 신장 청소율은 4.45~5.74L/h였다.

선형성 또는 비선형성

5~300mg 용량 범위에 걸쳐 단회 피하 투여한 후, 이 약의 Cmax는 용량 비례적이었으나 AUCinf와 AUClast는 용량 비례보다 약간 더 증가하였다.

특수 집단

(1) 성별과 인종

임상 연구에서 성별이나 인종에 따른 항정 상태 약동학 매개 변수 또는 TTR감소의 유의미한 차이가 확인되지 않았다.

(2) 고령자

HELIOS-A 연구에서 이 약으로 치료받은 환자 46명(38%)은 65세 이상이었고, 이 중 7명(5.7%)의 환자는 75세 이상이었다. 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 사이에서 항정 상태 약동학 매개변수 또는 TTR 감소에 유미의한 차이는 없었다.

(3) 간장애

집단 약동학 및 약력학 분석에서 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤ 1 x ULN 및 AST > 1 x ULN, 또는 AST 값에 관계 없이 총 빌리루빈 > 1.0~1.5 x ULN)환자가 정상 간기능을 가진 환자에 비해 이 약의 노출 또는 TTR 감소에 미치는 영향이 없는 것으로 나타났다. 이 약은 중등도 또는 중증의 간장애 환자, 간 이식 환자를 대상으로 연구된 바 없다.

(4) 신장애

집단 약동학 및 약력학 분석에서 경증 또는 중등도 신장애(eGFR ≥ 30 ~ < 90 mL/min/1.73m2)환자가 정상 신기능을 가진 환자에 비해 이 약의 노출 또는 TTR 감소에 미치는 영향이 없는 것으로 나타났다. 이 약은 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자를 대상으로 연구된 바 없다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증 환자를 대상으로 한 글로벌 무작위 공개 임상 연구(HELIOS-A)에서 연구되었다. 환자들은 3:1로 무작위 배정되어 이 약 25mg(N=122)을 3개월에 한 번씩 피하 투여 받거나, 파티시란 0.3mg/kg(N=42)을 3주에 한 번씩 정맥 투여 받았다. 연구기간(18개월)동안 9개월 및 18개월에 안전성·유효성 분석이 수행되었다. 이 약으로 치료받은 환자 중 97%는 배정된 치료(이 약 또는 파티시란)를 최소 18개월 동안 완료했다. 유효성 평가는 이 약 투여군과 유사한 트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증 환자 모집단으로 구성된 외부 위약군(APOLLO 3상 연구(파티시란:위약 =2:1)의 위약군)을 비교한 결과를 바탕으로 이루어졌다.

이 약을 투여받은 환자 중 베이스라인 시점의 환자 연령 중앙값은 60세(범위 34~80세)였으며, 38%는 65세 이상, 환자의 65%는 남성이었다. 22개의 서로 다른 TTR 변이가 확인되었다. : V30M(44%), T60A(13%), E89Q(8%), A97S(6%), S50R(4%), V122I(3%), L58H(3%) 및 기타(18%). 환자의 20%는 V30M 유전자형을 갖고 있으며 증상이 조기에 발병했다(50세 미만). 베이스라인에서 환자의 69%는 1단계 질환(보행 장애 없음, 하지의 경미한 감각, 운동 및 자율 신경병증)을 갖고 있었고, 31%는 2단계 질환(보행 보조 필요, 하지, 상지 및 몸통의 중등도 손상)을 가지고 있었다. 3단계 질환 환자는 없었다. 환자의 61%는 이전에 TTR 사량체 안정화제로 치료를 받은 적이 있었다. NYHA(New York Heart Association)의 심부전 분류에 따르면 환자의 9%가 1등급, 35%가 2등급이었다. 환자의 33%가 심장 침범에 대해 미리 정의된 기준(고혈압이나 대동맥 판막 질환의 병력 없이 기준선 좌심실 벽 두께 ≥ 13mm)을 충족했다.

HELIOS-A 임상시험에서 환자들은 1일 권장섭취량(2500IU~3000IU)의 비타민 A를 복용토록 하였다(1. 경고  참조).

1차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 18개월까지 수정된 신경병증 손상 점수 +7(mNIS+7)의 변화였다. 이 평가변수는 운동 강도, 반사 신경, 정량적 감각 테스트, 신경 전도 연구, 기립성 저혈압 평가를 포함하는 운동, 감각 및 자율 신경병증에 대한 복합 측정치이며 점수 범위는 0~304점으로, 점수가 증가하면 손상이 악화됨을 나타낸다.

베이스라인에서 18개월까지 노퍽 삶의 질-당뇨병성 신경병증(Norfolk QoL-DN) 총점의 변화를 2차 평가변수로 평가했다. Norfolk QoL-DN 설문지(환자 보고)에는 소섬유, 거대 섬유 및 자율 신경 기능, 다발성 신경병증의 증상 및 일상 생활 활동과 관련된 영역이 포함되며 총 점수 범위는 –4~136점으로, 점수가 높을 수록 삶의 질이 악화되고 있음을 나타낸다.

다른 2차 평가변수에는 보행 속도(10m 걷기 테스트), 영양 상태(mBMI), 환자가 보고한 일상 생활 활동 및 사회적 참여 능력(Rasch-Built General Disability Scale [R-ODS])이 포함되었다.

HELIOS-A 연구에서 이 약을 사용한 치료는 APOLLO 연구의 외부 위약군과 비교하여 베이스라인부터 9개월 및 18개월까지 측정된 모든 평가변수(표 2 및 그림 1)에서 통계적으로 유의한 개선을 보여주었다(모두 p < 0.0001).

표 2. HELIOS-A 연구의 유효성 결과 요약

CI=confidence interval; LS mean=least squares mean; mBMI=modified body mass index; mNIS=modified Neuropathy Impairment Score; QoL-DN=Quality of Life - Diabetic Neuropathy; SD=standard deviation; SEM=standard error of the mean

a 모든 9개월차 평가변수는 다중 대체법(MI)을 이용한 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석 및 모든 18개월차 평가변수는 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석

b APOLLO 무작위 대조 연구의 외부 위약군

c 숫자가 낮을수록 손상이 적고 증상이 적음을 나타낸다.

d 숫자가 높을수록 장애가 적거나 손상이 적음을 나타낸다.

e mBMI: 체질량지수(BMI; kg/m2)에 혈청 알부민(g/L)을 곱한 것; 숫자가 높을수록 영양 상태가 더 좋다는 의미이다.

f 숫자가 높을수록 장애가 적거나 손상이 적음을 나타낸다.

그림 1. mNIS+7의 베이스라인으로부터의 변화

mNIS+7의 감소는 개선을 나타낸다.

△는 이 약-외부 위약에 대한 LS 평균 차이(95% CI)로 표시되는 그룹 간 치료 차이를 나타낸다.

모든 9개월차 평가변수는 다중 대체법(MI)을 이용한 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었으며 모든 18개월차 평가변수는 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석되었다.

a APOLLO 무작위 대조 연구의 외부 위약군

이 약을 투여 받은 환자는 연령, 성별, 인종, 지역, NIS 점수, 유전자형(V30M 또는 비-V30M), 이전 TTR 안정화제 사용, 질병 단계, 사전 정의된 심장 질환이 있거나 없는 상태를 포함하여 모든 하위그룹에서 9개월 및 18개월의 mNIS+7 및 Norfolk-QoL-DN 총점에서 위약군 대비 유사한 개선을 경험했다.

4) 독성시험

생식독성

수컷 및 암컷 랫드에게 짝짓기 전과 짝짓기 동안 부트리시란(0, 15, 30, 70mg/kg/week)을 피하 투여 시(암컷의 경우 임신 6일차까지 투여) 수태능 및 생식능에 영향을 미치지 않았다.

임신한 랫드에게 기관 형성기 동안 부트리시란(0, 3, 10, 30mg/kg/day)을 피하 투여 시 고용량에서 배태자 사망이 발생했고, 중간 및 고용량에서 태자 체중이 감소했으며, 이는 모체독성과 관련이 있었다.

임신한 토끼에게 부트리시란(0, 3, 10, 30mg/kg/day)을 피하 투여 시 배태자 발달에 영향을 미치지 않았다.

임신한 랫드에게 임신 및 수유기 동안 6일마다 부트리시란(0, 5, 10, 20mg/kg)을 피하 투여 시 새끼의 발달에 영향을 미치지 않았다.

유전독성

부트리시란은 시험관 내 복귀돌연변이 시험, 시험관 내 염색체 이상시험 및 생체 내 소핵시험에서 음성이었다.

발암성

수컷 랫드에서 99주 동안(0, 4, 7.5, 15mg/kg/4weeks 또는 15mg/kg/12weeks), 암컷 랫드에서 86~87주 동안(0, 6, 12.5, 25mg/kg/4weeks 또는 25mg/kg/12weeks) 부트리시란을 피하 투여 시 종양의 증가가 없었다. 끝.