1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부, 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 고령자에 대한 투여

9. 신장애 환자에 대한 투여

10. 간장애 환자에 대한 투여

11. 과량 투여시의 처치

12. 적용상의 주의

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 글라이신 수송체 2형(GlyT2)과 세로토닌 수용체 2A형(5-HT2A)의 저해제로 중추와 말초신경계에서 진통 효과를 나타낸다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약을 건강한 성인에게 4 시간동안 정맥 점적 투여한 결과, 혈중 농도는 지속적으로 증가하여 투여가 완료된 3~4.3 시간 째에 최대 혈장 농도(C_max)에 도달하고 투여종료 후 1.5~2.1 시간에 소실반감기(t_1/2)에 도달하였다. 이 약과 활성대사체인 VVZ-368의 전신 노출은 0.25mg/kg ~ 8mg/kg 용량에서 비례하여 증가하였다. 반복 투여 시 C_max 및 AUC의 누적 또는 증가는 확인되지 않았다.

이 약 1,000 mg을 수술 후 통증 환자에게 단회로 10시간 동안 정맥 점적 투여 시 오피란제린의 평균(표준편차) C_max는 1684.72(601.15) ng/mL이며 활성대사체인 VVZ-368의 평균(표준편차) C_max는 669.18(383.20) ng/mL으로 확인되었다.

연령에 따라 오피란제린 및 활성대사체인 VVZ-368의 약동학적 특성을 분석한 결과 연령에 따른 약동학적 프로파일의 차이는 없었다.

(2) 분포

오피란제린의 1 - 10 μg/mL에서 혈장 단백질 결합률은 64%~78%이었고, 활성대사체(VVZ-368)는 63~69%였다. 사람의 뇌조직을 이용하여 뇌조직 결합률을 확인한 결과, 이 약의 결합률은 92.92%였으며 활성대사체인 VVZ-368은 93.02%였다.

랫드를 이용한 분포시험에 따르면 이 약은 대부분의 조직에 광범위하게 분포하였으며 최대 농도는 대장에서 관찰되었고 그 다음으로는 소장 및 신장으로 확인되었다. 신장, 간, 소장 및 대장과 같이 고도의 관류나 배설 관련 장기를 제외하고 투여 후 1-2시간에 최대 농도에 도달하였으며, 8시간 후에는 대부분의 조직에서 정량한계 이하로 감소하였다.

(3) 대사

이 약의 주된 소실 기전은 간 대사이다. 이 약의 대사 경로는 CYP3A4에 의한 디메틸화로 활성대사체(VVZ-368)로 대사된다. 하이드록실화와 디메틸화는 글루쿠로니드화하여 배설된다.

이 약은 CYP 동종효소를 억제하지 않았다.

(4) 배설

방사성 동위원소로 표지된 오피란제린염산염을 건강한 성인에게 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여 했을 때, 투여 후 144시간 동안 뇨 및 변 배설비는 각각 68.3% 및 22.4%(총 90.7%)였고, 이를 통해 투여된 거의 모든 방사능이 뇨 또는 변으로 배설되었음이 확인되었다. 따라서 이 약의 투여 후 배설의 주된 경로는 신장 배설로 예상된다.

3) 임상시험 정보

복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301 시험)은 총 284명(이 약 투여군 141 명, 위약군 143 명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 유효성 및 안전성을 평가하였다.

이 약은 성인에서 단회투여하였으며, 재투여에 대한 안전성·유효성은 평가된 바 없다. 환자의 상태에 따라 통증자가조절법(patient-controlled analgesia, PCA)을 사용하였다.

이 약 투여군에서 투여개시 후 12시간 동안의 통증강도 차이의 합(Sum of pain intensity differences, SPID)은 평균 26.832였으며 위약군의 평균은 19.893으로 이 약 투여군이 위약군에 비하여 유의하게 높았다(P=0.0047).

그림 1. 이 약 및 위약 투여 후 각 시점 별 SPID 및 시점 별 통증 강도

통증자가조절법(PCA) 요청 횟수 및 구제약물 소모량을 확인한 결과, 투여 후 2시간 동안에는 두 군 모두 높은 빈도로 통증자가조절법(PCA)을 요청하였으며, 투여 후 4시간째부터 10시간째까지 두 군간 유의한 차이가 나타났다.

그림 2. 이 약 및 위약 투여 후 12시간 동안의 PCA 요청 횟수

구제약물 소모량의 경우, 이 약 및 위약의 투여 개시 후 12시간 동안 2시간 간격으로 측정한 결과, 이 약 투여군은 위약군에 비하여 투여 후 0-2시간째, 4-6시간째, 6-8시간째, 8-10시간째 구제약물 소모량이 유의하게 낮았다.

4) 비임상시험 정보

(1) 유전독성

이 약의 복귀돌연변이 시험, 랫드 소핵시험에서 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다. 체외 염색체이상시험(대사활성 조건)에서 시험 농도(92.5, 185, 310, 370 μg/mL) 중 310 및 370 μg/mL에서 염색체의 구조적 변이가 각각 5.5%와 9% 나타났다. 체내 코멧시험(최대 용량 180 mg/kg/day)에서는 염색체 손상이 나타나지 않았다.

활성대사체(VVZ-368)는 복귀돌연변이시험, 체외 염색체이상시험에서 대사활성 유무와 상관없이 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다.

(2) 생식발생독성

수태능 및 초기배 발생시험에서 이 약에 의하여 랫드의 수태능과 황체 발생, 착상 위치, 태아 사망률, 태아 흡수와 같은 초기 배아 발달과 관련된 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.

랫드의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 20, 40, 60 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ-368; 0, 8, 16, 24 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제, 태자 및 태반 중량 감소 등이 나타났다. 따라서 임신한 랫드 및 태자에서 오피란제린 및 활성대사체(VVZ-368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 40 mg/kg과 16 mg/kg이었다(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 6.5 mg/kg 및 2.6mg/kg).

토끼의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 10, 15, 20 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ-368; 0, 5, 7.5, 10 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 암컷이 임신 18일차에 사망한 1례가 있었으나, 토끼 태자의 경우 이 약에 대한 이상반응은 관찰되지 않았다. 임신한 토끼에서의 오피란제린 및 활성대사체(VVZ-368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 15 mg/kg 과 7.5 mg/kg이었고(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 4.8 mg/kg 및 2.4mg/kg), 태자의 경우 각각 20 mg/kg과 10 mg/kg이었다.

랫드에서의 출생 전후 발생 및 모체기능시험 결과, 오피란제린(0, 20, 35, 50 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ-368; 0, 8, 14, 20 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 체중증가량 억제가 나타났고, 차세대 동물에서 암수 체중 감소 및 천골 및 꼬리 척추의 골화 부위 수 감소 등이 관찰되었으나, 이유식, 신체 및 기능 발달 및 생식 발달에 관한 이상은 발견되지 않았다. 랫드의 출생 전후 발생 독성에 대한 무독성용량(NOAEL)은 각각 35 mg/kg와 14 mg/kg이었다.

(3) 안전성약리시험

중추신경계에 대한 영향 평가 시험에서 랫드에 오피란제린 30 mg/kg 및 60 mg/kg 투여 시 자발운동량 감소 및 투여 후 15분과 1시간 째 체온의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 호흡기계에 대한 영향 평가 시험에서는 오피란제린 투여군에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 심혈관계에 대한 영향 평가 시험에서 CHO세포를 이용한 hERG시험 결과, 오피란제린의 IC₅₀는 20.9μM이었다. 원격측정장치를 부착한 비글견에 오피란제린을 1주 간격으로 증량(0, 10, 15, 20 mg/kg)을 4시간 정맥투여하여 심혈관계에 미치는 영향을 평가한 결과, 20 mg/kg 투여군에서 투여 후 4시간째 QRS 간격이 증가하였으나 2시간 이내 회복되었다.