이 약의 주성분 및 첨가제 성분에 과민증이 있는 환자

1) 고혈압 환자

2) 출혈 위험이 있는 환자(항응고제 또는 출혈 위험이 증가하는 약물을 투여 중인 환자)

3) 중증 간장애 환자

4) 말기 신장애 환자(CLcr ＜ 15 mL/min 또는 투석이 필요한 환자)

5) 감염 위험이 높은 환자

6) 혈전색전증 병력이 있거나 발생 위험이 있는 환자

7) 위장관 천공 위험이 있는 환자

8) 임부 및 가임 여성 환자

9) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다(‘프루자클라캡슐1mg’에만 해당).

10) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다(‘프루자클라캡슐1mg’에만 해당).

11) 이 약은 알루라레드를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다(‘프루자클라캡슐5mg’에만 해당).

1) 안전성 프로파일 요약

안전성 데이터는 이전에 치료를 받은 전이성 결장직장암(mCRC) 환자를 대상으로 이 약 단독요법(3주 동안 5mg 1일 1회 투여 후 1주 휴약)의 최소 1회 투여 용량(5mg)을 치료받은 모든 환자(N=911)에 근거한다. 통합된 임상시험은 다음과 같다: 3개의 무작위 위약 대조 연구(FRESCO-2, FRESCO 및 2012-013-00CH1)(N=781); 3개의 공개 연구(2009-013-00CH1, 2012-013-00CH3 및 2015-013-00US1)(N=124); 및 FRESCO-2의 일본인 안전성 공개 코호트(N=6).

안전성 분석군에서 이 약의 투여기간 중앙값은 3.68개월이었다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 고혈압(49.3%), 식욕 부진(35.6%), 단백뇨(35.5%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)(34.6%), 갑상선 저하증(32.4%), 발성 장애(28.6%), 설사(26.3%), 무력증(24.5%)이었다. 가장 흔하게 보고된 3등급 이상의 이상반응은 고혈압(19.1%) 및 PPES(8.3%)이었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 이상반응은 위장관 출혈(1.5%), 폐렴(1.5%), 고혈압(1.5%), 위장관 천공(1.3%)이었다. 이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도는 7.6%이었다. 가장 흔하게 보고된 치료 중단을 초래한 이상반응은 단백뇨(1.6%)이었다. 이상반응으로 인한 용량 감량의 빈도는 20.5%이었다. 가장 흔하게 보고된 용량 감량을 초래한 이상반응은 PPES(6.4%), 고혈압(3.7%) 및 단백뇨(3.4%)이었다.

이 약의 임상시험 또는 시판 후 사용에서 보고된 이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)와 빈도에 따라 표 3에 제시되어 있다. 각 기관계 대분류에서, 이상반응은 빈도에 따라 제시되어 있으며 가장 빈번하게 보고된 반응이 먼저 표시되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 및 알려지지 않음(이용 가능한 시판 후 데이터에 근거하여 추정할 수 없음). 각각의 빈도 그룹 내에서, 이상반응은 중대성이 감소되는 순서로 제시되어 있다.

표 3 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응 (N=911)

2) 해외 시판 후 안전성 자료

해외 시판 후 수집된 안전성 자료에서 다음의 이상사례가 보고되었다.

혈관 장애: 대동맥 박리

3) 특정 이상반응

다음의 특정 이상반응에 대한 데이터는 3개의 무작위 위약 대조 연구(FRESCO-2, FRESCO 및 2012-013-00CH1)(N=781)에서 이 약 투여(3주 동안 5mg 1일 1회 투여 후 1주 휴약)를 최소 1회(5mg) 받은 환자를 기반으로 한다. 이러한 이상반응에 대한 관리 지침은 4. 일반적 주의 항에 기술되어 있다.

고혈압

고혈압은 이 약 투여군 환자의 47.4%에서 보고되었다. 이상반응 사례의 거의 절반은 이 약 치료 시작 후 처음 2주 동안 발생하였다. 3등급 이상 고혈압은 이 약 투여군의 경우, 18.4%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 15일(범위: 1일 – 7.6개월)이었다. 이 약으로 치료받은 환자 중 3명(0.4%)에서 고혈압 위기가 관찰되었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되었거나 해결되었으며, 투여 중단 또는 용량 감량은 각각 환자의 3.1% 및 3.7%에서 발생하였다. 환자의 0.5%에서, 고혈압으로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.

출혈

출혈은 이 약 투여군 환자의 26.5%와 위약 투여군 환자의 14.6%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 출혈은 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 출혈 발생률은 이 약 투여군에서 2.0%였다). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 23일(범위: 1일 – 9.8개월)이었다. 치명적인 출혈은 이 약 투여군 환자의 0.5%에서 보고되었다. 투여 중단을 초래한 출혈 발생률은 1.2%였다. 가장 흔하게 보고된 출혈은 위장관 출혈(7%) 및 비출혈(5.6%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 출혈은 위장관 출혈이었고, 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.5%와 0.5%의 비율로 보고되었다.

위장관 천공

위장관 천공은 이 약 투여군 환자의 1.5%에서 보고되었다. 치명적인 위장관 천공은 이 약으로 치료받은 환자의 0.1%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 위장관 천공은 장 천공 (0.8%)이었다. 투여 중단을 초래한 위장관 천공 발생률은 1.0%였다.

단백뇨

단백뇨는 이 약 투여군 환자의 32.9%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 단백뇨는 중증도가 대부분 경증 내지 중등도였다(3등급 이상의 단백뇨는 이 약 투여군 환자의 2.8%에서 보고되었다). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 28일(범위: 6일 – 1.3년)이었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되거나 해결되었다. 이 약으로 치료받은 환자의 1.8%에서, 단백뇨로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.

손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)

손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군은 이 약 투여군 환자의 32.7%에서 보고되었다. 이 약 투여군에서 3등급 이상 PPES의 발생률은 8.5%였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 20일(범위: 1일 – 7.4개월)이었다. 이상반응은 대부분 투여 중단 또는 용량 감량 후 회복되거나 해결되었고, 각각 6.4%와 6.3%에서 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 0.5%에서, PPES으로 인해 영구적 치료 중단이 발생하였다.

가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)

임상시험에서 이 약의 단독요법으로 투여받은 환자에서 1건(0.1%)의 PRES(4등급) 사례가 보고되었다. PRES는 또한 시판 후에서도 보고되었다. 모든 PRES 사례는 치료 및 투여 중단 후 해결되었다.

갑상선 저하증

갑상선 저하증은 이 약 투여군 환자의 31.5%에서 보고되었다. 이 약 투여군에서 3등급 이상 갑상선 기능 장애의 발생률은 낮았다 (0.3%). 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 56일(범위: 18일 – 1.4년)이었다. 용량 감량 또는 투여 중단을 초래한 사례는 없었다.

감염

감염은 이 약 투여군 환자의 23.4%와 위약 투여군 환자의 13.3%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생한 감염은 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 감염의 발생률은 이 약 투여군에서 6%였다). 중대한 감염은 이 약 투여군 환자의 4.1%에서 보고되었고 치명적인 감염은 이 약 투여군 환자의 1.0%에서 보고되었다. 투여 중단을 초래한 감염의 발생률은 0.9%였다. 가장 흔하게 보고된 감염은 상기도 감염(5.0%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 감염은 폐렴(1.4%)이었다.

간 기능 검사 이상

간 기능 검사 이상은 이 약 투여군 환자의 36.4%와 위약 투여군 환자의 23.5%에서 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 간담도 장애는 대부분 중증도가 경증 내지 중등도였다(3등급 이상 간 기능 검사 이상의 발생률은 이약 투여군 환자의 8.8%였다). 가장 흔하게 보고된 간 기능 검사 이상은 AST 증가(18.1%), 총 빌리루빈 증가(18.3%), ALT 증가(15.5%)였다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생시간의 중앙값은 28일(범위 4일 - 12개월)이었다. 중대한 간 기능 검사 이상은 환자의 2.3%에서 보고되었고 치명적인 간 기능 검사 이상은 이 약 투여군 환자의 0.3%에서 보고되었다. 간 기능 검사 이상은 각각 4.6% 및 2.0%의 환자에서 투여 중단 및 용량 감량을 초래하였고, 1.5%에서 영구적 치료 중단을 초래하였다.

1) 고혈압

고혈압 위기를 포함한 고혈압이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다(3. 이상반응 참조). 기존의 고혈압은 이 약 치료를 시작하기 전에 표준 의료 지침에 따라 모니터링해야 하고 적절하게 조절되어야 한다.

고혈압은 항고혈압제를 사용하거나 필요한 경우 이 약 용량을 조절하여 의학적으로 관리해야 한다(용법용량 참조). 항고혈압제 투여에도 불구하고 고혈압이 조절되지 않거나 고혈압 위기가 발생한 환자에 대해서는 이 약 치료를 영구 중단해야 한다.

2) 출혈

이 약으로 치료받은 환자에서 위장관 출혈을 포함한 출혈 사례가 보고되었다(3. 이상반응 참조). 이 약 치료 후 중대하고 때때로 치명적인 출혈 사례가 보고되었다.

항응고제 및 기타 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 병용 약물을 투여한 환자를 포함하여 출혈 발생 위험이 있는 환자의 경우 표준 의료 지침에 따라 혈액학적 및 응고 프로파일을 모니터링해야 한다. 즉각적인 의학적 중재가 필요한 중증 출혈이 발생한 경우, 이 약 치료를 영구 중단해야 한다(용법용량 참조).

3) 위장관 천공

이 약으로 치료받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 위장관 천공 사례가 보고되었다(3. 이상반응 참조).

이 약 치료 중 위장관 천공의 증상을 주기적으로 모니터링해야 한다. 위장관 천공이 발생한 환자는 이 약 치료를 영구 중단해야 한다.

4) 단백뇨

이 약으로 치료받은 환자에서 단백뇨가 발생하였다.

단백뇨는 이 약 치료를 시작하기 전과 치료하는 동안 표준 의료 지침에 따라 모니터링해야 한다. 소변 시험지 검사에서 단백뇨 ≥2g/24시간이 확인된 경우, 투여 중단, 용량 조절 또는 치료 영구 중단이 필요할 수 있다. 신장 증후군이 발생한 환자는 이 약 치료를 영구 중단해야 한다(용법용량 참조).

5) 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)

손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(PPES)이 가장 빈번하게 보고된 피부 이상반응이다(3. 이상반응 참조).

2등급 이상 피부 이상반응이 확인되면, 투여 중단, 용량 조절 또는 치료 영구 중단이 필요할 수 있다(용법용량 참조).

6) 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)

임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 1명(0.1%)이 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)으로 보고되었다(3. 이상반응 참조). PRES는 드문 신경학적 장애로, 관련 고혈압 발생 여부와 관계없이 두통, 발작, 기면, 혼돈, 의식 상태 변화, 실명, 기타 시각 또는 신경학적 장애를 동반할 수 있다. PRES 진단은 뇌 영상, 특히 자기공명영상(MRI)을 통해 확인해야 한다. PRES가 발생한 환자에서는 이 약의 치료를 중단하고, 고혈압 조절 및 기타 증상에 대한 지지요법을 병행하는 것이 권장된다.

7) 상처 치유 장애

임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 1명(0.1%)이 상처 치유 장애로 보고되었다.

환자들은 수술 전 최소 2주 동안 이 약을 중단하는 것이 권장된다. 이 약 치료는 수술 후 최소 2주 동안 이 약을 재개해서는 안 되며, 상처 치유가 적절하게 이루어진 경우 재개되어야 한다.

8) 동맥 및 정맥 혈전 색전증

지난 6개월 이내에 혈전 색전증(심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증 포함) 병력이 있거나 지난 12개월 이내에 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작 병력이 있는 환자는 이 약 치료를 시작하지 않는 것이 권장된다. 동맥 혈전증이 의심되는 경우, 즉시 이 약을 중단해야 한다.

1) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 미치는 영향

CYP3A 유도제

이 약과 리팜피신(강한 CYP3A 유도제) 600mg 1일 1회 투여를 병용하였을 때, 이 약의 혈중 약물 농도-시간 곡선하면적(AUC)가 65% 감소되었고 C_max가 12% 감소되었다. 이 약과 강한 CYP3A 유도제 및 이 약과 중간 강도 CYP3A 유도제의 병용 투여는 피해야 한다.

CYP3A 억제제

이 약과 이트라코나졸(강한 CYP3A 억제제) 200mg 1일 2회 투여를 병용하였을 때, 이 약의 AUC 및 C_max에서 임상적으로 유의미한 변화는 없었다. CYP3A 억제제와 병용 투여 시 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

위산 분비 억제제

이 약과 라베프라졸(양성자 펌프 억제제) 40mg 1일 1회 투여를 병용하였을 때, 이 약의 AUC 상 임상적으로 유의미한 변화는 없었다. 위산 분비 억제제와 병용 투여 시 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 미치는 영향

P-당단백질(P-gp)의 기질인 의약품

다비가트란 에텍실레이트(P-gp 기질) 150mg 단회 투여와 이 약 5mg 단회 투여를 병용하였을 때, 다비가트란의 AUC가 9% 감소되었고, C_max가 10% 감소되었다. 이 약과 병용 투여 시 P-gp기질의 용량 조절은 권장되지 않는다.

유방암 내성 단백질(BCRP)의 기질인 의약품

로수바스타틴(BCRP 기질) 10mg 단회 투여를 이 약 5mg 단회 투여와 병용하였을 때, 로수바스타틴의 AUC가 19% 감소되었고, C_max가 16% 감소되었다. 이 약과 병용 투여 시 BCRP 기질의 용량 조절은 권장되지 않는다.

1) 가임 여성에서 피임

가임 여성은 이 약으로 치료받는 기간 및 이 약 마지막 투여 후 최소 2 주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 임부에 대한 투여

임신한 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다.

작용기전을 고려하였을 때, 이 약은 태아 손상을 유발할 수 있는 가능성이 있다. 임신한 랫드 동물시험 결과, 태자 기형을 포함한 생식독성이 관찰되었다(13. 전문가를 위한 정보 – 4) 독성시험 정보 참조). 이 약의 동물시험 결과에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에 독성을 나타낼 수 있다.

임상적 판단에 따라 이 약의 치료가 필요하지 않다면 임신 중에는 이 약을 사용해서는 안된다.

이 약을 임신 중 사용하는 경우 또는 환자가 치료를 받는 동안 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다.

3) 수유부에 대한 투여

이 약 또는 대사체가 투여 후 모유 중으로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 2 주 동안은 모유 수유를 중단해야 한다.

4) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물시험 결과, 프루퀸티닙은 수컷과 암컷의 수태능을 손상시킬 수 있다(13. 전문가를 위한 정보 – 4) 독성시험 정보 참조).

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 환자에서 용량 조절은 요구되지 않는다.

경증 또는 중등도 간장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다(13. 전문가를 위한 정보 – 2) 약동학적 정보 참조).

중증 간장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 중증 간장애 환자의 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

경증, 중등도 또는 중증 신장애 환자에 대해 용량 조절은 요구되지 않는다(13. 전문가를 위한 정보 – 2) 약동학적 정보 참조).

말기 신장애 환자(CLcr ＜ 15 mL/min 또는 투석이 필요한 환자)에 대해서는 연구되지 않았다.

어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

이 의약품은 특별한 온도 보관 조건이 요구되지 않는다. 습기로부터 보호하기 위해 원래 용기에 보관한다. 병을 단단히 닫아 보관한다. 병에서 습기 제거제를 제거해서는 안 된다. 습기 제거제를 삼키면 안 된다.

이 약은 운전 및 기계조작에 미미한 영향을 미칠 수 있다. 이 약의 투여 후 피로가 발생할 수 있다(3. 이상반응 참조).