1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 설폰아미드에 과민반응 환자

3) 중증 신기능 장애환자 (CrCl < 30mL/min.)

4) 고염소혈증성 산증 환자

1) 간장애 환자

2) 신장애의 위험이 있는 환자 (대사성 산증의 잠재적인 위험이 있음)

1) 안전성프로파일 요약

2732명의 환자가 참여한 이 약의 단일제 복용 또는 티몰롤 5mg/ml과 병용한 임상시험에서 가장 높은 빈도의 치료관련 이상반응(TEAE)은 다음과 같다. : 미각이상 (6.0%) (쓴맛 또는 이상한 맛), 점안에 따른 일시적인 시야흐림 (5.4%) (수 초 ~ 수 분간 지속)

2) 이상반응 요약

이 약의 임상시험 및 시판 후 자발적 보고에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었으며, 다음과 같이 분류되었다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000) 및 알 수 없음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음). 각각의 빈도 그룹 내에서, 이상약물반응의 중대성이 감소하는 순으로 나타낸다.

① 미각이상(점안 후 입안의 쓴맛 또는 이상한 맛)은 임상시험 중 이 약의 사용과 관련하여 가장 흔하게 보고되는 전신 이상반응이다. 이는 비루관을 통하여 코인두로 가는 것이 원인인 것으로 보이며, 점안 후 비루관을 누르거나 또는 눈을 살짝감는 것이 이러한 반응을 줄이는데 도움이 될 수 있다.

② 이 약은 탄산탈수효소의 설폰아마이드 저해제로 전신으로 흡수된다. 위장관, 신경계, 혈액학적, 신장 및 대사영향은 주로 전신 탄산탈수화효소저해와 관련이있다. 경구 탈산탈수화효소저해제로 나타나는 것과 같은 종류의 이상반응이 국소투여로도 나타날 수 있다.

③ 이 약을 트라보프로스트의 보조요법으로 사용했을 때 예상하지 못한 이상반응은 발견되지 않았다. 보조요법에서 관찰된 이상반응은 각 주성분 단독사용 시에 관찰된 이상반응이었다.

3) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 1,155명의 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자를 대상으로 실시한 6년간의 시판후 사용성적조사 결과 나타난 이상반응의 발현율은 3.81 % (44례/1,155례)이었다. 이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응 (약물이상반응) 발현율은 3.03 % (35례/1,155례)이었다. 보고된 이상반응은 약물과의 인과관계에 상관없이 충혈 1.04 % (12례/1,155례), 시야흐림이 0.87 % (10례/1,155례), 안통 0.69 % (8례/1,155례), 안분비물 0.43 % (5례/1,155례), 안소양증 0.35 % (4례/1,155례), 각막염, 안구불편감, 이물감이 각각 0.26 % (3례/1,155례), 결막염, 안검주위 점착감, 안구건조, 유루이상 (눈물)이 각각 0.09 % (1례/1,155례)이었다. 중대한 이상반응 또는 예상하지 못한 이상반응은 보고되지 않았다.

4) 소아

소규모 단기간 소아 임상에서 이상반응의 발현율은 12.5% 였으며, 대부분 국소적이고, 중대하지 않았다. 해당 이상반응으로는 결막충혈, 눈자극, 눈분비물, 눈물증가 등이 관찰되었다.

1) 이 약은 설폰아마이드계 탄산탈수효소 저해제로 국소로 투여하더라도 전신으로 흡수될 수 있다. 따라서, 설폰아마이드계 이상반응이 이 약의 투여에 의해 나타날 수 있다. 비루관을 막음으로써 전신 흡수를 최소화할 수 있다. 비록 드물기는 하나, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해, 전격성 간괴사, 무과립증, 재생불량성 빈혈, 그외 다른 혈액 질환으로 사망한 적이 있다. 처방 시 피부 반응의 증상과 징후를 환자에게 안내하여야 하며, 피부 반응에 대하여 면밀히 모니터링 해야 한다. 설폰아마이드는 투여경로에 관계없이 재투여되었을 때, 과민증상이 나타날 수 있다.  만약 중대한 이상반응 또는 과민증상이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단한다.

2) 경구 탄산탈수효소 억제제에 의해 산-염기 장애가 보고되었다. 대사성 산증의 잠재적인 위험으로 인해, 신장애의 위험이 있는 환자에서는 주의해서 사용해야 한다.

3) 탄산탈수효소는 세포질과 각막내피의 세포막 모두에서 발견된다. 각막이 손상된 환자 (특히 각막 내피 세포수 감소 환자)에서 브린졸라미드가 각막 내피 기능에 미치는 영향은 연구된 바 없다. 특히, 콘택트렌즈를 착용한 환자를 대상으로 연구되지 않았으며, 탄산탈수효소 억제제는 각막 방수에 영향을 미쳐 각막 대상부전 및 부종을 유발할 수 있고, 콘텍트렌즈의 착용이 각막에 위험을 증가시킬 수 있으므로 콘텍트렌즈 착용 환자의 경우 브린졸라미드를 사용할 때 주의 깊은 관찰이 권장된다. 당뇨병 또는 각막 이영양증이 있는 환자와 같이, 각막이 손상된 환자에서는 면밀한 모니터링이 권장된다.

4) 본 제는 급성 폐쇄각 녹내장 환자에 대해 연구된 바 없다. 급성 폐쇄각 녹내장 환자는 안압 하강제외의 추가 치료가 요구된다.

5) 본 제의 투여에 의해 일시적으로 시야가 흐려질 수 있다. 만약 점적 후에 흐린 시야가 나타난다면, 환자들은 운전 혹은 기계를 사용하기 전에 시야가 선명해질 때까지 반드시 기다려야 한다. 또한, 본제의 사용에 의해 신경계 장애가 보고되었으며, 이는 운전이나 기계 사용 능력에 영향을 줄 수 있다.

6) 이 약에는 안구 자극을 유발할 수 있고 소프트 콘택트렌즈를 변색시키는 것으로 알려진 벤잘코늄염화물이 들어 있다. 소프트 콘택트렌즈와의 접촉을 피해야 한다. 환자에게 이 약을 넣기 전에 콘택트렌즈를 제거하고 적어도 15분 동안 기다린 후에 렌즈를 재착용하도록 반드시 지시해야 한다.

7) 안수술을 받거나 안과적 병발증(예, 궤양 또는 감염)이 나타나면 환자는 즉시 현재 사용하고 있는 다용량 용기를 계속 사용할 것인지 의사와 상담하여 결정한다.

8) 본 제의 보존제인 벤잘코늄염화물은 점상 각막증 또는 궤양성 각막증을 유발한다는 보고가 있다. 안구 건조증환자나 각막 손상환자에 사용 시 에는 면밀한 모니터가 필요하다.

9) 가성박탈성 녹내장과 색소 녹내장 환자는 제한하여 치료해야 한다.

1) 본 제는 탄산탈수효소 저해제를 함유하고 있다. 본 제가 임상시험에서 산-염기와 전해질변차를 일으키지는 않았으나, 경구용 탄산탈수효소 저해제는 드물게 고용량 살리실레이트 치료법과 약물상호작용을 일으킨다. 따라서, 본 제의 투여 시 이런 약물과의 상호작용을 고려하여야 한다.

2) 경구용 탄산탈수효소 저해제 투여에 의한 전신효과는 알려져 있다. 본 제와 경구용 탄산탈수효소 저해제의 병용투여는 바람직하지 않다.

3) CYP3A4(주 대사효소), CYP2A6, CYP2CB, CYP2C9은 브린졸라미드의 대사에 관여하는 효소이다. CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 리토나비르, 트롤렌도마이신)는 브린졸라미드의 대사를 억제할 수 있다. CYP3A4 억제제를 병용하는 경우는 주의해서 투여한다. 그러나 신배설이 주 경로이므로 브린졸라미드가 축적될 가능성은 없다. 브린졸라미드는 Cytochrome P450 이소자임은 아니다.

1)임부에 대한 투여 : 이 약의 점안 투여와 관련하여 임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다.

랫드 배·태자 발생시험에서, 브린졸라미드를 경구로 18mg/kg/day[체표면적 기준 임상 최대 권장 점안용량(Maximum Recommended Ocular Human Dose, MROHD)(1.78mg/m²)의 60배, 체중 기준 MROHD (0.048mg/kg/day)의 375배]를 투여하였을 때 태자 독성을 유발하였다. 토끼를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 브린졸라미드 6mg/kg/day(체표면적 기준 MROHD의 41배, 체중 기준 125배)를 경구 투여하였을 때, 태자 독성은 관찰되지 않았다. 이 약은 명백하게 필요한 경우가 아니면 임신 중 사용하지 않는다.

2) 수유부에 대한 투여 : 수유부에서 이 약의 사용에 대한 적절한 데이터는 없다. 이 약을 국소 점안 투여한 후 사람의 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 중인 랫드에 ¹⁴C-브린졸라미드를 경구 투여하였을 때 유즙에서의 농도가 혈액과 혈장 농도보다 낮았다. 수유 중인 신생아/영아에게 중대한 이상반응을 유발할 수 있으므로 모유 수유의 이점과 수유부의 치료적 유익성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 또는 약물을 중단할 것인지 결정해야 한다.

3) 수태능 : 이 약을 외용으로 점안 투여 시 사람에서의 수태능에 대한 영향을 평가하기 위한 연구는 수행된 바 없다. 랫드를 대상으로 한 수태능 시험의 경구 최대 18mg/kg/day(체중 기준 MROHD의 375배, 체표면적 기준 MROHD의 60배)에서 수컷 또는 암컷의 수태능 또는 생식 능력에 대한 브린졸라미드의 부작용은 관찰되지 않았다. 이 약의 사용으로부터 남성 또는 여성 수태능에 대한 영향은 예상되지 않는다.

소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 소아 환자에서는 투여가 권장되지 않는다.

이 약의 중증의 신장애 환자(CrCl < 30mL/min/1.73m²)에서 수행된 연구는 없다. 이 약 및 주된 대사체는 대부분 신장을 통해 배설되므로, 중증의 신장애 환자에서는 투여 금기이다.

이 약은 간장애 환자에서 연구가 수행된 적이 없으므로, 따라서 간장애 환자에서의 투여는 권장되지 않는다.

고령자와 고령자가 아닌 환자에서의 전체적인 안전성과 유효성의 차이는 관찰되지 않았다. 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

비록 사람을 대상으로 한 자료는 없으나, 경구용 제제의 과량복용에 의해 전해질 불균형, 산혈증, 신경계에 영향이 나타날 수 있다. 따라서, 혈청 전해질 농도(특히 칼륨)와 혈액의 pH를 모니터해야 한다.

1) 안감염의 원인인 미생물 오염을 방지하기 위해, 용기의 점안부가 눈 혹은 다른 부위와 직접 닿지 않도록 주의해야 한다. 사용하지 않을 때는 잘 닫아 두어야 한다.

2) 이 약을 넣기 전에 콘택트렌즈를 제거하고, 투여 후 적어도 15분 동안 기다린 후에 렌즈를 재착용해야 한다.

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

발암성 및 유전독성시험

1) 본 제의 발암성에 대한 자료는 없다.

2) 돌연변이 가능성에 대한 다음의 시험 결과는 음성이었다. (1) 체내 마우스 소핵시험; (2) 체내 자매 염색분체 교환시험; 및 (3)박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames) 시험. 마우스 배양세포를 이용한 체외 돌연변이시험에서 브린졸라미드는 대사활성계가 없을 때는 음성이었으나, 대사활성계가 존재할 때에는 양성이었다.