1) 저혈당

2) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응이 있는 환자

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

(1) 수술, 외상, 감염증 등의 환자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참고)

2) 저혈당을 일으키기 쉬운 다음 환자 또는 상태

(1) 간장애 또는 신장애 환자

(2) 뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전 환자

(3) 설사, 구토, 경증 위아토니 등의 위장 장애 환자

(4) 기아 상태, 불규칙한 식사 섭취

(5) 심한 근육 운동

(6) 과도한 알코올 섭취자

(7) 고령자(8. 고령자에 대한 투여 참고)

(8) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투약 중인 환자(5. 상호작용 참고)

3) 저혈당을 일으키면 사고로 연결될 우려가 있는 환자(높은 곳 작업, 자동차 운전 등의 작업에 종사하고 있는 환자 등)

4) 피오글리타존 병용 환자(4. 일반적 주의 참고)

5) 피부 및 피하 조직 장애 :

환자는 지방이영양증 및 피부 아밀로이드증 발생 위험을 줄이기위해 반드시 주사 부위를 지속적으로 바꾸도록 교육받아야 한다. 이러한 반응이 일어난 부위에 인슐린을 주사할 경우 인슐린 흡수 지연 및 혈당관리의 악화 등의 잠재적인 위험이 있다. 주사 부위를 영향을 받지 않은 다른 부위로 갑자기 바꾸는 것은 저혈당을 유발한다고 보고되었다. 주사 부위를 영향을 받은 부위에서 그렇지 않은 부위로 바꾼 뒤에는 혈당 모니터링이 권장되며 항 당뇨병 약물의 용량 조절이 고려될 수 있다.

1) 안전성 프로파일 요약:

이 약을 사용 중인 환자에서 관찰된 이상사례는 주로 인슐린 아스파트의 약리학적 효과에 기인한 것이다.

저혈당은 가장 빈번하게 보고된 이상사례이다. 저혈당의 빈도는 환자 군, 용법용량(dose regimen) 및 혈당 조절 수준에 따라 다르며, 아래 3) 특정 이상사례에 대한 설명 (2) 저혈당 항을 참고한다.

인슐린 치료 초기에 눈의 굴절 이상, 부종 및 주사 부위 반응(주사 부위의 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부기 및 가려움)이 나타날 수 있으나 이 반응은 보통 일시적이다.

혈당 조절의 빠른 개선은 보통 가역적인 급성 통증성 신경병증과 관련이 있다. 강화된 인슐린 치료를 통해 혈당을 급히 개선하는 경우 일시적으로 당뇨망막병증을 악화시킬 수 있는 반면 장기적으로 개선된 혈당 조절은 당뇨망막병증의 진행위험을 감소시킨다.

2) 아래에 나열된 이상사례들은 임상시험 자료를 근거로 MeDRA 빈도 및 기관계 분류에 따라 분류된다. 빈도 범위는 다음과 같이 정의한다.

매우 자주(≥ 1/10)

자주(≥ 1/100 이고 < 1/10)

때때로(≥ 1/1,000 이고 < 1/100)

드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000)

매우 드물게(< 1/10,000)

빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)

^* 3) 특정 이상사례에 대한 설명 참고

^*† 시판 후 사용 경험에 따른 약물이상반응

3) 특정 이상사례에 대한 설명

(1) 과민반응

전신적인 과민반응(전신적 피부발진, 가려움, 발한, 위장관 불쾌감, 혈관신경성 부종, 호흡곤란, 심계항진 및 혈압 강하를 포함)의 발생은 매우 드물었지만 잠재적으로 생명을 위협할 수 있다.

(2) 저혈당

가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈당이다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 중증 저혈당은 혼수 및/또는 발작을 초래할 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능의 손상 또는 사망을 초래할 수 있다. 저혈당의 증상은 보통 갑자기 발생한다. 이는 발한, 피부창백, 피로, 신경과민 또는 진전, 불안, 비정상적인 피로 또는 허약, 정신혼란, 집중력저하, 어지럼, 과도한 배고픔, 시야 변화, 두통, 구역 및 심계항진을 포함할 수 있다. 임상시험에서 저혈당의 빈도는 환자군, 용법용량 및 혈당 조절 수준에 따라 다르다. 임상시험 동안, 저혈당의 전체 발생률은 사람 인슐린과 인슐린 아스파트 투여 환자 간에 차이가 없었다.

(3) 피부 및 피하 조직 장애

주사부위에 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함) 및 피부 아밀로이드증이 나타날 수 있고 이는 국소 인슐린 흡수를 지연시킬 수 있다. 주어진 주사부위 내에서 주사 위치를 지속적으로 바꾸어 가면서 주사하는 것이 이러한 반응의 발생 위험을 줄이거나 예방할 수 있다.

(4) 소아 환자군

외국의 노보믹스30 시판 후 조사와 임상 시험 결과 소아 환자군에서 관찰된 이상사례의 빈도, 종류 및 중증도는 일반 환자군에서의 폭넓은 경험과 다르지 않았다.

(5) 기타 특별한 환자군

외국의 노보믹스30 시판 후 조사와 임상시험 결과, 고령자와 신장애 또는 간장애 환자군에서 관찰된 이상사례의 빈도, 종류 및 중증도는 일반 환자군에서의 폭넓은 경험과 다르지 않았다.

(6) 국내 시판 후 조사 결과

① 국내에서 노보믹스30의 재심사를 위하여 4년 동안 5,331명(5개월 이상 장기 투여 3,252명 포함)을 대상으로 실시한 사용성적 조사 결과 40명(0.75%)에서 저혈당증이 보고되었으며 예상하지 못한 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

② 노보믹스30의 재심사 기간 동안 자발적 보고를 통해 고혈당 1건, 저혈당 1건의 중대한 이상사례로 입원한 사례가 보고되었으며 2건 모두 투약 변경 후 회복되었다.

1) 시간대가 다른 곳으로 여행하는 경우 다른 시간에 인슐린 투여 및 식사를 해야 할 수 있으므로 환자는 의사의 조언을 구해야 한다.

2) 고혈당 : 환자에게 있어서 부적절한 용량의 투여 및 치료의 중지는 특히 제1형 당뇨병 환자에서 고혈당 및 당뇨병케톤산증(diabetic ketoacidosis)을 초래할 수 있다.

보통 고혈당의 최초 증상은 수 시간 또는 수 일에 걸쳐 점차적으로 나타나며 증상은 갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된 건조한 피부, 구갈, 식욕저하 및 아세톤호흡(acetone breath)을 포함한다. 제1형 당뇨병 환자에서 고혈당 증상을 치료하지 않을 경우 당뇨병케톤산증으로 발전되며 잠재적으로 사망을 초래할 수도 있다.

3) 저혈당 : 식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 신체 활동은 저혈당을 유발할 수 있다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 저혈당이 발생하였거나 저혈당이 의심될 경우에는 이 약을 주사해서는 안된다. 환자의 혈당이 안정화된 이후에 용량 조절이 고려되어야 한다. 혼합형 사람 인슐린에 비해 노보믹스30 주사 후 6시간 동안 혈당 강하 효과가 더 많이 나타날 수 있다. 따라서 개별적으로 인슐린 용량이나 음식물 섭취를 조절한다. 강화 인슐린 요법(intensified insulin therapy)에 의하여 혈당 조절이 현저하게 개선되었던 환자들은 저혈당 전구 증상의 변화를 경험할 수 있으므로 주의를 시켜야 한다. 장기간의 당뇨병을 가진 환자에서는 일반적인 저혈당의 전구 증상이 소실될 수 있다. 혈당 수치의 엄격한 조절은 저혈당의 발생 가능성을 증가시킬 수 있으므로, 용량 증가 중에는 특별한 주의가 요구된다.

이 약의 투여는 식사와 밀접하게 관련되어 있으므로 음식물 섭취를 지연시킬 수 있는 약물이나 병용 질환을 가진 환자는 작용 발현시간을 고려해야 한다.

동반 질환, 특히 감염과 발열성 질환들은 보통 환자의 인슐린 요구량을 증가시킨다. 신장, 간 또는 부신, 뇌하수체 또는 갑상샘 호르몬에 영향을 주는 동반 질환은 인슐린 용량의 조절을 필요로 할 수 있다.

환자가 다른 종류의 인슐린으로 전환할 때 저혈당의 초기 전구 증상이 변경되거나 이전 인슐린으로 경험하였던 것보다 증상을 덜 느낄 수 있다.

4) 다른 인슐린 약물로부터의 전환 : 환자가 다른 종류나 상표의 인슐린으로 전환할 경우 철저한 의료 감독하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도(strength), 상품명(제조업체), 종류, 기원(동물 인슐린, 사람 인슐린, 인슐린 유사체) 및/또는 제조방법(유전자재조합 대 동물 유래 인슐린)에 따라 투여 용량의 변화가 필요할 수도 있다. 이 약으로 교체 투여받으려는 환자도 이전 사용 인슐린 약물에 비해 용량 변경이 필요할 수 있다. 용량 조절이 필요한 경우, 첫 회 투여나 초기 수 주 또는 수 개월 동안에 걸쳐 실시한다.

5) 주사 부위 반응 : 다른 인슐린 요법과 같이 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움과 같은 주사 부위 반응이 나타날 수 있다. 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사하는 것이 이러한 현상의 발생 위험을 감소시킨다. 이러한 반응은 보통 수 일 또는 수 주 후면 사라진다. 매우 드물게 주사 부위의 이상사례로 인해 이 약의 투약을 중지할 필요가 있을 수도 있다.

6) 피오글리타존과의 병용 : 특히 울혈성심부전 발병에 대한 위험인자를 가진 환자에서 인슐린과 병용하여 피오글리타존을 사용한 경우 심정지의 사례가 보고되었다. 피오글리타존과 이 약의 병용을 고려한다면 이 사실을 주지하여야 한다. 만약 이 약과 피오글리타존을 병용하여 사용한다면 심부전의 증상과 징후, 체중 증가 및 부종을 관찰하여야 한다. 심증상이 악화되면 피오글리타존의 투여를 중지해야 한다.

7) 인슐린과 혈중 글루코스 농도의 변화는 글루카곤의 축적과 저장에 영향을 미친다. 그러므로 인슐린 치료 초기에 간 효소의 일시적인 증가와 간비대(hepatomegaly)가 나타날 수 있다. 이것은 인슐린의 약리학적 대사의 일부로 여겨진다.

8) 혈관신경성 부종이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상사례가 나타난 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 항체형성 : 인슐린의 투여로 인슐린 항체가 생성될 수도 있다. 드문 경우에 인슐린 항체의 존재는 저혈당 또는 고혈당 경향을 바로 잡기 위해 인슐린의 용량 조절을 필요로 할 수 있다. 장기 확장 임상시험과 공개 라벨 비교 임상시험에서 교차 반응하는 항-인슐린 항체와 제품 특이적 항-인슐린 항체를 3개월간 모니터링하였다. 노보믹스30이 혼합형 인슐린보다 항체 변화가 더 자주 나타났으나 이러한 변화는 당화 헤모글로빈의 변화와 연관되지 않았고 인슐린의 용량을 증가시키지 않았다. 이 항체가 임상적으로 유의한 지 여부는 확립되지 않았다. 항체는 노보믹스30의 장기간(>6개월) 노출 후에도 추가로 증가되지 않았다.

10) 간 기능 장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 권태감 등의 간장애를 시사하는 증상이 나타났을 경우 간 기능 검사를 실시한다. 이상사례가 나타나는 경우 인슐린 제제를 변경하는 등 적절한 처치를 한다.

11) 급격한 혈당 조절에 동반하여 당뇨망막병증이 나타나거나 악화, 눈의 굴절이상, 치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.

12) 저혈당증으로 인해 환자의 집중력 및 반응력이 감소될 수 있다. 이는 이러한 능력이 특별히 필요한 상황(예, 자동차 운전 또는 기계 조작)에서 위험이 될 수 있다.

13) 환자에게 운전 또는 기계 작동 중 저혈당증을 피하기 위해 주의하도록 주지시켜야 한다. 특히 저혈당증의 전구 증상이 나타나지 않거나 감소된 경우 또는 저혈당증이 자주 나타나는 경우에는 주의하도록 해야 한다. 이러한 상황하에서 운전 또는 기계 작동을 하는 것이 바람직한지 고려해야 한다.

14) 이 약은 드물게 알레르기 반응을 야기하는 메타크레졸을 포함하고 있다.

15) 제품 혼동/투약 오류 방지: 이 약과 다른 인슐린 제품을 실수로 혼동하는 것을 피하기 위하여 환자들은 매 주사 전 항상 인슐린 제품 라벨을 확인하도록 반드시 교육을 받아야 한다.

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강시킬 수 있다 : 경구용 혈당강하제, GLP-1 수용체 효능제, MAO저해제, 비선택성 베타차단제, ACE저해제, 살리실산 유도체, 알코올, 동화 스테로이드, 설포닐아미드계, 삼환계항우울제, 시클로포스파미드, 쿠마린계, 클로람페니콜, 황산구아네티딘, 피브레이트류, 설파제, 소마토스타틴 유도체(예, 옥트레오티드), 플루옥세틴, 시벤졸린, 디소피라미드, 피르메놀

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다 : 경구용 피임제, 티아지드계 이뇨제, 코르티코스테로이드제, 갑상샘 호르몬, 교감신경 흥분제, 다나졸, 부신피질자극호르몬, 에피네프린, 글루카곤, 성장호르몬(소마트로핀), 난포호르몬, 니코틴산, 농글리세린, 페닐프로판올아민, 페니토인, 니아신, 페노티아진 유도체

3) 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레저핀 등 교감신경 차단제에 의해 저혈당 증후가 감소되거나 은폐될 수 있으므로 주의한다.

4) 베타차단제, 클로니딘, 리튬염, 알코올은 인슐린의 저혈당 증상을 지속 또는 증강시킬 수 있다. 펜타미딘은 가끔 고혈당 후 저혈당을 야기할 수 있다.

1) 이 약은 임부에 대한 임상 경험이 적다. 동물을 이용한 생식독성실험 결과 배자독성 및 기형유발과 관련하여 동 약물(프로타민 미함유 제제)과 사람 인슐린 간의 차이는 나타나지 않았다.

2) 당뇨병이 있는 임부에 대하여는 면밀히 관찰을 실시한다. 일반적으로 인슐린 요구량은 임신 1기 동안 감소하고 그 이후 점차적으로 증가한다

3) 수유중인 여성에 대한 인슐린 치료는 아이에게 위험성은 없으나 용량 조절이 요구될 수 있다.

4) 동물에서의 생식시험에서 수태능과 관련하여 사람 인슐린과 인슐린 아스파트 간에 어떠한 차이도 나타나지 않았다.

혼합형 인슐린이 선호되는 경우 10세 이상의 소아에게 투여될 수 있다. 6~9세 소아에 대한 임상 자료는 제한되어 있으며 6세 이하 소아에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

이 약은 고령자에게 사용될 수 있으나 75세보다 나이가 많은 고령자에게 경구용 혈당강하제와 이 약을 병용하여 투여한 경험은 제한적이다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로 고령 환자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린 아스파트의 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

과량의 인슐린에 대한 특별한 정의는 없지만 환자의 요구량에 비해 너무 높은 용량이 투여되었을 때 저혈당이 순차적으로 발생할 수 있다.

1) 경증의 저혈당 증상은 경구용 포도당이나 설탕 제품으로 치료할 수 있다. 따라서 당뇨병 환자들은 항상 각설탕, 사탕, 비스킷 또는 당분이 든 과일 주스를 소지하는 것이 권장된다.

2) 환자가 의식이 없는 중증의 저혈당 증상은 숙련된 사람에 의해 글루카곤(0.5~1 mg)을 근육 또는 피하 주사하거나 의료 전문가에 의해 포도당을 정맥 주사함으로써 치료할 수 있다. 환자가 10~15분 이내에 글루카곤에 반응하지 않는 경우 포도당을 추가로 정맥 주입한다. 환자가 의식을 회복하면 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하는 것이 권장된다.

1) 배합금기 연구 자료가 없으므로 이 약은 다른 약과 혼합할 수 없다.

2) 주사침과 이 약을 다른 사람과 공유해서는 안 된다.

3) 용기는 재충전할 수 없다.

4) 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 처음 사용 시 지침에 따라 인슐린을 재현탁하기 전에 이 약이 실온에 도달하도록 잠시 방치하는 것이 권장된다.

5) 이 약은 재현탁된 용액이 균일하게 백색이고 혼탁하지 않은 경우에는 사용할 수 없다. 사용 직전 이 약의 재현탁 필요성을 환자에게 강조해야 한다.

6) 이 약이 냉동되었었다면 사용할 수 없다.

7) 환자는 매 주사 후 주사침을 폐기해야 하고 사용하지 않은 의약품과 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 개봉 전에는 냉장보관(2~8℃)한다. 냉각제로부터 멀리 보관하고 얼지 않도록 해야 한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 뚜껑을 꼭 닫아 보관하도록 한다.

4) 사용 중이거나 또는 여분으로 휴대 중에는 냉장보관하지 않고 30℃ 이하에서 최대 4주간 보관한다. 얼지 않도록 한다.