기본정보
| 제품명 | 에빅사정(메만틴염산염) |
|---|---|
| 성상 | 양쪽 면에 분할선이 있고, 한쪽 면에는 M이, 다른 쪽 면에는 1, 0이 새겨진 연한 노랑에서 노란색의 타원형 필름코팅정제 |
| 모양 | 타원형 |
| 업체명 | |
| 위탁제조업체 | |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2003-09-18 |
| 품목기준코드 | 200308324 |
| 표준코드 | 8806680000406, 8806680000413, 8806680000420, 8806680000437, 8806680000444 |
| 기타식별표시 | 식별표시 : LK030003 장축크기 : 11.2mm 단축크기 : 5.2mm 두께 : 3.5mm 분할선(앞) : - 분할선(뒤) : - |
| 첨부문서 | |
| * 첨부문서는 수집된 자료로 허가사항과 다를 수 있습니다. |
생동성 시험 정보
원료약품 및 분량
이 약 1정 (156 밀리그램) 중
| 순번 | 성분명 | 분량 | 단위 | 규격 | 성분정보 | 비교 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 메만틴염산염 | 10 | 밀리그램 | 별규 | 메만틴으로서 8.31 밀리그램 |
첨가제 : 크로스카르멜로오스나트륨,스테아르산마그네슘,오파드라이 노랑 (03B32555),콜로이드성이산화규소,미결정셀룰로오스
치료는 반드시 알츠하이머 치매의 진단 및 치료 경험이 있는 의사에 의해 시작되어야 하며, 보호자가 환자의 약물 복용을 주기적으로 확인할 수 있는 경우에 한해 시작한다. 진단은 현재 통용되는 가이드라인에 의해 행해져야 한다. 이 약의 임상적 유익성 및 치료에 대한 환자의 내약성을 주기적으로 재평가한다. 이 약은 1일1회 경구 투여하며, 매일 동일한 시간에 투여해야 한다. 필요한 경우, 이 약은 1일2회 용법으로 투여할 수 있다. 이 약은 음식물의 섭취와 상관없이 복용할 수 있다.
1. 성인
용량증가: 1일 최대용량은 20mg이며, 이상반응 발생 위험을 최소화하기 위해 처음 3주간에 걸쳐 다음과 같이 주당 5mg씩 증량하여 유지용량에 도달하도록 한다.
| 첫째 주(1일~7일) |
1일 5mg을 7일간 투여한다. |
| 둘째 주(8일~14일) |
1일 10mg을 7일간 투여한다. |
| 셋째 주(15일~21일) |
1일 15mg을 7일간 투여한다. |
| 넷째 주부터 |
1일 20mg을 투여한다. |
유지용량: 권장되는 유지용량은 1일 20mg이다.
2. 노인 :
임상자료에 기초하여, 65세 이상의 노인 환자에서 권장되는 용량은 1일 20mg이다.
3. 신장애 환자 :
경증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율: 50-80 mL/min)에서는 용량조절이 필요하지 않다. 중등증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 30-49 mL/min)에서는 1일 용량을 10mg으로 감량해야 한다. 투여 후 최소 7일 이후에 내약성이 좋으면, 표준 용량증가 방법에 따라 1일 20mg까지 증량할 수 있다.
중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 5-29 mL/min)에서는 1일 용량을 10mg으로 감량해야 한다.
4. 간장애 환자 :
경증 또는 중등증의 간장애 환자 (Child-Pugh A, Child-Pugh B)에서는 용량조절이 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에서는 메만틴 사용에 대한 자료가 없으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민성이 있는 환자
2) 중증의 간장애 환자
3) 중증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 < 5 mL/min)
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 뇌전증 환자, 과거 경련 경험자, 뇌전증에 걸리기 쉬운 소인이 있는 환자
2) 아만타딘, 케타민 또는 덱스트로메토르판과 같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제를 병용 투여하는 환자. 이들 약물은 이 약과 동일한 수용체에 작용하므로 부작용 (주로 중추신경계 관련) 발생 비율이 증가하거나 부작용 지속 시간이 연장될 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
3) 뇨 pH를 증가시킬 수 있는 요인이 있는 환자. 육식에서 채식으로의 급격한 식이 변경, 알칼리성 음료의 대량 섭취 또는 신세뇨관성산증(RTA, renal tubulary acidosis), Proteus bacteria에 의한 심한 요로 감염 환자의 경우 뇨 pH를 증가시킬 수 있으므로 주의하여 모니터링한다.
4) 최근의 심근경색, 울혈성 심부전증, 조절되지 않은 고혈압이 있는 환자. 대부분의 임상시험에서 이들 환자는 제외되었기 때문에 자료가 없다.
3. 이상반응
경증에서 중증의 알츠하이머병 환자를 대상으로 실시된 에빅사 제제를 투여한 1,784명의 환자와 위약을 투여한 1,595명의 환자를 포함하는 임상시험에서 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 비슷하였으며, 이상반응은 대체로 경미함에서 중등도의 강도를 보였다. 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 발생율이 높은 이상반응 중 가장 빈번히 발생한 이상반응은 어지러움 (Dizziness) (6.3% 대 5.6%), 두통(5.2% 대 3.9%), 변비(4.6% 대 2.6%), 졸림 (3.4% 대 2.2%), 고혈압(4.1% 대 2.8%)이었다.
에빅사 제제 시판 후 임상시험에서 축적된 이상반응은 아래 표와 같다. 같은 빈도군 내에서는 중대한 순으로 이상반응을 표시하였다. 기관계 분류에 따른 이상반응 발생빈도는 다음과 같이 분류하였다.:
매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 에서 <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 에서 <1/100), 드묾(≥1/10,000 에서 <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000), 빈도 불명
| 감염과 침습 |
흔하지 않음 |
진균감염 |
| 면역계 장애 |
흔함 |
약물과민반응 |
| 정신계 장애 |
흔함 흔하지 않음 흔하지 않음 알려지지 않음 |
졸림 혼돈 환각1 정신병반응2 |
| 신경계 장애 |
흔함 흔함 흔하지 않음 매우 드묾 |
어지러움(Dizziness) 균형장애 걸음이상 발작 |
| 심장 장애 |
흔하지 않음 |
심부전 |
| 혈관계 장애 |
흔함 흔하지 않음 |
고혈압 정맥혈전증/혈전색전증 |
| 호흡기계 장애 |
흔함 |
호흡곤란 |
| 소화기계 장애 |
흔함 흔하지 않음 알려지지 않음 |
변비 구토 췌장염2 |
| 간담도계 장애 |
흔함 알려지지 않음 |
간기능검사 수치 상승 간염 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
흔함 흔하지 않음 |
두통 피로 |
1 환각은 중증 알츠하이머병 환자에서 주로 관찰되었다.
2 시판 후 경험에서 보고된 예외적인 예
알츠하이머병은 우울증, 자살관념, 자살과 관련이 있었으며, 시판 후 경험에서 이러한 사례가 보고되었다.
4. 상호작용
1) 이 약의 약리학적 효과와 작용기전으로 인하여 다음과 같은 반응이 나타날 수 있다:
● 이 약과 같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제는 레보도파, 도파민 효능약 및 항콜린성 약물의 효능과 부작용을 증강시킬 수 있다.
● 이 약은 바르비탈계 약물 및 항정신병 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.
● 단트롤렌이나 바클로펜과 같은 골격근이완제와 병용투여하면 이들 약물의 효능에 영향을 미칠 수 있으므로 용량조절이 필요하다.
● 아만타딘, 케타민 또는 덱스트로메토르판과 같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제와 병용투여하면 약물독성 정신병과 같은 중추신경계 부작용을 유발할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
● 이 약과 페니토인과의 병용투여시 위험에 대한 증례 보고가 있었다.
● 시메티딘, 라니티딘, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌 및 니코틴 등은 이 약과 동일한 배설 경로를 거치므로 병용투여하면 이 약물의 혈중 농도를 상승시킬 수 있다.
● 이 약은 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
● 시판 후 경험에서 와파린과 함께 투여 시 INR (international normalized ratio) 증가가 예외적으로 보고되었다. 이 약과의 인과관계는 성립되지 않았으나, 경구용 항응고제와 병용 시 프로트롬빈 시간 또는 INR의 모니터링이 필요하다.
2) 건강한 젊은 피험자를 대상으로 한 단회투여 약동학 연구에서 memantine과 glyburide/metformin 또는 donepezil과의 약물상호작용은 나타나지 않았다.
3) 건강한 젊은 피험자를 대상으로 한 임상시험에서 memantine은 galantamine의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
4) 이 약은 실험실 조건(in vitro)에서 CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, 플라빈 함유 모노옥시게나제, 에폭사이드 하이드롤라제 및 황산화반응을 저해하지 않았다.
5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부를 대상으로 한 연구가 없으므로 임상 자료는 없으나 동물실험에서 태자의 성장을 감소하는 위험 가능성이 나타났다. 따라서 임부 또는 임신 가능성이 있는 부인에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.
2) 수유부
이 약의 모유로의 이행 여부는 밝혀지지 않았으나 이 약의 지용성을 고려하면 가능성이 있다. 따라서 이 약을 투여하는 경우, 수유를 중단해야 한다.
6. 소아에 대한 투여
소아 및 18세 미만의 청소년에 대하여는 이 약에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.
7. 과량 투여시의 처치
임상시험이나 시판후 경험에서 과량 투여에 대한 경험은 매우 제한적이다.
1) 증상:
비교적 과량 (200mg/일, 105mg/일, 각각 3일간) 복용 시 피로감, 무력감 그리고/또는 설사 등의 증상 또는 무증상이 나타났다. 140mg 이하 또는 알려지지 않은 용량의 과량에서는 중추신경계 증상 (혼돈, 졸음, 졸림, 어지러움 (Vertigo), 초조, 공격성, 환각, 걸음장애) 그리고/또는 소화기계 증상(구토, 설사)이 나타났다.
가장 심한 과량 투여 예로는, 이 약을 2,000mg까지 과량 복용한 환자에서 중추신경계 증상 (10일간 혼수상태, 이후에 겹보임 및 초조)이 나타났다. 이 환자는 대증요법과 혈장분리반출술 치료 후 영구적인 후유증 없이 회복되었다.
다른 과량 투여 예로, 이 약을 400mg까지 과량 복용한 한 환자에서 안절부절, 정신병, 환시, 경련, 졸림, 혼미, 무의식과 같은 중추신경계 증상이 나타났으며, 이 환자 또한 회복되었다.
2) 치료:
과량 복용 시의 처치는 대증요법을 실시한다. 특별한 해독제는 없으며, 활성성분 약물을 제거하기 위하여 위세척, 약용탄 투여 (잠재적인 장-간 재순환 방지), 요산성화, 강제이뇨 등의 일반적인 방법을 적절하게 사용한다.
일반적인 중추신경계 과다자극(overstimulation) 증상과 징후를 보이는 경우에는 주의 깊은 대증 임상 치료를 고려해야 한다.
8. 운전 및 기계 조작능에 대한 영향
이 약의 투여 대상인 중등도에서 중증의 알츠하이머병 환자는 일반적으로 운전 및 기계 조작능 장애 상태이다. 더욱이 이 약은 환자의 반응성에 영향을 미칠 수 있으므로 이러한 외래 환자의 경우 운전 및 기계 조작시 특별히 주의하도록 경고해야 한다.
9. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
10. 기타
1) 약력학적 특성
약물치료군: 기타 치매치료제, ATC code: N06DX01.
NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체에서 글루타메이트성(glutamergic) 신경전달의 기능장애가 신경퇴행성 치매의 증상 발현 및 질병 진행에 관여한다는 증거가 증가하고 있다.
메만틴은 전압 의존성(voltage-dependent), 중등도 친화력(moderate-affinity)의 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 병리학적으로 상승된 글루타메이트(glutamate)에 의하여 신경장애를 일으킬 수 있는 수치의 영향을 조절한다.
임상 시험
중등도에서 중증의 알츠하이머병 환자(투여 전 베이스라인 간이정신상태검사(Mini-mental State Examination, MMSE) 총점 3-14)를 대상으로 한 단일요법 중요 임상연구(pivotal study)에서 총 252명의 외래 환자가 포함되었다. 이 연구에서 메만틴 치료 6개월 후 위약대비 유의한 효과를 보였다. (observed cases analysis for the clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0.003; severe impairment battery (SIB): p=0.002).
경도에서 중등도의 알츠하이머병(투여 전 베이스라인 MMSE 총점 10-22) 치료에 대한 메만틴 단일요법 중요 임상연구에는 총 403명의 환자가 포함되었다. 메만틴치료 환자군에서 일차 유효성 평가지표에 대하여 위약대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였다. (평가 24주차에 알츠하이머병 평가지표(ADAS-cog) (p=0.003) 및 CIBIC-plus (p=0.004) (last observation carried forward (LOCF)). 경도에서 중등도의 알츠하이머병에 대한 또 다른 단일요법 연구에서는 총 470명의 환자(투여 전 베이스라인 MMSE 총점 11-23)가 무작위 배정되었다. 전향적으로 정의된 초기 분석 결과 24주차에 일차유효성 평가에서 통계적 유의성을 확보하지 못하였다.
총 6건의 3상, 위약-대조, 6개월 임상연구(단일요법 연구와 안정 용량의 아세틸콜린 분해 효소 억제제(acetylcholinesterase inhibitors) 병용투여 연구 포함)에 포함된 중등도에서 중증의 알츠하이머병 환자에 대한 메타분석 결과, 메만틴 치료시 인지기능, 전반적인 평가 및 기능 영역에서 통계적으로 유의한 개선 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 분석 결과에서, 환자가 3가지 도메인 모두에서 동시에 증상 악화가 나타날 때, 위약군에서 2배 더 많은 환자에서 악화를 보였으며(21% vs. 11%, p→0.0001), 메만틴은 위약 대비 통계적으로 유의하게 증상 악화 예방 효과를 나타냈다.
일본에서 수행된 중등도에서 중증 알츠하이머형 치매 환자 (MMSE 점수 : 5 점 이상 14 점 이하, FAST 단계 : 6a 이상 7a 이하) 총 432 명을 대상으로 메만틴염산염 20mg (5mg/일, 10mg/일 및 15mg/일 각각 차례로 1 주간 투여 후 20mg/일을 21 주간 투여 : 총 24 주간 투여) 또는 위약을 24 주간 투여하는 이중 맹검 3상 임상시험에서 일차 유효성인 투여 24주 후 위약군과 메만틴염산염 20mg/일 군 간 SIB-J 점수 변화량 차이는 4.53점으로, 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타났다 (분석 대상: 368명, p=0.0001, Wilcoxon 검정). 전반적인 임상 증상을 평가하는 Modified CIBIC plus-J 투여 24 주 후 평균치에서 두 군간의 차이는 0.11이며, 유의한 차이가 나타나지 않았다 (분석 대상: 367 명, p = 0.3189, Mantel 검정).
이상반응 발현 빈도는 메만틴염산염 군에서 28.5 % (63/221 명)이며, 주요 이상반응은 변비 3.2 % (7/221 명), 혈압 상승 2.3 % (5/221 명), 고혈압 1.8 % (4/221 례), 혈중 크레아틴포스포키나제 증가, 알츠하이머형 치매 각 1.4 % (3/221 명)였다.
2) 약동학적 특성
흡수 (Absorption)
메만틴은 약 100%의 절대 생체이용률을 보인다. Tmax는 3 - 8시간이다. 음식이 메만틴 흡수에 영향을 미친다는 징후는 발견되지 않았다.
분포 (Distribution)
메만틴 1일 20mg 용량을 투여시 70~150 ng/ml (0.5~1 µmol) 범위의 항정상태(steady-state) 혈장 농도를 보이며, 개인 차이가 크다. 1일 5~30 mg 투여 시, 평균 뇌척수액(CSF)/혈청 비율은 0.52로 계산되었다. 분포량은 약 10 l/kg이다. 메만틴의 약 45%는 혈장 단백질과 결합된다.
대사 (Biotransformation)
사람의 경우 순환하는 메만틴 관련 물질의 약 80%가 미대사체(parent compound)로 존재한다. 사람에서 주요 대사체는 N-3,5-디메틸-글루단탄과 이성질체 혼합물인 4- 및 6-하이드록시 메만틴과 1-니트로소-3,5-디메틸-아다만탄이다. 이들 대사체는 NMDA 길항 활성을 나타내지 않는다. 시험관 내에서 사이토크롬 P 450 촉매 대사는 검출되지 않았다.
14C-메만틴 경구투여 연구에서 평균 84%의 용량이 20일 이내에 회복되었으며 99% 이상이 신장으로 배설되었다.
배설 (Elimination)
메만틴은 단일지수 방식으로 소실되며 말단 배설 반감기(t½)는 60-100시간이다. 정상적인 신장기능을 가진 지원자에서 총 청소율(Cltot)은 170 ml/min/1.73m² 이며, 전체 신장 청소율의 일부는 세뇨관 분비에 의해 이루어진다.
신장에서 세뇨관 재흡수도 수반되며, 양이온 수송 단백질에 의해 매개되는 것으로 추정된다. 알칼리성 소변에서 메만틴의 신장 제거율은 7~9배 감소할 수 있다. 소변의 알칼리화는 식단의 급격한 변화(예: 육류 위주의 식단에서 채식 위주의 식단으로의 변화 또는 알칼리성 위 완충제의 다량 섭취)로 인해 발생할 수 있다.
선형성 (Linearity)
지원자를 대상으로 한 연구에서 10~40mg의 용량범위에서 선형 약동학이 입증되었다.
약동학/약력학 관계
메만틴 1일 20mg 용량에서 뇌척수액(CSF) 수치는 인간 전두엽 피질에서 0.5 µmol인 메만틴의 ki값(ki=억제상수)과 일치한다.
3) 비임상 안전성 자료
랫드를 대상으로 한 단기간 시험에서 다른 NMDA 길항제와 마찬가지로 메만틴의 최고 혈청 농도를 매우 높은 용량으로 유도하였을 때에만 신경 공포화 및 괴사를 유발했다. 운동실조 및 다른 비임상 징후가 공포화 및 괴사보다 먼저 나타났다. 설치류 또는 비설치류에 대한 장기간 시험에서는 영향이 관찰되지 않았기 때문에 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
설치류와 개에 대한 반복 투여 독성 시험에서 안구 변화가 일관되지 않게 관찰되었지만 원숭이에서는 관찰되지 않았다. 메만틴의 임상 연구에서 특정 안과 검사 시 어떠한 시력변화는 발견되지 않았다.
설치류에서 리소좀의 메만틴 축적으로 인한 폐 대식세포의 인지질증이 관찰되었다. 이 효과는 양이온성 양친매성 특성을 가진 다른 활성물질로부터 알려져 있다. 이 축적과 폐에서 관찰된 공포(vacuolisation) 사이에 인과관계 가능성이 있다. 이러한 영향은 설치류에서 고용량 투여 시에만 관찰이 되었다. 이 결과들의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
표준 시험에서 메만틴의 유전 독성은 관찰되지 않았다.: 마우스 및 랫드를 대상으로 한 평생 연구에서 발암성에 대한 증거는 없었다. 메만틴은 모체 독성 투여량에서도 랫드와 토끼에서 최기형을 유발하지 않았으며, 메만틴의 생식 능력에 대한 부작용은 관찰되지 않았다. 랫드에서 태아 성장 감소가 노출 수준에서 관찰되었으며, 이는 사람에서의 노출과 동일하거나 약간 높은 수준이었다.
의약품 적정 사용 정보 (DUR)도움말
| 단일/복합 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) | DUR유형 | 제형 | 금기 및 주의내용 | 비고 |
|---|---|---|---|---|---|
| 단일/복합단일 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 메만틴 | DUR유형 임부금기 | 제형정제,경구용액제 | 금기 및 주의내용 2등급 | 비고 |
| 단일/복합단일 | DUR성분(성분1/성분2..[병용성분]) 메만틴 | DUR유형 용량주의 | 제형경구용액제,정제 | 금기 및 주의내용 메만틴염산염 20밀리그램밀리그램 | 비고 |
재심사, RMP, 보험, 기타정보
| 저장방법 | 기밀용기, 실온(1-30℃)보관 | |
|---|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 48 개월 | |
| 재심사대상 | ||
| RMP대상 | ||
| 포장정보 | 56정(14정/PTP × 4) | |
| 보험약가 | 668000040 ( 796원-2024.07.01~) | |
| ATC코드 |
|
수입실적(단위 : $) ※ 외환은행에서 제공한 년도별 평균환율 적용으로 인해 약간의 오차가 있을 수 있습니다.
| 년도 | 수입실적 |
|---|---|
| 2023 | 7,294,813 |
| 2022 | 7,503,790 |
| 2021 | 14,553,102 |
| 2020 | 6,329,005 |
| 2019 | 9,328,825 |
변경이력
| 순번 | 변경일자 | 변경항목 |
|---|---|---|
| 순번1 | 변경일자2022-05-02 | 변경항목성상 |
| 순번2 | 변경일자2022-05-02 | 변경항목용법·용량 |
| 순번3 | 변경일자2022-05-02 | 변경항목저장방법 및 사용(유효)기간 |
| 순번4 | 변경일자2022-05-02 | 변경항목사용상의 주의사항 |
| 순번5 | 변경일자2020-12-07 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번6 | 변경일자2012-08-27 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번7 | 변경일자2012-02-08 | 변경항목용법용량변경 |
| 순번8 | 변경일자2012-01-09 | 변경항목성상변경 |
| 순번9 | 변경일자2012-01-09 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번10 | 변경일자2010-04-20 | 변경항목제품명칭변경 |
| 순번11 | 변경일자2010-04-20 | 변경항목효능효과변경 |
| 순번12 | 변경일자2010-04-20 | 변경항목용법용량변경 |
| 순번13 | 변경일자2010-04-20 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번14 | 변경일자2010-01-07 | 변경항목사용상주의사항변경(부작용포함) |
| 순번15 | 변경일자2007-03-28 | 변경항목성상변경 |