1) 이 약은 항암제를 전문으로 사용하는 과에서만 사용되어야 하며, 항암제의 사용 경험이 있는 전문의의 감독하에서 투여되어야 한다.

2) 경증 내지 중등증의 신장애 환자에 투여할 경우, 신기능을 주의깊게 모니터링해야 하며, 독성에 따라 용량을 조절하여야 한다.

3) 다른 백금제제에 대한 알러지반응의 기왕력이 있는 환자의 경우 특별한 관찰 및 주의가 있어야 한다. 이 약 투여 후 수 분 이내의 발진, 소양, 기관지경련, 호흡곤란, 혈압저하 등을 동반하는 쇼크, 아나필락시스 반응이 보고되고 있으므로, 환자의 상태를 충분히 관찰하고, 아나필락시스 증상이 발생한 경우에는 투약은 즉각 중지되어야 되며, 적절한 대증요법을 시작하여야 한다. 이 경우 이 약의 재투여는 금기이다. 다른 백금제제와 교차반응(때로는 치명적인)이 보고된 바 있다.

4) 약액이 혈관 밖으로 노출되는 경우 주사부위에 경결ㆍ괴사가 일어날 수 있으므로, 즉각 투약을 중지하고 국소 대증요법을 시작하여야 한다.

5) 이 약의 신경학적 독성은 주의깊게 모니터링되어야 하며 특히, 특이적인 신경학적 독성을 일으키는 약물과의 병용투여의 경우 주의하여야 한다. 신경학적 검사를 매 투여전 및 주기적으로 실시하여야 한다.

6) 2시간의 투여 중 또는 투여 후 몇 시간 이내에 급성 인후두이감각증 (laryngopharyngeal dysesthesias)이 발병한 환자의 경우, 이 약의 다음 투여는 6시간 동안 지속하여 투여되어야 한다.

7) 신경학적 증상(지각이상, 감각이상)이 발생하는 경우 증상의 지속기간 또는 중증도에 따라 다음과 같이 용량을 조절하는 것이 권장된다.

- 증상이 7일 이상 지속되고, 동통이 있는 경우, 다음회 이 약의 투여량은 85mg/m²에서 65mg/m² (전이성 결장직장암) 또는 75mg/m²(대장암의 보조 요법)으로 감소시켜야 한다.

- 기능적인 손상 없이 지각이상이 다음 주기까지 지속되면, 다음 회 이 약의 투여량은 85mg/m²에서 65mg/m²(전이성 결장직장암) 또는 75mg/m²(대장암의 보조 요법)으로 감소시켜야 한다.

- 기능적인 손상이 있고 지각이상이 다음 주기까지 지속되면 이 약 투여를 중단하여야 한다.

- 만약 이러한 증상이 이 약 투여 중지 후 개선된다면, 투약 재개를 고려할 수 있다.

- 위암에서 이 약과 5-fluorouricil과 folinic acid를 병용투여받은 환자에서 통증을 수반한 감각이상 또는 기능 손상을 수반한 감각이상이 나타나는 경우, 독성이 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단하고, 회복 후 이 약의 투여량은 100mg/m²에서 75mg/m²으로 감량한다.

8) 치료가 끝난 후 말초 감각 신경병증의 증상이 지속될 가능성이 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 국소의 중등도의 지각이상 또는 기능적 활동을 방해할 수 있는 지각이상이 대장암의 보조 요법으로 투여 중단 후 3년째에도 지속될 수 있다.

9) 병용화학요법으로 이 약을 투여받은 환자에서 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy syndrome 또는 PRES, Posterior Reversible Encephalopathy syndrome)의 사례가 일부 보고되었다. RPLS는 가역적이고 드물게 발생하며 빠르게 전개되는 신경학적 상태로 경련, 고혈압, 두통, 혼란, 시력상실 및 기타 시각적·신경학적 장애를 증상으로 할 수 있다. RPLS는 뇌영상, 되도록이면 MRI를 통한 확인에 기초하여 진단된다.("4. 이상반응"항 참조)

10) 오심, 구토와 같은 위장관 독성은 예방적 및/ 또는 치료 의미의 항구토약으로 처치될 수 있다.

11) 특히 이 약과 5-fluorouracil의 병용투여시 심한 설사/구토로 인해 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색, 저칼륨혈증, 대사성산증, 신기능 손상이 유발될 수 있다.

12) 치명적 결과를 포함하여, 장허혈의 사례들이 보고된 바 있다. 장허혈의 경우, 이 약의 치료를 중단하고 적절한 처치를 시작한다.

13) 만약 혈액학적 독성(호중구수 <1.5 x 10⁹/L 또는 혈소판수 <50 x 10⁹/L) 이 발생하면, 다음회 투여는 혈액학적 수치가 수용가능한 수치로 돌아갈 때까지 연기하여야 한다. 백혈구분획을 포함하는 모든 혈구수는 치료시작전과 매회 투여전 검사해야 한다.

14) 면역억제 효과/감염에 대한 감수성 증가: 화학요법제에 의해 면역력이 약화된 환자에게 생백신 또는 약독화 생백신을 투여하면 심각하거나 치명적인 감염을 유발할 수 있다. 옥살리플라틴을 투여받는 환자는 생백신을 통한 예방접종을 피해야 한다. 사백신 또는 불활화 백신을 투여할 수 있지만, 이러한 백신에 대한 반응은 감소될 수 있다.

15) 이 약과 5-fluorouracil 투여후 설사/구토, 점막염/구내염, 호중구감소증의 발생 위험이 있음을 환자에게 알려주어야 하고, 이러한 증상이 있는 경우, 즉시 의사에게 연락하고 적절한 조치를 하여야 한다.

16) 호중구감소증의 유무에 관계없이, 비신경독성(점막염/구내염 등)이 발생할 경우, 최소한 1등급으로 회복되고/거나, 호중구 수치가 1.5×10⁹/L 이상으로 회복될 때까지 다음회 투여를 연기하여야 한다.

17) 5-fluorouracil과 병용투여할 경우, folinic acid 와 병용투여 유무와 상관없이, 5-fluorouracil 독성으로 인해 5-fluorouracil의 용량을 조절하여야 한다.

18) WHO 4등급 설사, 3-4등급 호중구 감소증(호중구 <1 x 10⁹/L), 열성 호중구 감소증, 3-4등급 혈소판감소증(혈소판수 <50 x 10⁹/L)이 발생하면, 5-fluorouracil 의 용량감소와 함께 이 약의 용량을 85mg/m²에서 65mg/m²(전이성 결장직장암) 또는 75mg/m²(대장암의 보조 요법)으로 감소시켜야 한다.

19) 치명적 결과를 포함하는, 패혈증, 호중구감소성 패혈증 및 패혈성 쇼크가 보고된 바 있다. 이들 중 어느 사례라도 발생하면 이 약의 투여를 중단한다.

20) 치명적 경우를 포함하는 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)가 보고된 바 있다. DIC가 나타나면, 이 약의 치료를 중단하고 적절한 치료를 시작한다.

21) 마른기침, 호흡곤란, 수포음, 방사선으로 증명된 폐의 침윤물과 같은 미지의 호흡기계 증상이 발생하면, 폐 검사를 실시하여 간질성폐질환의 가능성을 배제할 수 있을 때까지 이 약 투여를 중단하여야 한다.

22) 용혈성 요독 증후군(Haenolytic Uraemic Syndrome, HUS)은 생명을 위협할 수 있는 이상반응이다. 미세혈관병증 용혈 빈혈(microangiopathic hemolytic anemia) 증상의 어떤 징후라도 나타날 경우(예: 혈소판 감소증을 동반하는 헤모글로빈 수치의 급격한 감소, 혈청 빌리루빈 수치 증가, 혈청 크레아티닌 증가, BUN 증가 또는 LDH 증가), 이 약의 투여를 중단한다. 이 약의 치료 중단에도 불구하고 비가역적 신부전이 발생할 수 있고, 투석이 필요할 수 있다.

23) 간기능검사 결과에 이상이 있거나 간 전이에 의한 것인지 명확하지 않은 문맥고혈압이 발생하면, 매우 드물게 나타날 수 있는 약물에 의한 간혈관 이상의 가능성을 고려하여야 한다.

24) QT 간격 연장이 심실성 빈맥(Torsade de Pointes 포함)으로 이어질 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 병력 또는 QT 간격 연장의 소인이 있는 환자(QT 간격 연장시키는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증과 같은 전해질 불균형 상태인 환자)에게 이 약을 투여할 경우 주의한다. QT 간격 연장이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단한다.

25) 이 약을 투여받는 환자에게서 치명적 결과를 포함하여 횡문근융해증이 보고된 바 있다. 근육 약화, 발열 또는 어두운 소변색을 동반하는 근육의 통증 및 부종이 있는 경우, 이 약의 치료를 중단한다. 만약 횡문근융해증으로 확정될 경우, 적절한 조치를 취한다. 횡문근융해증과 관련된 약물과 이 약을 병용투여할 경우 주의가 권장된다.

26) 이 약의 투여는 십이지장 궤양 그리고 잠재적 합병증(예: 십이지장 궤양성 출혈, 천공)의 원인이 될 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 십이지장 궤양이 발생한 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 조치를 취한다.

27) 남성과 여성의 불임: 비임상 연구들에서 옥살리플라틴의 유전독성 영향이 관찰되었다. 따라서, 옥살리플라틴은 비가역적 불임의 영향이 있을 수 있기 때문에 이 약으로 치료받는 가임 남성 환자는 치료 중 및 치료 후 최대 12개월까지 아이를 가지지 않아야 하며, 치료전 정자 저장의 여부에 대해 조건을 구하도록 한다. 여성 환자는 이 약의 치료 중 임신해서는 안되며 치료 중 및 치료를 중지한 후 적어도 15개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다(‘7. 임부 및 수유부’항 참조).

28) 시판 후 경험에서 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 관상동맥 연축, 심정지 포함) 및 심부정맥(서맥성 부정맥, 심계항진, 심방세동 포함)이 보고되었다. 급성 관상동맥 증후군 및 심부정맥이 발생한 경우 환자의 유익성-위해성 평가에 따라 이 약의 투여를 조절하거나 중단하여야 한다.

1) 이 약 또는 기타 백금을 함유하는 약제에 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부

3) 첫번째 투여주기이전에 호중구수 <2 x 10⁹/L 이고/이거나 혈소판수< 100 x 10⁹/L로써 골수 억제가 있는 환자

4) 첫번째 투여주기 이전에 기능적 손상이 있는 말초감각신경병증이 있는 환자(말초신경증상이 악화될 우려가 있다.)

5) 신기능이 심하게 손상된 환자(크레아티닌 청소율이 30ml/min 이하)(일반적 주의항 참조)

1) 심질환이 있는 환자(심질환이 악화될 우려가 있다)

2) 감염증이 있는 환자(이 약의 골수기능 억제작용에 의해 감염증이 악화될 우려가 있다)

3) 수두환자(치명적인 전신 장애가 나타날 우려가 있다)

4) 고령자(고령자에 대한 투여 참조)

<5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여>

이 약을 5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여 하였을 때, 가장 빈번한 이상반응은 위장관계(설사, 오심, 구토, 점막염), 혈액계(호중구감소증, 혈소판감소증), 신경계(급성 및 용량축적 말초감각 신경병증) 이상반응이었다. 전반적으로, 이러한 이상반응은 5-FU/FA 단독 투여시보다 이 약과 5-FU/FA를 병용투여할 때 더 빈번하고 정도가 심하였다.

아래 나타낸 빈도는 전이성 결장직장암 및 대장암의 수술후 보조 요법에서의 임상시험(이 약 + 5-FU/FA 투여군 각각 416명과 1108명의 환자를 포함)과 시판후 경험에서 얻어진 결과이다.

아래 표의 빈도는 다음과 같이 정의한다 : 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100, ≤1/10), 때때로(>1/1000, ≤1/100), 드물게(>1/10000, ≤1/1000), 매우 드물게(≤1/10000)(단독보고 포함).

* 아래 자세한 내용 참조

시판후 경험(빈도불명): 패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 범혈구감소증(자가면역성 포함), 이차성 백혈병, 경련, 허혈성/출혈성 뇌혈관 장애, 후두경련, 폐렴(치명적 결과 포함), 횡문근융해증(치명적 결과 포함), 지연형 과민반응, 과민성 혈관염, 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 관상동맥 연축, 심정지 포함), 심부정맥 (서맥성 부정맥, 심계항진, 심방세동 포함), 식도염, 낙상 및 이로 인한 부상

국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에서 나타난 이상반응을 분석한 결과를 함께 나타내었다.

1) 혈액계 및 림프계

① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 혈액계 이상반응

등급별 발생빈도(환자 %)

② 위암에서의 혈액계 이상반응

등급별 발생빈도(환자 %)

국내에서 위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5- fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서, 그 이외의 이상반응으로 4등급의 백혈구감소증이 1례와, 2등급의 이상반응으로 빈혈의 악화가 1례, 백혈구 감소증이 4례가 보고되었다.

③ 기타

드물게(>1/10000, ≤1/1000) :　면역알러지성 혈소판감소증, 면역알러지성 용혈성 빈혈, 치명적 경우를 포함하는 파종성혈관내응고(DIC)

시판 후 사용경험(빈도불명) : 용혈성요독증후군

2) 소화기계

① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 소화기계 이상반응

등급별 발생빈도(환자 %)

② 위암에서의 소화기계 이상반응

등급별 발생빈도(환자 %)

국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용투여 받은 환자에서 그 이외의 2등급의 이상반응으로 식욕부진 7례, 구내염 3례, 딸꾹질 1례가 보고되었다.

③ 예방적 및/또는 치료적 목적으로 강력한 항구토제가 투약된다.

④ 특히 전이성 직장결장암 및 대장암의 보조요법 또는 위암에서 이 약과 5-FU 병용시 중증의 설사 및 구토에 의하여 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색증, 저칼륨증, 대사성산증 및 신장애가 유발될 수 있다.

⑤ 시판후 경험(빈도불명) : 치명적 결과를 포함하여 장허혈, 십이지장 궤양 및 십이지장 궤양성 출혈이나 천공과 같은 합병증(때로 치명적일 수 있다).

3) 신경계

이 약의 용량제한 독성은 신경학적 이상반응이다. 그 주 이상반응은 말초감각 신경병증이며 그 증상은 사지말단의 이상감각증과/ 또는 지각이상이며, 이는 경련을 수반하거나 하지 않을 수도 있고 종종 추위에 의해 촉발된다. 이러한 증상은 이 약물을 투여받은 95%의 환자에서 나타난다. 이 증상은 치료주기사이에는 보통 줄어들지만, 증상의 지속기간은 치료주기가 증가함에 따라 증가한다. 통증 및/ 혹은 기능적 이상이 발생하는 경우, 증상의 지속기간에 따라 용량을 조절하거나 치료를 중지하여야 한다.

기능적 이상은 미세한 동작행위(손발 저림, 연하곤란, 보행장애 등)의 곤란을 포함하며 이는 감각손상의 후유증일 수 있다. 850mg/㎡(10주기)의 축적용량에서 지속적인 증상이 발생할 위험은 약 10%이며, 축적용량이 1,020mg/m² (12주기)일 때 20%에 달한다.

대부분의 경우, 신경학적 징후 및 증상은 투여를 중단한 후 개선되거나 완전히 회복된다. 대장암의 수술후 보조요법에서, 투여를 중단하고 6개월 후, 환자의 87%에서 증상이 전혀 없거나 경미하였다. 3년간의 추적조사 이후에는 약 3%의 환자가 지속적인 중등도의 국소의 지각이상을 보이거나 (2.3%), 기능적 활동을 방해하는 지각이상(0.5%)을 나타내었다.

급성 신경감각 증상이 보고된 바 있다. 이러한 증상은 일반적으로 2시간 동안의 투여 후 또는 수시간 이내에 시작되며 수시간 또는 수일 이내에 저절로 감소되며, 흔히 다음 투여주기에 다시 나타날 수 있다. 종종 차가운 온도나 물체에 노출되었을 때 발생하거나 악화될 수 있다. 이러한 증상은 주로 일시적 지각이상, 감각이상, 지각감퇴를 나타낸다. 인후두 감각이상의 급성 증후군은 1%-2%의 빈도로 발생하는 것으로 추정되며, 이 증후군의 특징은 호흡곤란의 객관적 징후(청색증, 저산소증)나 후두경련 또는 기관지경련(협착음, 천명) 없이, 주관적으로 연하곤란과 호흡곤란/질식을 느끼는 것이다. 때때로 다른 증상, 특히 뇌신경 이상이 관련되거나, 별개로 나타나는 증상으로 안검하수, 복시, 발성불능/발성장애/쉰소리가 관찰되며, 간혹 성대마비, 혀의 감각이상, 또는 구어장애로 표현되기도 하며, 간혹 언어상실증, 삼차신경통/안면통/안구통, 시력감퇴, 시야이상으로 표현되기도 한다. 또한 턱경련/근경련/불수의 근수축/근육단일수축/간대성근경련, 근협동장애/보행장애/조화운동불능/평형장애, 기관지 또는 가슴의 긴장/압박감/불쾌감/통증이 관찰되었다.

심부 건반사의 소실, Lhermitte‘s sign과 같은 신경학적 증상도 이 약 투여중 보고되었다. 시신경염이 단독으로 보고된 바 있다.

4) 알러지 반응

① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 알러지 반응

등급별 발생빈도 (환자 %)

5) 간-담도계

간효소의 상승(1-2등급)은 이 약 투여시 빈번하게 발견되었다. 5-fluorouracil, folinic acid의 두 약물을 병용투여한 군과 5-fluorouracil, folinic acid, oxaliplatin의 세 약물을 병용투여한 군을 비교한 무작위 비교임상실험에서 3-4등급의 간효소상승이라는 이상반응 발현율은 양군에서 상호 필적할 만하다. 국내위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5-fluorouracil 와 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서 3등급의 SGPT 상승이 1례 보고되었다.

매우 드물게 간 정맥폐색성 질환으로도 알려져 있는 간 시누소이드 폐색 증후군, 또는 간 자색반병, 결절증식증, 시누소이드 섬유증, 문맥고혈압 및/또는 아미노전이효소 증가 등과 같은 간 이상과 관련된 병리학적 징후가 보고되었다.

6) 신장 및 비뇨기계

매우 드물게 급성 신부전으로 발전할 수 있는 급성 세뇨관간질 신장해가 보고되었다.

7) 심혈관계

혈전색전증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

심실성 부정맥, 심근경색이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

시판후 경험(빈도불명) : 심실성 빈맥(Torsade de Pointes 포함)으로 이어질 수 있는 QT 간격 연장. 치명적일 수 있다.

8) 대사 및 영양 장애 : 저칼슘혈증이 보고되었다.

9) 기타 이상반응

① 비이글개에 대한 아급성ㆍ만성독성시험결과 130mg/㎡용량에서 시험물질과 관련된 사망이 관찰되었다.

② 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에게서 2등급의 이상반응으로 발열 4례, 체중감소 3례, 감각신경독성 3례, 탈모 3례, 오한 2례, 쇠약 2례 이외에 체중증가, 두통, 인후통, 고혈압, 관절통, 무력증 및 전신통(general bodyache) 가 각각 1례씩 연구자에 의해 약물과 관련이 있는 것으로 보고되었다.

③ 전이성 결장직장암 환자 71명에게 이 약과 5-FU/FA (FOLFOX) 및 베바시주맙을 함께 병용투여한 임상시험을 실시한 결과, FOLFOX 요법에 대하여 예상된 이상반응에 부가적으로 출혈 (45.1%; 3/4등급: 2.8%), 단백뇨 (11.3%; 3/4등급: 0%), 상처치유 장애 (5.6%), 위장관 천공 (4.2%) 그리고 고혈압 (1.4%; 3/4등급: 1.4%)이 FOLFOX/베바시주맙을 병용 투여 시에 보고되었다.

<위암에서 수술 후 보조요법으로 카페시타빈과 병용투여>

Stage II, III 위암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 하는 3상 임상시험(안전성 분석군으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 받은 496명)에서 확인된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(5% 이상 발생)은 다음 표와 같다.

1% 이상, 5% 미만으로 보고된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(%)은 아래와 같다.

- 소화기계: 소화불량(4), 상복부 통증(4), 복부 불편감(2), 장폐색(1),

- 신경계: 두통(4), 미각이상(1)

- 대사 및 영양: 연하저하(2), 고혈당증(1),

- 전신 및 투여부위: 주사부위 반응(1)

- 피부 및 피하조직: 가려움(3), 탈모(3), 색소과다침착(2)

- 감염: 비인두염(3), 상기도 감염(2)

- 호흡기계, 흉부 및 종격: 기침(2), 딸국질(2), 콧물(1), 젖은 기침(1), 구인두 통증(1), 호흡곤란(1)

- 근골격계: 근육통(4), 요통(1)

- 정신계: 불안감(1)

- 간담도계: 고빌리루빈혈증(3), 간독성(2)

- 면역계: 과민반응(2)

- 심장: 빈맥(1)

<절제가능한 국소 진행성 위암에서 수술 전 보조요법으로 도세탁셀 및 S-1과 이 약 100mg/m² 병용 투여>

국소 진행성 위암의 수술 전 보조요법으로서 이 약을 도세탁셀 및 S-1과 병용(DOS) 요법으로 최대 3주기까지 동안 투여받은 241명의 환자(PRODIGY 연구) 중 수술 전 거의 모든 환자 (93.36%)에서 그리고 수술 후 연구 종료시까지 86.89%의 환자에서 약물이상반응(ADR)이 보고되었다. 수술 전 및 수술 후 ADR은 주로 1등급 또는 2등급의 중등도였다.

수술 전 보조 DOS 요법시, 수술 전에 중대한 ADR이 22.41%의 환자에서 보고되었고, 가장 빈번하게 보고된 3등급이상의 ADR은 발열성 중성구 감소증 (9.54%), 중성구 수 감소 (8.71%) 및 설사 (4.56%)였다.

전체적으로 1.66%의 환자에서 수술 전 보조 DOS 요법의 영구 중단으로 이어지는 ADR이 있었고, 51.04%의 환자에서 설사 (9.54%) 및 발열성 중성구 감소증 (9.13%)으로 인해 투여 중단 및 용량조절로 이어지는 ADR을 보고하였다.

수술 전 보조 요법으로서 이 약과 도세탁셀 및 S-1을 최대 3주기까지 병용 투여 받은 국소 진행성 위암 환자에서 수술 전에 보고된 모든 등급 (≥10% 환자) 및 3등급 이상 (≥5% 환자)의 ADR

최대 3주기까지 수술 전 보조 DOS 요법시, 수술 후에 중대한 ADR이 5.34%의 환자에서 보고되었고, 가장 빈번하게 보고된 3등급이상의 ADR은 중성구 수 감소 (4.37%), 중성구 감소증 (2.91%), 피로 (3.4%) 및 설사 (2.91%)였다.

전체적으로 4.37%의 환자에서 치료의 영구 중단으로 이어지는 ADR이 있었고, 40.78%의 환자에서 중성구 수 감소 (11.17%), 설사 (8.25%), 설사 (8.25%), 피로 (6.8%) 및 중성구 감소증 (6.8%)으로 인해 투여 중단 및 용량조절로 이어지는 ADR을 보고하였다.

수술 전 보조 요법으로서 이 약과 도세탁셀 및 S-1을 최대 3주기까지 병용 투여 받은 국소 진행성 위암 환자에서 수술 후에 보고된 모든 등급 (≥10% 환자) 및 3등급 이상 (≥5% 환자)의 ADR

<기타 이상반응>

1) 국내에서 췌장암 환자를 대상으로 실시된 치료적 탐색 임상시험 결과, 혈관통, 구강건조, 사지통증이 흔하게 추가로 보고되었다.

2) 시판 후 경험에서 저칼슘혈증 및 국소 결절 과형성이 보고되었다.

<국내 시판 후 조사결과>

1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 674명의 전이성 결장ㆍ직장암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 57.01%(374/656례)였다. 이 중 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 52.29%(343/656례)로 다음 표와 같다.

2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 633명의 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 49.02%(299/610례)로 보고되었고, 이 중 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 43.93%(268/610례)로 다음 표와 같다.

3) 이 약에 대한 국내 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인되 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유하사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

- 위장관계 장애 : 혀부종

- 대사 및 영양 질환 : 고암모니아혈증

1) 원발 종양을 수술로 완전히 절제(complete resection)한 stage III (Duke's C)의 결장암에 5-fluorouracil과 folinic acid(leucovorin)를 병용하는 보조적 요법(adjuvant treatment)에 대한 이 약의 유효성은 disease-free survival의 개선에 근거를 두고 있으며 4년(중앙값)의 추적관찰기간 후 overall survival에서 이 약의 이점은 입증되지 않았다.

2) 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 위암에 대한 효능ㆍ효과는 반응률을 근거로 허가된 것으로 생존기간의 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다.

3) 골수기능 억제 등의 중대한 이상반응이 일어나는 일이 있어, 때로 치명적인 경과에 이르는 경우가 있으므로, 정기적으로 임상검사(혈액검사, 간기능 검사, 신기능 검사 등)를 하는 등, 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약, 중지 등 적절한 처치를 한다.

4) 신장애 환자에서는 이 약의 한외여과혈장 중 백금의 클리어런스가 감소하므로 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는 경우 적절한 처치를 한다.

5) 수술 전 보조요법으로 이 약과 도세탁셀 및 S-1 (테가푸르/기메라실/오테라실 칼륨) (DOS)을 병용투여받는 환자에서 중성구 감소증 및 그 합병증 증가의 위험이 있다. 환자는 이러한 위험을 완화하기 위하여 1주기부터 예방적 G-CSF를 투여받을 수 있다. 수술 전 보조 DOS 요법을 투여받는 환자는 면밀히 모니터링되어야 한다.

6) 절제 가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 수술 전 보조요법에서, 수술전 보조항암요법을 통한 전체 생존율이 평가되지 않았으므로, 시행 전 잠재적 부작용의 위험성과 이점에 대해 충분히 고려되어야 한다. 또한 최신 위암 진료 지침에 따른 정확하고 면밀한 수술 전 병기 진단을 통해 적절한 대상환자군 선별이 필요하며, 환자의 신체수행능력이나 기저질환 같은 전신 상태를 고려하여야 한다.

7) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 시험은 행해진 바 없다. 그러나 이 약을 투여하였을 때, 어지러움, 구역, 구토, 기타 신경계 증상이 나타날 위험이 증가하며, 그로인해 보행이나 평형유지에 경미하거나 중증도의 영향을 미칠 수 있다. 시각 이상, 특히 일시적 시각 상실 (투여 중단으로 회복 가능)이 운전 및 기계조작능력에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 환자에게 운전 및 기계 조작 능력에 이러한 증상이 나타날 가능성에 대하여 알려주어야 한다.

8) 이 약을 복막내 투여하지 않는다. 허가범위를 벗어난 투여경로인 복막내 투여시, 복막출혈이 발생할 수 있다.

1) 5-fluorouracil 의 투여직전, 이 약 85mg/㎡를 단회 투여받은 환자에서 5- fluorouracil에 대한 영향의 정도는 변하지 않았다. 3주마다 이 약 130mg/㎡을 투여받은 그룹에서 5-fluorouracil의 혈장농도가 약 20% 증가했다.

2) 이 약과 QT 간격 연장의 원인으로 알려진 다른 약물을 병용투여할 경우, 주의를 기울이며 면밀히 모니터링한다.

3) 이 약과 횡문근융해증과 관련된 것으로 알려진 다른 약물을 병용투여할 경우 주의를 기울인다.

4) 옥살리플라틴을 투여받는 환자의 경우 생백신 또는 약독화 생백신 접종을 피해야 한다(‘1. 경고’항 참조).

5) In vitro에서, 다음 화합물들과 병용투여시, 옥살리플라틴의 단백결합의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. : 에리스로마이신, 살리실레이트, 그라니세트론, 파클리탁셀, 발프로산 나트륨.

6) 기타 항악성종양제, 방사선조사 : 세포독성이 증가되어 골수기능 억제 등을 증강하는 일이 있으므로 병용요법을 하는 경우에는 환자의 상태를 충분히 관찰하고 필요에 따라 감량 또는 투약간격을 연장한다.

7) 백금 함유 화합물은 주로 신장을 통해 배설되기 때문에 신독성을 지닌 화합물의 병용에 의해 클리어런스가 감소될 수 있다. 이에 대해 구체적으로 연구된 바는 없다.

권장용량에서 임부에 대한 옥살리플라틴의 안전성에 대한 정보는 현재까지 밝혀진 바 없다.

비임상시험자료에 따르면 권장용량에서 옥살리플라틴은 태아에게 치명적이거나 기형을 유발시킬 것이라고 예상된다. 따라서 이 약은 임신하고 있는 동안에는 사용해서는 안되며 태아위험에 대한 적절한 평가와 환자의 동의하에서만 사용되어야 한다. 모유를 통한 전달에 대해서는 연구되지 않았다. 옥살리플라틴 치료중 수유는 금기이다.

옥살리플라틴은 불임의 영향이 있을 수 있다(‘1. 경고’항 참조). 옥살리플라틴의 잠재적 유전독성 영향으로 인해, 치료 중 및 치료를 중지한 후에 적절한 피임법을 사용해야 한다.

여성 : 이 약으로 치료받는 가임 여성은 치료 중 및 치료를 중지한 후 15개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

남성 : 이 약으로 치료받는 남성은 치료 중 및 치료를 중지한 후 12개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 하며 치료전 정자 저장의 여부에 대해 조언을 구하도록 한다.

이 약 치료 후, 임신을 계획 중인 환자는 유전상담을 받도록 한다.

고령자에서는 일반적으로 생리기능(골수기능, 간기능, 신기능 등)이 저하되어 있으므로, 용량 및 투여 간격에 유의하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

결장암 보조치료의 무작위 임상시험 결과, 이 약을 투여받은 65세 이상 환자에서 65세 미만의 환자에서보다 설사, 탈수, 저칼륨혈증, 백혈구 감소증, 피로, 실신 등의 발생률이 더 높았다. 시작용량의 조절은 필요하지 않았다.

옥살리플라틴의 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여의 경우, 혈소판 감소 등의 골수기능 억제, 과민반응, 오심, 구토, 설사 등 이상반응들의 악화가 나타날 수 있다. 혈액학적 파라미터의 모니터링을 시작하여야 하며, 대증요법을 실시하여야 한다.

1) 배합금기

- 염기성 약물 또는 용액(특히, 5-fluorouracil, 염기성 용액, 트로메타몰, 첨가제로 트로메타몰을 함유하는 folinic acid 약물)과 함께 사용하지 말 것.

- 생리식염수 또는 염소를 함유하는 다른 용액으로 재구성하거나 희석하지 말 것(화합물 함유용액에 의해 분해된다.)

- 동일한 주입용 bag 또는 주입 라인에서 다른 약물과 섞지 말 것.

- 이 약은 알루미늄과 접촉시 분해될 수 있으므로 알루미늄을 함유한 투여장치를 사용하지 말 것.

2) 취급시 주의사항

다른 독성 물질과 마찬가지로 옥살리플라틴 용액 제조 및 취급시는 특별히 주의하여야 한다.

이 약물을 취급할 때에는 항상 작업자와 작업환경이 보호될 수 있도록 주의를 기울여야 한다.

세포독성 물질의 주사용액은 사용되는 약에 대하여 지식을 가지고 있는 전문가에 의해 조제되어야 하며, 작업환경과 작업자가 보호될 수 상태에서 수행되어야 한다. 따라서 이러한 목적의 준비 구역이 필요하며, 이 곳에서는 흡연 및 음식을 먹거나 마시는 것이 금지되어야 한다.

적절한 보호용 장비, 특히 소매가 긴 가운, 보호용 마스크, 모자, 보안경, 멸균된 1회용 장갑, 작업장 보호덮개, 용기, 폐기물 용기가 제공되어야 한다.

배설물 및 구토물은 주의하여 처리해야 한다.

임산부는 세포독성 약물을 취급하지 않도록 주의해야 한다.

깨진 용기는 오염된 폐기물로 간주하여 반드시 주의를 기울여 처리해야 한다. 오염된 폐기물은 레이블링된 견고한 용기에 넣어 태워야 한다.

이 약, 점적투여용 용액이 피부 또는 점막에 묻은 경우, 즉시 물로 철저하게 씻어낸다.

3) 투여시 주의사항

- 알루미늄을 함유하는 투여장치를 사용하지 말 것

- 희석하지 않은 채로 투여하지 말 것

- 희석 용매로는 5% 포도당 용액을 사용한다. 염화나트륨 또는 염소를 함유한 용액으로 희석하지 말 것

- 동일한 주입용 bag에서 다른 약과 혼합하거나 동일한 투여선으로 동시에 투여하지 말 것 (특히, 5-fluorouracil, 염기성 용액, 트로메타몰, 첨가제로 트로메타몰을 함유하는 folinic acid 약물). 다른 약물과 병용투여하는 경우에는 옥살리플라틴 투여후, 5% 포도당 용액으로 주입선을 세척한다.

- 주사부위 직전에 Y-line을 끼우고, 이 약과 folinic acid를 동시에 투여할 수 있다. 이 약물들은 동일한 infusion bag에 섞으면 안된다. Folinic acid는 5% 포도당 등장액으로 희석해야 하며, 염기성 용액 또는 염화나트륨이나 염소를 함유하는 용액으로 희석해서는 안된다.

- 권장용매만을 사용할 것

4) 점적주사용 농축액

- 사용전 육안으로 확인하고 입자가 없는 깨끗한 용액만을 사용한다.

- 이 약은 1회 사용을 위한 것이므로 사용하지 않은 농축액은 폐기한다.

5) 점적주사전의 희석

바이알에서 필요한 양의 농축액을 취하여 250-500ml의 5% 포도당 용액으로 희석하여 이 약 농도가 0.2mg/ml 이상이 되도록 한다.

6) 점적주입

이 약 투여시 미리 hydration 할 필요가 없다.

이 약은 최종농도가 0.2mg/ml 이상이 되도록 5% 포도당 용액 250-500ml에 희석한 후 말초정맥 혹은 중심 정맥선으로 2-6시간 동안 점적주사 하여야 한다. 5-fluorouracil과 병용투여할 경우, 옥살리플라틴은 5-fluorouracil 보다 먼저 투여되어야 한다. 옥살리플라틴 투여 후, 투여선을 세척하고 5-fluorouracil을 투여한다.

7) 폐기

사용하고 남은 주사용액 및 희석, 투여에 사용된 모든 물질은 세포독성제에 관한 병원내 표준 처리기준 및 위험 폐기물 처리에 관한 현행 법에 따라 폐기되어야 한다.

8) 안정성

5% 포도당 용액으로 희석한 용액은 화학적 및 물리학적 관점에서 볼 때, 2-8℃에서 48시간 동안 또는 25℃에서 24시간 동안 안정하다.

미생물학적 관점에서, 주사용액은 즉시 사용하여야 한다.

즉시 사용하지 않는다면 사용전의 저장 기간 및 조건은 사용자의 책임이다. 그러나 통제되고 인정된 무균조건하에서 희석을 실시한 경우 이외에는 2-8℃에서 24시간 이상 보관하여서는 안된다.

1) 이전에 치료경험이 없는 결장 직장암 환자를 대상으로 실시한 다국가, 다기관, 무작위 3상 임상시험에서 5-FU와 folinic acid(210명, 투여 1일 ; folinic acid 200mg/m²을 2시간에 걸쳐 점적 투여후 5-FU 400mg/m²을 bolus로 투여하고, 5-FU 600mg/m²을 22시간에 걸쳐 점적 투여. 투여 2일째 반복)을 2주 간격으로 투여하는 군과 5-FU와 folinic acid를 동일하게 투여하고 옥살리플라틴(85mg/m²을 매2주마다 투여)을 병용하는 군(210명)을 비교한 결과, 투여된 주기의 중간값은 5-FU/folinic acid 투여군에서 11주기, 옥살리플라틴/5-FU/folinic acid 투여군에서 12주기로 나타났다. 독립된 방사선학적 검토(n=420, intent to treat 분석)후, 5-FU/folinic acid에 옥살리플라틴을 병용하여 투여하였을 때 반응율(49% vs 22%)이 유의하게 높았으며 질병 관해 생존기간(8.2개월 vs 6개월)에서도 유의한 차이가 나타났다. 그러나 두 군간 전체 생존기간의 중간값(16개월 vs 14.7개월)에서는 유의한 차이가 없었다. 이 시험은 전체 생존의 차이를 조사하기 위한 것은 아니었다. 또한, 두 군에서 시험 후 다른 약물로 치료한 것이 생존에 영향을 미쳤을 수도 있다.

2) 세균을 이용한 복귀돌연 변이시험, 포유류 배양 세포를 이용한 염색체 이상시험 및 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험에서 모두 양성 효과가 보고되고 있다.

3) 단독정맥 내 투여에 의한 원숭이 안전성약리시험 및 독성시험에서 9.1mg/kg 이상의 용량으로, 투여 후 QTc 연장이나 심근괴사가 관찰되었다는 보고가 있다.

4) 절제가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 표준 치료에 3주기의 수술 전 DOS 보조요법(도세탁셀, 옥살리플라틴, S-1) 추가시의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 전향적, 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정 임상 시험(PRODIGY – EFC13833)이 실시되었다. 일차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 수술 후 병리학적 병기, 완전 절제율(R0 resection rate) 및 안전성이 포함되었다. 무작위 배정은 시험기관 및 TNM staging(T2/N+, T3-4/N+, T4/N-)에 따라 층화되었다. 전체적으로 T2-3N+ 또는 T4N의 임상 stage를 보유한 241명의 환자들이 수술 전 DOS 보조요법과 표준 치료를 받았고, 195명의 환자들은 표준 치료를 받았다. 표준치료에 수술 전 DOS 보조화학요법을 추가함으로써 무진행 생존기간(PFS)이 유의하게 연장되었으며(HR=0.68 [95% CI 0.50-0.93], p=0.015), 3년 무진행 생존률은 66.82% 대 60.24% 였다. 병리학적 병기는 유의하게 낮아졌다: 완전 종양 관해(stage 0)는 10.36% 대 0%에 도달했고(p<0.0001) 완전 절제율(R0 resection rate)은 95.5% 대 83.74%로 유의하게 증가했다(p<0.0001). 선정시점에 임상 병기가 높은 환자들에서 가장 큰 이점이 관찰되었다. (T3-4/N+ 환자군에서 HR 0.72 (95% CI, 0.53, 0.98)) 3년 시점에 두 군 중 어느 군에서도 전체 생존 기간(OS) 중앙값에 도달하지 않았고, 2차 시점(추적관찰 중앙값 67.38개월)에서 FAS군에서 층화요인에 따라 보정된 OS에 대한 HR(기관과 TNM 병기별로)은 0.77 (95% CI 0.56-1.17; Cox proportional hazard model p=0.1177)이었다.