1) 신경이완제악성증후군

다른 신경이완제와 같이, 신경이완제악성증후군(고열, 근육 경직, 자율신경불안증, 의식손상, 횡문근 융해증 및 크레아틴인산활성효소 수치 증가의 특성을 보이는 잠재적으로 치명적 합병증)이 나타날 수 있다. 고열의 경우, 특히 고용량을 투여 받고 있는 환자들은 항정신병약물의 투약을 중지하도록 한다.

2) 신경이완제악성증후군이 없는 환자에서도 횡문근 융해증이 관찰되었다.

3) 이 약은 다른 항도파민제들과 같이 파킨슨병 환자들의 증상을 악화시킬 수 있으므로 주의깊게 투여되어야 하고 신경이완제의 사용이 불가피한 경우에만 사용되어야 한다.

4) QT간격의 연장

이 약은 용량 의존적으로 QT간격을 연장시킨다. QT간격 연장 효과는 Torsade de pointes와 같은 중증의 심실성 부정맥의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 QT간격 연장 효과는 서맥, 저칼륨혈증, 선천성 또는 후천성으로 QT간격이 긴 경우(QT간격을 연장시키는 약물과의 병용)에 의해 더 증강 될 수 있다.

임상적 상황이 가능하다면, 약물 투여 전에 부정맥을 일으킬 수 있는 다음의 요인들을 확인하는 것이 필요하다.

- 55bpm보다 더 늦은 서맥

- 전해질불균형 특히 저칼륨혈증

- 선천적으로 QT간격이 긴 경우

- 현저한 서맥(〈55bpm), 저칼륨혈증, 심장내 전도를 느리게 하거나 QT간격을 연장시키는 약물의 사용

- 심장질환자, 급사 또는 QT간격 연장의 가족력이 있는 경우

QT간격 연장이 나타나면 이 약의 용량을 줄여야 하고 만약 QT간격이 >500 ms이상 나타날 경우 투약을 중단하여야 한다.

5) 뇌졸중

치매 고령 환자를 대상으로 한 임상시험에서 항정신병약물을 치료받은 환자군에서 위약에 비해 뇌혈관 사건의 위험이 3배 증가함이 관찰되었다. 이러한 위험 증가의 기전은 밝혀지지 않았다. 다른 항정신병약물 사용이나 다른 인구 집단에서의 위험성을 배제할 수 없다. 이 약은 뇌졸중 위험 요인이 있는 환자군에서 주의 깊게 투여되어야 한다.

6) 고령 치매 환자

치매 관련 정신질환을 앓고 있어 항정신병치료제를 투여 받고 있는 고령 환자에게서 사망의 위험 증가가 관찰되었다. 17건의 위약-대조 임상시험 분석 결과, 주로 비정형 항정신병약물을 투여한 환자에게서, 위약군에 비해 1.6∼1.7배 높은 사망률을 보였다. 통상적인 10주간의 시험기간 동안 위약군에서의 사망률은 2.6%였고, 치료군에서의 사망률은 4.5%였다. 비정형 항정신병약물의 임상시험에서의 사망의 요인은 다양하였으나, 그 대부분은 심혈관요인(심부전, 급사) 또는 감염(폐렴 등) 때문인 것으로 드러났다. 여러 관찰 연구 결과, 비정형 항정신병약물과 마찬가지로 정형 항정신병약물의 투여로 인한 사망률도 증가됨이 나타났다. 여러 관찰 연구에서의 사망률 증가가 항정신병약물과 어느 정도의 관련이 있는지는 확실하지 않다.

7) 정맥 혈전 색전증

항정신병용제 투여 시 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증의 사례가 보고되었다. 혈전 색전증의 위험 인자를 가진 환자에게 이 약을 투여할 때 유의해야 한다.

8) 유방암

이 약은 프로락틴농도를 증가시킬 수 있으므로 주의해야하며, 유방암의 병력이나 가족력이 있는 환자는 이 약의 투여 시 면밀히 모니터링 하여야 한다.

9) 양성뇌하수체종양

이 약은 프로락틴 수치를 증가시킬 수 있으며, 프로락틴종과 같은 양성뇌하수체종양이 이 약의 치료 시 관찰되었다. 프로락틴 수치가 매우 높거나 뇌하수체종양의 임상적인 징후(예, 시야결손 및 두통)가 있을 경우 뇌하수체 영상을 확인해야 한다. 뇌하수체종양의 진단이 확인되면, 이 약의 투여를 중지해야한다.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 크롬친화세포종이 있거나 있을 것으로 의심되는 환자(몇몇 벤즈아마이드 제제를 포함한 항도파민 약물을 투여받고 있는 크롬친화세포종 환자에게서 중증의 고혈압 반응이 보고된 바 있다.)

3) 15세 미만의 소아

4) 프로락틴-의존성 종양이거나 의심되는 환자(예 : 프로락틴분비 뇌하수체선종, 유방암)

5) 중증의 신장애(크레아티닌청소율〈10 mL/min)환자

6) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부('7. 임부 및 수유부에 대한 투여' 참조)

7) 레보도파를 투여중인 환자

8) 파킨슨 질환과는 무관하게 다음 도파민성 약물을 투여중인 환자

- 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 라이수라이드, 페르골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골라이드, 로피니롤, 셀레길린

9) Torsades de pointes를 유발할 수 있는 다음 약물을 투여중인 환자

- Class Ⅰ의 항부정맥약물 : 퀴니딘, 하이드로퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아마이드, 멕실레틴, 플레카이니드, 프로파페논

- Class Ⅲ 항부정맥약물 : 아미오다론, 소타롤, 도페틸리드, 이부틸리드

- 기타 : 베프리딜, 시사프라이드, 디페마닐, 메타돈, 정맥용에리스로마이신, 미졸라스틴, 정맥용 빈카민, 할로판트린, 스파플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 펜타미딘, 정맥용스피라마이신, 설토프리드, 티오리다진

10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 고령자

2) 경증에서 중등도인 신장애환자(중증 신장애환자는 '2. 다음환자에는 투여하지 말 것' 참조)

3) 서맥, 심장애 환자

4) 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자

5) 선천성 긴QT증후군 환자, QT간격을 연장시키는 약물을 복용하는 환자

6) 발작의 병력이 있는 환자

7) 파킨슨병, 뇌졸중, 고혈당증 환자.

1)이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.

(1) 혈관 및 림프계

- 흔하지 않게 : 백혈구감소증, 호중구감소증 ('5. 일반적 주의' 참조)

- 드물게 : 무과립구증 ('5. 일반적 주의' 참조)

(2) 면역계

- 흔하지 않게 : 알레르기 반응

(3) 내분비계

- 흔하게 : 혈중 프로락틴 수치 증가(가역적임)로 다음 임상증상이 나타날 수 있다. 유즙과다분비, 무월경, 여성형 유방, 유방통, 발기부전, 불감증

- 드물게 : 양성뇌하수체종양(예, 프로락틴종) ('1. 경고' 및 '2. 다음환자에는 투여하지 말 것' 참조)

(4) 대사 및 영양계

- 흔하지 않게 : 고혈당증 ('5. 일반적 주의' 참조), 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증

- 드물게 : 저나트륨혈증, 항이뇨호르몬 부적절 분비증후군 (SIADH: syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion)

(5) 정신계

- 흔하게 : 불면, 불안, 초조, 극치감 기능이상

- 흔하지 않게 : 혼동

(6) 신경계

- 매우 흔하게 : 추체외로 증상(진전, 경직, 운동감소증, 타액분비항진, 정좌 불능, 운동이상증). 이러한 증상들은 용량이 최적으로 조절되면 대개 경미하며, 일부 경우에는 이 약의 중단 없이 항파킨슨 약물 투여로 회복된다. 용량과 연관된 추체외로 증상의 발현은 50∼300 mg/day의 용량에서 음성 증상이 주된 환자에서 매우 낮게 나타났다.

- 흔하게 : 졸음, 급성 근육긴장이상(경련성 사경, 안구 운동발작, 입벌림장애 등). 근육긴장이상은 이 약의 중단 없이 항파킨슨 약물의 투여 시 회복된다.

- 흔하지 않게 : 대개 장기투여 시 일차적으로 혀 및/또는 얼굴의 규칙적인 불수의 운동이 특징인 지연이상운동이 보고되었다. 항파킨슨 약물은 효과가 없거나 증상을 악화시킬 수 있다. 발작.

- 드물게 : 신경이완제악성증후군 (잠재적으로 치명적 합병증, '1. 경고' 참조)

- 발현빈도 불명 : 좌불안석증을 동반하거나 동반하지 않은 하지불안증후군

(7) 눈

- 흔하게 : 시야흐림

(8) 심장

- 흔하지 않게 : 서맥

- 드물게 : QT 간격 연장, Torsade de pointes나 심실빈맥과 같은 심실성 부정맥, 심실세동, 심정지, 급사 ('1.경고' 참조)

(9) 혈관계

- 흔하게 : 저혈압

- 흔하지 않게 : 혈압 상승

- 드물게 : 폐 색전증을 포함한 때때로 치명적인 정맥 혈전 색전증, 심재성 정맥 혈전증('1. 경고' 참조)

(10) 호흡계, 흉부, 종격계

- 흔하지 않게 : 코 울혈, 흡인성 폐렴 (다른 항정신병약, 중추신경계 억제제와 주로 관계 있음)

(11) 소화기계

- 흔하게 : 변비, 구역, 구토, 구강건조

(12) 간, 담도계

- 흔하지 않게 : 간세포성 손상

(13) 피부 및 피하조직

- 드물게 : 혈관부종, 두드러기

- 발현빈도 불명 : 광과민반응

(14) 근골격계 및 연결조직

- 흔하지 않게 : 골감소증, 골다공증

- 발현빈도 불명 : 횡문근 융해증, 혈중 크레아틴인산활성효소 수치 증가

(15) 신장, 비뇨기계

- 흔하지 않게 : 요저류

(16) 손상, 중독 및 시술 합병증

- 발현빈도 불명: 신체 균형을 저해하는 약물이상반응의 결과에 따른 낙상

(17) 임신, 출산 및 주산기

- 발현빈도 불명 : 신생아 약물 금단 증후군 ('7. 임부 및 수유부에 대한 투여' 참조)

(18) 기타

- 흔하게 : 체중 증가

- 흔하지 않게 : 주로 트랜스아미나제 같은 간효소 증가

- 매우 드물게 : 즉시형 두드러기 또는 기관지경련

- 비정형 항정신병 약물에 대하여 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 6년 동안 639명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사결과 이상반응은 약과의 인과관계에 상관없이 13.30%(85명, 96건/639명)로 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계가 있다고 조사된 것은 11.89%(76명, 87건/639명)로 다음과 같다.

(1) 중추 및 말초 신경계 : 추체외로장애(2.82%), 과운동증(1.72%), 진전(1.72%), 긴장항진(0.16%), 안구운동발작(0.31%), 언어장애(0.31%), 어지럼증(0.31%), 근긴장이상(0.16%), 두통(0.16%), 운동장애(0.16%)

(2) 정신기계 : 졸음(2.35%), 불안(흥분)(0.16%), 사고이상(0.16%), 섬망(0.16%)

(3) 전신 : 체중증가(0.47%), 무력(0.16%)

(4) 내분비계 : 비산욕기간 중 모유이행(0.31%), 여성형유방(0.16%), 고프로락틴혈증(0.16%)

(5) 위장관계 : 구역(0.31%), 구토(0.16%), 위장관질환(0.16%)

(6) 자율신경계 : 발한증가(0.16%), 타액증가(0.16%)

(7) 기타 : 시각이상(0.16%), 빈뇨(0.16%)

이중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응은 어지러움 2건, 두통, 불안(흥분), 사고이상, 섬망, 무력, 발한증가, 시각이상, 빈뇨 각 1건으로 조사되었다.

65세 이상의 고령자군에서 이상반응 발현율(33.33%, 7/21명)이 65세 미만의 이상반응 발현율(12.62%, 78/618명)보다 통계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다.

1) 장기간 신경이완제를 투여 받을 환자에게 초기 평가되어야 할 부분으로서 심전도 실행이 권장된다.

2) 이 약을 포함한 비정형 항정신병약물을 투여 받은 환자에게서 고혈당증이 보고된 바가 있으므로, 당뇨병이거나 당뇨병의 위험이 있는 환자에게 이 약 투여 시작 시 적절한 혈당측정이 이뤄져야 한다.

3) 신경이완제들은 뇌전증발작 발현 역치를 낮추는 것으로 알려져 있다. 발작을 일으킨 경험이 있는 환자들은 이 약을 투약 받는 동안에 면밀히 모니터링 되어야 한다.

4) 고용량의 항정신병 약물 투여를 갑자기 중단하는 경우 드물게 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단증상들이 보고되었다. 정신병 증상이 재발할 수 있으며, 불수의 운동장애(정좌불능, 근육긴장이상, 운동이상 등)가 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하고자 할 때에는 서서히 용량을 줄여나가는 방법이 바람직하다.

5) 이 약은 신장을 통해 배설된다. 신장애의 경우에 용량을 감소시켜야 하며, 간헐적 치료가 고려될 수 있다.

6) 다른 신경이완제와 마찬가지로 고령환자의 경우는 이 약의 투여 시 저혈압이나 진정으로 인한 위험을 주의해야 한다.

7) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 원인불명의 감염이나 발열은 혈액질환의 징후일 수 있으므로 혈액검사를 즉시 실시한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

8) 권장용량으로 사용한다 해도 이 약은 졸음 및 시야흐림을 유발하여 운전능력, 기계조작, 위험한 업무수행에 영향을 미칠 수 있으므로 주의하여야 한다. 이 점은 특히 알코올과 병용하는 경우 발생한다.

1) 병용금기

(1) Torsades de pointes을 유발할 수 있는 약물 : 심실성 부정맥(특히 Torsades de pointes) 위험을 증가시킨다.

- Class Ⅰ 항부정맥약물 : 퀴니딘, 하이드로퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아마이드, 멕실레틴, 플레카이니드, 프로파페논

- Class Ⅲ 항부정맥약물 : 아미오다론, 소타롤, 도페틸리드, 이부틸리드

- 기타 : 베프리딜, 시사프라이드, 디페마닐, 메타돈, 정맥용에리스로마이신, 미졸라스틴, 정맥용빈카민, 할로판트린, 스파플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 펜타미딘, 정맥용스피라마이신, 설토프리드, 티오리다진

(2) 레보도파 : 레보도파와 신경이완제는 상호 길항적이다. 신경이완제로 인해 야기되는 추체외로 증상의 경우, 레보도파로 치료해서는 안되고(도파민성 수용체가 신경이완제에 의해 차단된다.), 대신에 항콜린성 약물을 사용하도록 한다. 레보도파를 투약받고 있으며 신경이완제 치료가 필요한 파킨슨병 환자들에게는 도파민 치료를 계속하는 것이 비논리적이다. 도파민 치료는 정신적 이상을 더 악화시키고 신경이완제에 의해 차단되어 수용체에서 작용을 나타낼 수가 없기 때문이다.

(3) 파킨슨 질환과는 무관하게 투여되는 도파민성 약물(아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 라이수라이드, 페르골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골라이드, 로피니롤, 셀레길린) : 도파민성 약물과 신경이완제는 상호 길항적이다. 만약 신경이완제의 투여로 인해 추체외로증상이 나타나면 도파민성 약물을 투여하지 말고 항콜린성 약물을 사용해야 한다.

(4) 알코올 : 알코올은 신경이완제의 진정효과를 강화시킨다. 주의력이 떨어져 운전 또는 기계조작에 위험성이 더 증가될 수 있다. 알코올 및 알코올을 함유한 약물을 섭취하지 않도록 한다.

2) 병용주의

(1) 다음 약물은 Torsades de pointes나 QT간격 연장의 위험을 증가시킬 수 있다. 병용투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 병용투여를 피할 수 없을 경우 환자의 임상상태나 심전도를 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

- 베타차단제(소타롤제외 : '6. 상호작용, 1)병용금기' 참조)

- 칼슘채널차단제 : 딜티아젬, 베라파밀

- 클로니딘, 구안파신(guanfacine), 디기탈리스, 메플로킨

- 저칼륨혈증을 유발하는 약물 : 심실성부정맥(특히, Torsades de pointes)의 위험을 증가시킬 수 있으므로 약물 투여 전에 저칼륨혈증을 치료하고, 환자의 임상상태, 혈청전해질과 심전도를 주의깊게 모니터링하여야 한다.

- 저칼륨성 이뇨제, 자극성 완하제, 정맥용 암포테리신 B, 글루코코르티코이드, 테트라코삭타이드(tetracosactides)

- 항콜린에스테라제 : 도네피질, 리바스티그민, 타크린, 암베노늄, 갈란타민, 피리도스티그민, 네오스티그민

- 일부 신경이완제 : 티오리다진, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 트리플루오페라진, 시아메마진, 설피리드, 설토프리드, 티아프라이드, 피모지드, 할로페리돌, 드로페리돌

(2) 이미프라민과 같은 삼환계 항우울제 및 리튬(병용 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 특별히 필요한 경우에는 신중히 투여해야 한다.)

(3) 파킨슨 환자에게 투여되는 도파민성 약물(아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 엔타카폰, 리수리드, 페르골리드, 피리베딜, 프라미펙솔, 퀴나골리드, 로피니롤, 셀레길린) : 도파민성 약물과 신경이완제는 상호 길항적이다. 도파민성 약물은 정신병적 이상을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 따라서, 도파민성 약물을 투여받고 있는 파킨슨 질환이 있는 환자들에게 신경이완제를 투여할 필요가 있다면 도파민성 약물을 서서히 감량하여 중단시킨다(만일 도파민성 약물을 갑자기 중단시키면, 환자에게서 신경이완제악성증후군의 위험성이 증가될 수 있다.).

(4) 항고혈압 약물 : 항고혈압 효과와 기립성 저혈압의 위험이 증가될 수 있다(부가적 효과).

(5) 다른 중추신경 억제제와 병용시 중추 억제 효과가 강화될 수 있다. 주의력이 떨어져 운전 또는 기계조작에 위험성이 더 증가될 수 있다.

- 진정성 항불안약, 모르핀 유도체(진통제와 진해제), 마취제, H1 항히스타민제, 바르비트류제, 항불안제, 벤조디아제핀, 수면제, 진정성 항우울제(아미트리프틸린, 독세핀, 미안세린, 미르타자핀, 트리미프라민), 탈리도마이드, 바클로펜, 피조티펜

(6) 아미설프리드와 클로자핀 병용 시 아미설프리드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

1) 동물실험에서 최기형성과 태아/배아 독성에 관하여 직접 혹은 간접적인 악영향이 나타나지 않았다. 자손에게 신경발달장애를 일으킬 수 있다는 동물실험 결과는 부족하다.

2) 이 약은 태반을 통과한다.

3) 임신 중 이 약의 사용에 대한 임상 경험은 매우 제한적으로 임신 중 이 약에 대한 안전성은 확립되지 않았다.

4) 임신3기에 이 약을 포함한 항정신병 약물에 노출된 태아에서 추체외로 증후군, 금단증상을 포함한 이상반응의 위험이 있으며, 증상의 중증도와 분만 이후의 지속 기간은 다양할 수 있다. 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 떨림, 졸림, 호흡곤란, 음식물섭취장애가 보고된 바 있다. 따라서 신생아를 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

5) 생식능력 : 동물실험에서 프로락틴과 관련된 이 약의 약물학적 요인으로 생식능력 감소가 관찰되었다.

6) 이 약을 투여받은 수유부의 모유에서 이 약이 발견되었다. 수유부에서 이 약은 금기이다.

18세 이하의 청소년 환자에게 이 약을 투여하는 것에 대한 자료가 한정되어 있으며, 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 15∼18세 환자에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않으며, 15세 미만의 소아에는 투여하지 않는다.

65세 이상의 고령자를 치료하는 것은 권장되지 않는다. 이러한 환자군에서 이 약의 사용은 다른 신경이완제와 같이 저혈압이나 진정의 위험을 야기할 수 있다.

1) 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 제한적이다. 일반적으로 약물의 약리학적 효과의 증가로 인해 나타나는 임상적 증후와 증상들(졸음, 진정, 혼수, 저혈압, 추체외로 증상)이 보고된 바 있다. 치명적인 증상(사망 등)은 주로 다른 항정신성약물과 병용투여한 경우에 보고되었다.

2) 이 약에 대한 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 급성 과량투여의 경우에 있어서는 다른 약물을 병용 투여하는지 확인하고 적절한 처치를 취해야 한다.

(1) 생명에 영향을 미치는 기능을 면밀히 모니터링한다.

(2) 환자가 회복될 때까지 심기능(QT간격의 연장 위험)을 계속 모니터링한다.

(3) 중증의 추체외로 증후군이 발생한 경우, 항콜린성 치료를 시행해야 한다.

(4) 이 약은 매우 약하게 투석되므로 혈액 투석은 약물제거에 소용이 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.