1) 이 약의 주성분 또는 첨가물에 대한 과민증 환자

2) 마우스, 햄스터 또는 소의 단백질에 대한 과민증 환자

1) 조직인자가 정상보다 과발현하는 병리조건에서, 이 약물 처치와 관련한 혈전성 사건의 발생 또는 파종 혈관 내 응고 유발 위험이 있을 수 있다.

이와 같은 상황은 진행성 죽상 경화성 질환, 압착손상, 패혈증, 파종 혈관 내 응고 등이 있는 환자를 포함할 수 있다. 혈전 색전성 합병증의 위험성 때문에 이 약을 관상동맥 심질환의 이력이 있는 환자, 간질환 환자, 수술 후 환자, 임신 또는 출산 전후 여성, 신생아, 혈전 색전증 사건 또는 파종 혈관 내 응고의 위험성이 있는 환자에게 투여할 때는 주의를 기울여야 한다. 이 경우 치료의 유익성이 이러한 합병증의 위험을 상회하여야 한다.

가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 치료 반응 감소, 발열, 발진, 정맥 혈전 색전증 사건, 가려움 및 두드러기이다. 이러한 반응은 흔하지 않게 보고되었다(1/1,000 이상 1/100 미만).

아래 표에 임상시험 및 자발적(시판후) 보고에서 보고된 약물이상반응이 열거되어 있다. 각 빈도의 그룹 안에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 나타내었다. 시판후 보고에서만 보고된(예. 임상 시험에서는 보고되지 않은) 약물이상반응의 빈도는 ‘알려지지 않은’으로 표시하였다.

혈우병 A와 B, 후천적 혈우병, 제 VII인자 결핍 또는 글란즈만 혈소판무력증(Glanzmann’s thrombasthenia) 환자를 대상으로 484 명의 환자(4297건의 치료 에피소드를 포함)에서 실시된 임상시험에서 약물이상반응은 흔하게(1/100 이상 1/10 미만) 보고되었다. 임상시험에서 발생한 치료 에피소드의 총 건수가 10,000건 미만이기 때문에, 분류 가능한 약물이상반응의 최저 빈도는 드물게(1/10,000 이상 1/1,000 미만)이다.

가장 빈번한 약물이상반응은 발열 및 발진(흔하지 않은: 1/1,000 이상 1/100 미만)이고, 가장 중대한 약물이상반응은 정맥 혈전 색전증 사건(흔하지 않은: 1/1,000 이상 1/100 미만)과 동맥 혈전 색전증 사건(드물게: 1/10,000 이상 1/1,000 미만)이다.

중대한 약물이상반응과 중대하지 않은 약물이상반응 모두의 발현 빈도를 기관계에 따라 아래 표에 표시하였다.

표. 임상시험 및 자발적(시판후) 보고에서 보고된 약물이상반응

* 효과의 부족(치료 반응의 감소)이 보고되었다. 이 약의 권장 용법·용량을 따르는 것이 중요하다.

혈액응고인자 억제제의 형성

시판 후 조사와 임상 경험에서 혈우병 A 또는 B 환자에게 이 약 또는 제7인자의 억제제가 생성된다는 확정적인 보고는 없었다. 선천적 7인자 부족 환자에게서 이 약에 대한 항체 형성이 시판 후 관찰 레지스트리에서 보고되었다.

제7인자 결핍 환자를 대상으로 한 임상시험들에서, 이 약과 7인자에 대한 항체의 생성은 약물이상반응으로 보고되었다(빈도: 흔한(≥1/100에서 <1/10까지). 몇몇의 경우에서는, 항체가 in vitro에서 억제 효과를 나타내었다. 항체가 생성될 수 있는 위험 인자로 이전에 사람 혈장 치료, 혈장 유래 7인자의 치료, 제7인자 유전자의 중증 변이, 이 약의 과용량 투여가 있다. 이 약으로 치료를 받는 제7인자 결핍 환자는 제7인자의 항체에 대한 모니터링이 시행되어야 한다(‘4. 일반적 주의’ 참고).

혈전 색전증 사건-동맥 및 정맥

허가사항 외의 적응증에 이 약을 투여할 때, 동맥 혈전 색전증 사건은 흔하게(1/100이상 1/10미만) 나타났다. 허가사항 외의 적응증을 대상으로 다양한 임상 상황 하에서 진행되어 위약 대조군 시험들로부터 메타 분석을 실시한 결과 더 높은 동맥 혈전 색전증 사건(약물이상반응 표의 혈관장애항 참조)(이 약 치료군 5.6% vs. 위약군 3.0%)이 보고되었다. 이들 각각은 서로 다른 환자의 특성을 나타내며 따라서 다른 위험요인들을 가지고 있다고 볼 수 있다.

이 약의 안전성과 유효성은 허가사항 외의 적응증에 대해 확립되지 않았으며 따라서 권장하지 않는다.

혈전 색전증 사건은 심정지를 유발할 수 있다.

후천적 혈우병 환자

61명의 후천적 혈우병 환자를 대상으로 진행된 임상 시험에서 총 100건의 치료 에피소드가 이루어졌는데 다음의 약물이상반응이 조금 더 잦은 빈도로 보고되었다(치료 회수를 기준으로 1%): 동맥 혈전 색전증 사건(뇌동맥 폐색, 뇌혈관 사고), 정맥 혈전 색전증 사건(폐색전증과 심부정맥혈전증), 협심증, 구역, 발열, 홍반성 발진, 섬유소 분해산물 증가

중증의 산후 출혈 여성

무작위 배정, 공개 라벨 임상시험에서 이 약(투여 용량 중앙값 58 μg/kg)을 단회 투여 받은 51명의 환자 중 2명에서 정맥 혈전 색전증 사건이 보고되었고 이 약으로 치료받지 않은 33명의 환자에서는 보고되지 않았다. 어느 치료군에서도 동맥 혈전 색전증 사건은 보고되지 않았다.

4건의 비중재 연구에서, 이 약(투여 용량 범위 중앙값 63-105 μg/kg)으로 치료받은 358명의 환자 중 3명(0.8%)에서 정맥 혈전 색전증 사건이 보고되었고 이 약으로 치료받은 환자 1명(0.3%)에서 동맥 혈전 색전증 사건이 보고되었다.

임신 및 중증의 산후 출혈과 관련된 혈전 색전증 위험에 기여하는 것으로 알려진 요인은 ‘4. 일반적 주의’를 참조한다.

1) 재조합 혈액응고 제7인자인 이 약물이 마우스 IgG, 소 IgG, 기타 배양 단백질(햄스터, 소혈청 단백질) 등의 표지량을 포함할 수도 있기 때문에, 이 약물로 처치된 환자에서 이 단백질들에 대한 과민증이 발생할 가능성이 있다. 과민증이 발생할 경우 항히스타민의 정맥 투여가 고려되어야 한다.

2) 만약 알러지 또는 아나필락시스 반응이 나타나면, 투약을 즉각 중단해야 한다. 아나필락시스 쇼크의 경우, 쇼크에 대한 표준 치료가 시행되어야 한다. 환자들에게 과민반응의 초기 증상에 대해 알려주어야 한다. 그러한 증상이 나타날 경우 환자들은 이 약의 사용을 즉시 중단하고 주치의에게 연락할 것을 권고한다.

3) 중증 출혈의 경우 이 약물은 혈액응고 제8인자나 9인자 저해제를 가진 혈우병 환자의 치료를 전문으로 하는 병원이나 의사가 투여해야 한다.

4) 만약 출혈이 조절되지 않으면, 반드시 병원에서 치료해야 한다. 환자/간병인은 의사에게 가장 신속한 방법으로 이 약의 사용에 대한 모든 것을 알려야 한다.

5) 혈액응고 제7인자 결핍환자의 프로트롬빈시간과 혈액응고 제7인자의 활성을 이 약의 주사 전후에 모니터링 해야 한다. 제7인자의 활성이 기대 수치에 도달하지 못하거나 권장용량 투약에도 출혈이 조절되지 않거나, 항체의 생성이 의심되는 경우, 항체분석을 실시해야 한다. 혈전증은 수술 시 이 약을 투여 받은 7인자 결핍 환자에서 보고되었지만 이 약으로 치료받는 7인자 결핍 환자에서 혈전증의 위험성은 알려지지 않았다.

6) 중증의 산후 출혈 및 임신의 경우, 임상 상태(분만, 중증의 출혈, 수혈, 파종 혈관 내 응고, 수술/침습적 시술, 응고병증)가 혈전 색전증 위험(특히, 이 약 투여와 관련된 정맥 혈전 색전증 위험)에 기여하는 요인으로 알려져 있다('3. 이상사례’ 참고).

1) 이 약과 다른 응고인자 농축물 사이의 잠재적 상호작용 위험성은 알려져 있지 않다. 이 약은 활성형 또는 비활성형 프로트롬빈 복합체 농축물과 병용투여 하지 않는다.

2) 항섬유소용해제는 혈우병 환자의 수술과 관련하여 혈액 손실을 감소시킨다고 보고되어 왔다. 특히, 정형외과적 수술과 구강과 같이 섬유소용해 활동이 풍부한 신체 부분의 수술시에 더욱 그러하다. 또한 항섬유소용해제는 산후 출혈이 있는 여성의 혈액 손실을 감소시키기 위해서도 사용된다. 그러나, 항섬유소용해제와 이 약과의 병용투여에 의한 치료 경험은 제한적이다.

3) 비임상시험을 근거로 이 약과 13인자(유전자재조합)의 병용 투여는 권장하지 않는다. 이 약과 13인자(유전자재조합)의 상호작용에 대한 가용한 임상 자료는 없다.

1) 임부

예방책으로서, 임신 중에 이 약의 사용을 피하는 것이 좋다. 허가된 적응증 범위 내에서 임부에게 노출된 제한된 자료에서는 이 약이 임신 또는 태아/신생아에게 미치는 유해반응은 없었다. 지금까지, 그 외 다른 역학적 자료는 없다. 동물연구에서는 임신, 배아/태아 발달, 출산 또는 출생후 발달에 직접 또는 간접적인 유해한 영향을 미치지 않는다.

2) 수유부

이 약이 유즙으로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 이 약의 유즙 배설에 대한 동물연구는 시행되지 않았다. 수유를 지속할 것인지 이 약으로의 치료를 계속할 것인지에 대한 결정은 아이에게 수유를 하는 것이 이득인지와 여성에게 이 약으로의 치료가 이득인지가 고려되어 이루어져야 한다.

3) 고령자

고령자에 대한 체중 kg당 270μg을 1회 주사하는 용법에 대한 임상적 경험은 없다.

1) 이 약의 용량제한독성에 대한 연구는 임상시험에서 시행되지 않았다.

2) 혈우병 환자에게 있어서 과량투여에 대한 케이스가 13년 동안 세 건 보고되었다. 과량투여와 관련하여 보고된 유일한 부작용은 이 약 5.5mg 대신 24mg을 투여 받은 16세의 환자에게서 일시적으로 약간 혈압이 상승한 것이었다.

3) 후천적 혈우병 또는 글란즈만 혈소판무력증 환자에게서는 어떠한 과량투여도 보고되지 않았다.

4) 권장 용량이 15-30μg/kg인 7인자 결핍증이 있는 고령자(>80세) 남자환자에게 이 약을 권장용량보다 10 내지 20배 처치하였을 때 혈전증(후두부 출혈)이 보고되었다. 또한 이 약에 대한 항체의 생성이 과량투여와 관련하여 제7인자 결핍 환자 1명에게서 보고되었다.

5) 추가적인 위험성에 대한 정보가 없으므로 투여계획은 권장되는 것보다 의도적으로 연장되어서는 안 된다.

운전 및 기계작동 수행능력에 대한 영향에 대해서 연구를 수행한 바 없다.

가정 내 자가 주사 시, 이 약의 투여를 시작하기 전 환자들은 의료인으로부터 적절한 주사 기술에 대해 교육을 받아야 한다. 이러한 교육은 부적절한 주사 부위, 주사침 찔림, 불완전한 투여와 같은 투약 실수의 위험성을 줄여줄 수 있다.

이 약의 용제는 프리필드 시린지로 제공된다. 아래의 설명대로 취급한다.

분말 바이알과 용제 프리필드 시린지

깨끗하고 균이 없는 상태에서 조작되어야 한다.

조제(Reconstitution)

9. 적용상의 주의 ::: , A) 조제 시에 이 약의 분말 바이알 및 용제 프리필드 시린지를 실온으로 가져온다.

	A) 조제 시에 이 약의 분말 바이알 및 용제 프리필드 시린지를 실온으로 가져온다.
	B) 바이알에서 플라스틱 캡을 제거한다. 캡이 헐겁거나 없는 경우에는 그 바이알은 사용하지 않는다. 바이알에 있는 고무마개를 알코올 스왑으로 닦고 사용 전 건조시킨다. 닦은 후 고무마개를 만지지 않도록 한다.
	C) 보호캡을 그대로 둔 채로 보호지를 바이알 아답터에서 제거한다. 보호지가 완전히 붙어있지 않거나 손상되었다면 그 바이알 아답터는 사용하지 않는다.
	D) 바이알 아답터를 바이알에 부착한다.
	E) 엄지와 검지를 이용하여 바이알 아답터 보호캡을 살짝 돌려 바이알 아답터로부터 빼낸다.
	F) 저항이 느껴질 때까지 프리필드 시린지 안으로 플런저 막대를 시계방향으로 돌려 끼워 넣는다.
	G) 시린지 캡이 잘릴 때까지 구부려서 프리필드 시린지에서 캡을 제거한다. 시린지 캡 아래 있는 시린지 팁을 만지지 않도록 한다. 만약 시린지 캡이 헐겁거나 없다면 그 프리필드 시린지는 사용하지 않는다.
	H) 프리필드 시린지를 바이알 아답터에 단단히 끼운다.
	I) 프리필드 시린지를 바이알이 아래쪽을 향하도록 약간 기울여 든다. 플런저 막대를 눌러 용제를 모두 바이알로 주입한다.
	J) 플런저 막대를 누른 채로 바이알을 부드럽게 돌려 분말이 모두 용해되도록 한다. 거품이 생길 수 있으므로 흔들지 않는다.

고용량이 필요하다면, 새로운 약으로 위의 과정을 반복한다.

조제한 용액은 무색이며 투여하기 전에 이물질과 변색이 있는지 육안으로 검사해야 한다.

이 약은 조제 후 즉시 사용하는 것을 권장한다. 조제한 용액의 보관 조건은 ‘10. 보관 및 취급상의 주의 사항’을 참고한다.

투여(Administration)

9. 적용상의 주의 ::: , K) 플런저 막대가 완전히 들어가 있는 상태를 유지한다. 바이알이 위로 향하도록 뒤집는다. 플런저 막대를 누르는 것을 중지하고 플런저 막대가 뒤로 밀리도록 하여 조제된 액이 시린지로 채워지도록 한다. 플런저 막대를 약간 뒤로 당겨서 용액을 시린지로 뽑아낸다. 바이알을 거꾸로 들고 있는 동안 시린지를 살짝 쳐서 공기 방울이 위로 모이도록 한다. 공기 방울이 빠질 때까지 천천히 플런저 막대를 민다. 만약 총 양이 필요하지 않다면, 시린지의 눈금을 이용하여 필요한 양만큼 취한다.

	K) 플런저 막대가 완전히 들어가 있는 상태를 유지한다. 바이알이 위로 향하도록 뒤집는다. 플런저 막대를 누르는 것을 중지하고 플런저 막대가 뒤로 밀리도록 하여 조제된 액이 시린지로 채워지도록 한다. 플런저 막대를 약간 뒤로 당겨서 용액을 시린지로 뽑아낸다. 바이알을 거꾸로 들고 있는 동안 시린지를 살짝 쳐서 공기 방울이 위로 모이도록 한다. 공기 방울이 빠질 때까지 천천히 플런저 막대를 민다. 만약 총 양이 필요하지 않다면, 시린지의 눈금을 이용하여 필요한 양만큼 취한다.
	L) 바이알 아답터를 바이알과 함께 돌려 뺀다. 주사 준비가 되면 의사의 지시에 따라 주입한다. 주의: 프리필드 시린지는 유리로 만들어졌고 표준 루어락 연결장치와 사용할 수 있도록 고안되었다. 주사침이 없는, 내부에 스파이크가 있는 연결장치 중에 프리필드 시린지와 사용이 부적절한 것이 있다. 이 부적절한 사용으로 이 약이 투여되지 않거나, 또는 주사침이 없는 연결장치에 손상을 일으킬 수 있다. 따라서 주사침이 없는 연결장치를 통한 투여를 위해서는 조제된 용액을 10mL의 표준 멸균 루어락 플라스틱 시린지에 옮기는 과정이 필요하며, 이 과정은 J 단계 이후 바로 시행되어야 한다.
	M) 주사기, 바이알, 미사용 제품, 기타 폐기물 등을 의사의 지시에 따라 안전하게 폐기한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 분말 및 용제 25℃ 이하에서 보관한다.

3) 분말 및 용제는 차광하여 보관한다.

4) 동결을 피해야 한다.

5) 조제 후 화학적 및 물리학적 안정성은 25℃에서 6시간, 5℃에서 24시간으로 입증되었다. 미생물학적 관점에서 조제 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용하기 전 보관 시간과 보관 조건은 조제자의 책임이며, 2℃ - 8℃에서 24시간을 초과해서는 안 된다. 조제한 용액은 바이알에 보관한다.

(1) 작용 기전 (mechanism of action)

이 약은 활성화된 재조합 혈액응고인자 VII을 주성분으로 한다. 작용 기전에는 노출된 조직 인자에 혈액응고인자 VIIa가 결합하는 것이 포함된다. 이 복합체는 혈액응고인자 IX를 IXa로, 혈액응고인자 X를 Xa로 활성화하여 소량의 프로트롬빈이 트롬빈으로 초기 전환되는 것을 유도한다. 트롬빈은 손상 부위에서 혈소판과 혈액응고인자 V 및 VIII의 활성화를 유도하고 피브리노겐을 피브린으로 전환하여 지혈 마개를 형성한다. 약리학적 용량에서 이 약은 조직 인자와는 무관하게 손상 부위에서 국소적으로 활성화된 혈소판의 표면에서 혈액응고인자 X를 직접적으로 활성화한다. 그 결과 조직 인자와 무관하게 프로트롬빈이 다량의 트롬빈으로 전환된다.

(2) 약력학적 효과

혈액응고인자 VIIa의 약력학적 효과는 혈액응고인자 Xa, 트롬빈 및 피브린의 국소적 형성을 증가시키는 것이다.

이 약 투여 후 건강한 시험대상자와 혈우병 환자에서 최고 응고 활성에 도달할때까지의 시간은 약 10분이었다.

파종 혈관 내 응고에 대한 소인을 기저질환으로 갖는 환자의 경우, 혈액 응고 체계의 전신적인 활성 발달에 대한 이론적 위험을 완전히 배제할 수 없다.

중증의 산후 출혈

중증의 산후 출혈 환자에서 이 약에 대한 약동학은 연구되지 않았다.

중증의 산후 출혈

이 약의 유효성과 안전성은 다기관 공개 라벨 시험에서 중증의 산후 출혈이 있는 여성 84명을 대상으로 평가되었다. 환자들은 자궁수축제(설프로스톤) 실패 후, 이 약 60μg/kg 단회 투여군(표준 치료에 추가; N=42) 또는 대조군(표준 치료만; N=42)에 무작위 배정되었다. 두 그룹은 인구통계학적 특성과 무작위 배정 전 산후 출혈 치료 측면에서 고르게 균형 잡혀 있었다. 피브리노겐과 트라넥삼산은 표준 치료의 일부였다. 피브리노겐/트라넥삼산 사용에 대한 정보는 이 약 투여군의 약 57%, 대조군의 43%에서 얻을 수 있었다. 이들 중, 두 그룹 모두에서 약 40% 환자들이 피브리노겐 및/또는 트라넥삼산을 투여 받았다. 무작위 배정에 따른 중재 후 출혈이 조절되지 않거나 난치성인 경우 침습적 시술이 고려되었다.

1차 분석에서, 대조군에 비해 이 약 투여군에서 최소 1번의 색전술 및/또는 결찰술을 받은 여성의 수가 더 적었다(21명 대 35명). 이는 대조군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의한 40%의 상대위험감소에 해당한다(상대 위험도 = 0.60(95% 신뢰구간: 0.43 – 0.84, p=0.0012)).

대조군에서는 환자 42명 중 8명이 구제요법인 자궁적출술을 피하기 위한 동정적 치료법으로 이 약을 후기에 투여 받았고, 2건에서 성공하였다.

비임상 안전성 프로그램에서 관찰된 모든 결과는 이 약의 약리작용과 관련되었다. 시노몰구스 원숭이의 진행성 심혈관 모델에서 13인자(유전자재조합)와 이 약을 병용 투여시, 각 약물을 개별적으로 투여할 때보다 더 낮은 용량에서도 약리작용이 과다(혈전증 및 사망)해지는 상승효과의 가능성이 관찰되었다.